Nevroblastom

Nevroblastom je prirojeni tumor, ki se razvije iz embrionalnih nevroblastov simpatičnega živčnega sistema.

Izraz "nevroblastom" je leta 1910 uvedel James Wright. Trenutno nevroblastom razumemo kot embrionalni tumor, ki izhaja iz predhodniških celic simpatičnega živčnega sistema. Ena od pomembnih diferencialno-diagnostičnih značilnosti tumorja je povečana proizvodnja kateholaminov in izločanje njihovih presnovkov z urinom.

Epidemiologija nevroblastoma

Nevroblastom predstavlja 7–11 % vseh malignih tumorjev pri otrocih, po pogostosti pa je na četrtem mestu med solidnimi neoplazmi v otroštvu. Incidenca je 0,85–1,1 na 100.000 otrok, mlajših od 15 let. Glede na starost se ta kazalnik precej razlikuje: v prvem letu življenja je 6:100.000 otrok (najpogostejši tumor pri otrocih, mlajših od enega leta), v starosti 1–5 let – 1,7:100.000, v starosti 5–10 let – 0,2:100.000, pri otrocih, starejših od 10 let, pa se incidenca zmanjša na 0,1:100.000.

Incidenca nevroblastoma je 6-8 ljudi na 1 milijon otrok na leto oziroma 10 primerov na 1 milijon živorojenih otrok. Pri obdukcijah otrok, ki so umrli zaradi drugih vzrokov pred 3. mesecem starosti, nevroblastome odkrijejo v 1 primeru na 259 obdukcij.

Tipična starost, pri kateri se bolezen pojavi, je približno 2 leti, čeprav je nevroblastom mogoče diagnosticirati že v neonatalnem obdobju. V 2/3 primerov je nevroblastom diagnosticiran pred 5. letom starosti.

Tako kot drugi prirojeni tumorji je tudi nevroblastom značilen po kombinaciji z razvojnimi napakami. Pri tem tumorju so možne kromosomske nepravilnosti - anevploidija tumorske DNA in amplifikacija onkogena N-myc v tumorskih celicah. Anevploidija tumorske DNA je povezana z relativno ugodno prognozo, zlasti v mlajši starostni skupini, medtem ko amplifikacija N-myc kaže na slabo prognozo v vseh starostnih skupinah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kako se nevroblastom manifestira?

Nevroblastom je tumor, ki sintetizira hormone, sposobne izločati kateholamine - adrenalin, noradrenalin in dopamin, pa tudi njihove presnovke - vanilin-mandljevo (VMA) in homovanilično (HVA) kislino. V 95 % primerov je hormonska aktivnost nevroblastoma tem večja, čim višja je stopnja njegove malignosti. Učinki izločenih hormonov povzročajo specifične klinične simptome nevroblastoma - krize povečanega krvnega tlaka.

Nevroblastom se razvije v lokalizacijskih mestih ganglijev simpatičnega živčnega sistema, ki se nahajajo na obeh straneh hrbtenice vzdolž osi telesa in iz nadledvične medule, medtem ko lokalizacija nevroblastoma v nadledvičnih žlezah odraža skupnost embriogeneze celic ganglijev simpatičnega živčnega sistema in kromafinocitov nadledvične medule.

Pogostost lokalizacij nevroblastoma

• Nadledvična žleza – 30 %
• Paravertebralni prostor - 30%
• Zadnji mediastinum – 15 %
• Medenično območje – 6 %
• Površina vratu – 2 %
• Druge lokalizacije – 17 %.

Najpogosteje nevrogeni tumorji izvirajo iz nadledvične žleze, paravertebralnega retroperitonealnega prostora in zadnjega mediastinuma. Če so lokalizirani v predelu vratu, je lahko prvi znak tumorja Bernard-Hornerjev sindrom in opsoklonus-multiklonus ali sindrom "plesočih oči". Slednji je hiperkineza zrkel v obliki sočasnih hitrih, nepravilnih, neenakomernih amplitudnih gibov, ki se običajno pojavljajo v horizontalni ravnini in so najbolj izraziti na začetku fiksacije pogleda. Domneva se, da olsoklonus-mioklonus temelji na imunološkem mehanizmu. Bolniki z opsoklonusom-mioklonusom imajo običajno diagnozo nizkostopenjskih tumorjev in relativno ugodno prognozo. Opsoklonus-mioklonus je pogosto kombiniran z nevrološkimi motnjami, vključno s psihomotorično zaostalostjo.

Za nevroblastom so značilne hematogene (v pljuča, kostni mozeg, kosti, jetra, druge organe in tkiva) in limfogene poti metastaziranja. Pri lokalizaciji v posteriornem mediastinumu in retroperitonealnem prostoru v nekaterih primerih tumor raste skozi medvretenčne odprtine v hrbtenični kanal, kar vodi do stiskanja hrbtenjače z razvojem pareze okončin in disfunkcije medeničnih organov. Včasih je paraliza prvi znak bolezni. V nekaterih primerih se razvijejo torakoabdominalni tumorji - s paravertebralno rastjo nevroblastoma iz retroperitonealnega prostora v mediastinum ali obratno.

Klinična slika nevroblastoma je odvisna od njegove lokalizacije in razširjenosti, stopnje malignosti in tumorske zastrupitve. Težavnost pravočasne diagnoze nevroblastoma je posledica prisotnosti velikega števila mask pri tej bolezni.

Klinične maske nevroblastoma

• "Rahitis" - povečanje trebuha, deformacija prsnega koša, zastrupitev, izguba apetita, izguba teže, letargija.
• Črevesna okužba - gastroenterokolitis, pankreatitis, driska in bruhanje, zastrupitev, hipertermija, izguba teže
• Vegetativno-vaskularna distonija simpatičnega tipa - hipertermija, krize zvišanega krvnega tlaka, tahikardija, suha koža, čustvena labilnost
• Bronhialna astma, bronhitis, akutne respiratorne virusne okužbe, pljučnica - Napadi kratke sape, piskanje v pljučih
• Meningitis, cerebralna paraliza - paraliza okončin, disfunkcija medeničnih organov

[ 6 ]

Klinično stadij

Trenutno najpogosteje uporabljen sistem za določanje stadija nevroblastoma je sistem INSS.

• 1. faza - lokalizirana, makroskopsko popolnoma odstranjena, z ali brez zaznave tumorskih celic vzdolž linije resekcije. Identificirane ipsilateralne bezgavke mikroskopsko niso prizadete. Bezgavke, ki neposredno mejijo na tumor, odstranjene skupaj s primarnim tumorjem, so lahko prizadete z malignimi celicami.
• Stadij 2A - lokalizirano, makroskopsko ne popolnoma odstranjeno. Ipsilateralne bezgavke, ki niso neposredno ob tumorju, mikroskopsko niso prizadete z malignimi celicami.
• Stadij 2B – lokalizirana z makroskopsko popolno resekcijo ali brez nje. Ipsilateralne bezgavke, ki niso neposredno ob tumorju, so mikroskopsko prizadete z malignimi celicami. Povečane kontralateralne bezgavke so mikroskopsko brez tumorja.
• 3. faza:
  • neodstranljiva primarna, ki prečka srednjo črto
  • lokalizirani primarni tumor, ki se ne razteza čez srednjo črto,
  • če tumor prizadene kontralateralne bezgavke;
  • tumor, ki se nahaja v srednji črti in raste dvostransko
  • v tkivu (neodstranljivo) ali s tumorsko poškodbo bezgavk.
• Stadij 4 - kateri koli primarni tumor z diseminacijo v oddaljene bezgavke, kosti, kostni mozeg, jetra, kožo in/ali druge organe, razen primerov, ki spadajo v definicijo stadija 4S.
• Stadij 4S - lokaliziran primarni nevroblastom (kot je opredeljeno za stadije 1, 2A, 2B) z diseminacijo, omejeno na kožo, jetra in/ali kostni mozeg. Ta stadij je dodeljen le otrokom, mlajšim od 1 leta, delež malignih celic v aspiratu kostnega mozga pa ne sme presegati 10 % vseh celičnih elementov. Večje lezije se ocenjujejo kot stadij 4. Rezultati scintigrafije MIBG morajo biti negativni pri bolnikih z odkritimi metastazami v kostnem mozgu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikacija

Histološka struktura in histološka klasifikacija

Histološki marker tumorja - odkrivanje tipičnih "rozet", ki jih tvorijo maligne celice.

Obstaja pet stopenj malignosti tumorjev, ki izvirajo iz živčnega tkiva: štiri maligne in ena benigna.

Maligne oblike nevrogenih tumorjev (po padajočem vrstnem redu celičnega atipizma):

• nediferencirani nevroblastom:
• slabo diferenciran nevroblastom;
• diferenciran nevroblastom;
• ganglionovroblastom.

Benigna varianta je ganglioneuroma.

V domači praksi tradicionalna štiristopenjska gradacija nevrogenih tumorjev glede na njihovo malignost še vedno ohranja svoj pomen. V tem primeru maligne oblike predstavljajo (v padajočem vrstnem redu malignosti) naslednje vrste nevroblastoma:

• simpatogoniom:
• simpatoblastom;
• ganglionovroblastom.

Benigna varianta je ganglioneuroma.

Edinstvena značilnost nevroblastoma je njegova sposobnost, da v redkih primerih spontano "dozori", pogosteje pa pod vplivom kemoterapije, pri čemer se iz bolj malignega spremeni v manj malignega in celo benignega ganglionevroma. Včasih se med histološkim pregledom kirurškega materiala v tkivu ganglionevroblastoma odkrije le 15–20 % malignih celic, preostanek pa predstavlja ganglionevrom. Vendar pa tudi tak "zrel" ganglionevroblastom ostaja maligni tumor, sposoben oddaljenih metastaz, in zahteva protitumorsko zdravljenje.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kako se prepozna nevroblastom?

Diagnostika nevroblastoma temelji na morfološki potrditvi diagnoze. Predhodni konzervativni pregled obsega naslednje faze.

• Diagnostika primarnega tumorskega mesta (ultrazvok, radiografija, CT in MRI prizadetega območja, izločevalna urografija).
• Vrednotenje njegove biološke aktivnosti: določanje izločanja kateholaminov z urinom, pri čemer je treba upoštevati, da ima vsebnost homovanilne in vanililmandljeve kisline sicer pomembno diagnostično vrednost, vendar je v domači praksi bolj dostopno merjenje vsebnosti adrenalina, norepinefrina in dopamina ter vsebnosti nevronsko specifične enolaze (NSE) v krvnem serumu.
• Diagnostika morebitnih metastaz: CT prsnih organov, mielogramski pregled, radioizotopski pregled skeleta, scintigrafija z metiljodobenzilgvanidinom (MIBG), ultrazvok trebušne votline, retroperitonealnega prostora in drugih področij možne lokalizacije metastaz.

Obvezne in dodatne študije pri bolnikih s sumom na nevrogeni tumor

Obvezni diagnostični testi

• Popoln fizični pregled z oceno lokalnega stanja
• Klinična analiza urina
• Biotski krvni test (elektroliti, skupne beljakovine, testi delovanja jeter, kreatinin, sečnina, laktat dehidrogenaza, alkalni fosfat, presnova fosforja in kalcija) Koagulogram
• Ultrazvok prizadetega območja
• Ultrazvok trebušnih organov in peritonealnega prostora
• PICT (MPT) prizadetega območja
• Rentgenska slika prsnih organov v petih projekcijah (ravna, dve stranski, dve poševni)
• Analiza urina za izločanje homovanilne, vamiliminske kisline, adrenalina, noradrenalina, dopamina
• Določanje vsebnosti enolaze, specifične za nevrone
• Punkcija kostnega mozga z dveh točk
• Radioizotopska študija okostja
• MIBG scintigrafija
• EKG
• EhoCG
• Avdiogram
• Zadnja faza je biopsija (ali popolna odstranitev) za potrditev histološke diagnoze. Priporočljivo je narediti biopsijske odtise za citološki pregled.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dodatne raziskave

• Če obstaja sum na metastaze v pljučih - CT prsnih organov
• Če obstaja sum na možganske metastaze - ehokardiogram in CT možganov. Ciljna rentgenska slika kosti, če obstaja sum na kostne metastaze.
• Ultrazvočno barvno dupleksno skeniranje prizadetega območja
• Angiografija
• Posvet z nevrokirurgom in nevropatologom v primeru rasti tumorja v hrbtenični kanal in/ali nevroloških motenj

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferencialna diagnostika

Pri diferencialni diagnozi retroperitonealnega nevroblastoma je treba pozornost nameniti znakom, ki ga ločujejo od nefroblastoma, odkritim med izločevalno urografijo, kot so ohranitev kontrastnega sistema ledvične medenice, premik ledvice z volumetrično tvorbo, premik sečevoda s tumorsko tvorbo, odsotnost povezave med ledvico in njo ter v nekaterih primerih vidna meja med ledvico in tumorsko tvorbo.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Kako se zdravi nevroblastom?

Sodobno kompleksno zdravljenje nevroblastoma vključuje kemoterapijo, radioterapijo na območje primarnega tumorja in metastaz ter kirurško odstranitev primarnega nevroblastoma in metastaz, če so resektabilne.

Ko se pojavi klinična slika nevroblastoma z nevrološkimi motnjami (spodnja flacidna parapareza, disfunkcija medeničnih organov), je potrebna takojšnja dekompresija hrbtenjače, saj se nepovratne spremembe v hrbtenjači pojavijo več tednov po pojavu nevroloških simptomov in je obnovitev izgubljenih živčnih funkcij nemogoča. Obstajata dve različni strategiji za dekompresijo hrbtenjače. Ena od njiju vključuje takojšnjo laminektomijo z odstranitvijo tumorske komponente iz vretenčnega kanala, medtem ko se diagnoza nevroblastoma potrdi na podlagi histološke preiskave kirurškega materiala. Slabost metode kirurške dekompresije je tveganje za poškodbo hrbtenjače, nestabilnost hrbtenice in razvoj kifoskolioze. Alternativna strategija je sestavljena iz biopsije/odstranitve glavne tumorske komponente in, če je diagnoza nevroblastoma morfološko potrjena, kemoterapije za dosego regresije intravertebralne komponente tumorja in obnovitev funkcij spodnjih okončin in medeničnih organov. Vendar pa je dekompresija s kemoterapijo lahko neučinkovita v primeru individualne odpornosti tumorja na citostatike.

Če je nevroblastom lokaliziran v posteriorno superiornem mediastinumu, se izvede anteriorna ali posterolateralna torakotomija; če je lokaliziran v retroperitonealnem prostoru, se izvede mediana laparoskopija z morebitnimi dodatnimi rezi. Če je tumor lokaliziran v nadledvični žlezi, je v nekaterih primerih primernejši pristop transverzalna laparotomija. Nevroblastom presakralne regije se odstrani skozi perinealni ali abdominoperinealni pristop.

Pri odstranjevanju nevroblastoma je treba biti pozoren na "noge" tumorja - pramene, ki se raztezajo od njega v smeri medvretenčnih odprtin. "Noge" je treba izolirati in odstraniti čim bolj distalno od tumorja. Pljučne metastaze nevroblastoma, če so resektabilne, se odstranijo s torakotomskim ali sternotomskim pristopom.

V primerih neodstranljivih tumorjev bo pravilna taktika, ki zagotavlja ugoden izid, radikalna kemoradiacijska terapija in operacija v obsegu subtotalne resekcije ali razširjene biopsije.

Pri nevroblastomu se polikemoterapija izvaja z uporabo kemoterapevtskih zdravil, kot so vinkristin, ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, etopozand, doksorubicin, dakarbazin. V primeru recidivov nevroblastoma, metastaz tumorja v kosti in kostni mozeg, prisotnosti amplifikacije gena NMYC se bolnikom predpiše visokoodmerna kemoterapija s presaditvijo kostnega mozga.

Napoved

Prognoza za nevroblastom je odvisna od več dejavnikov. Prognoza je boljša pri zrelejših morfoloških variantah, pri otrocih, mlajših od 2 let, če ni amplifikacije gena NMYC. Glede na stadij so najboljši izidi opaženi pri lokaliziranih oblikah nevroblastoma: v stadiju I preživi 90 % bolnikov, v stadiju II - 70 %, v stadiju III - 50 %. V stadiju IV preživi le nekaj bolnikov. V stadijih III in IV bolezni je najboljša prognoza pri otrocih, mlajših od 1 leta. V stadiju 4S preživetje presega 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]