Nevroblastom pri otrocih: vzroki, diagnoza, zdravljenje

V pediatrični onkologiji je ena najpogostejših ekstrakranialnih novotvorb pri otrocih nevroblastom, ki se nanaša na maligne embrionalne tumorje iz nevroblastov nevralnega grebena, torej zarodnih (nezrelih) živčnih celic simpatičnega živčnega sistema. 

Epidemiologija

Po statističnih podatkih Mednarodne skupine za tveganje za nevroblastome (INRG) nevroblastom predstavlja približno 8 % vseh rakov pri otrocih po vsem svetu in je na tretjem mestu po razširjenosti za levkemijo in možganskimi tumorji.

Po mnenju drugih nevroblastom predstavlja približno 28 % vseh rakov pri dojenčkih. V več kot tretjini primerov se nevroblastom diagnosticira pri otrocih, mlajših od enega leta; povprečna starost ob diagnozi je 19-22 mesecev. Več kot 90 % diagnosticiranih primerov se pojavi pri otrocih, starih od dveh do petih let (s prevlado fantov); največja incidenca se pojavi pri starosti dveh do treh let, primerov pri otrocih, starejših od petih let, pa je manj kot 10 %. 

Vzroki nevroblastom

Pri preučevanju vzrokov nevroblastoma so raziskovalci ugotovili, da se ta tumor pri otrocih pojavi zaradi sporadičnih genetskih mutacij med embriogenezo ali zgodnjim postnatalnim razvojem. Toda kaj povzroča te genske spremembe, ni znano, saj ni ugotovljen vpliv teratogenih okoljskih dejavnikov. 

Takšni tumorji se lahko pojavijo kjerkoli, vključno s mediastinumom, vratom, trebuhom, nadledvičnimi žlezami, ledvicami, hrbtenico, medenico.

V redkih primerih je nevroblastom pri dojenčkih lahko posledica podedovane mutacije. Zlasti mutacija gena membranskega proteina CD246 na kromosomu 2, encima tirozin kinaze ALK, ki zagotavlja medcelične komunikacije in igra pomembno vlogo pri delovanju živčnega sistema; v genu proteina PHOX2B (na kromosomu 4), ki je vključen v zorenje živčnih celic. 

Nevroblastom je lahko povezan tudi z  nevrofibromatozo tipa  1 pri otrocih,  Beckwith-Wiedemannovim sindromom  in hiperinzulinemično hipoglikemijo (nezidioblastoza trebušne slinavke). 

Dejavniki tveganja

Do danes je dednost priznana kot dejavnik tveganja za razvoj nevroblastoma pri otrocih - prisotnost tega tumorja v družinski anamnezi, pa tudi prirojene anomalije, povezane z genskimi mutacijami med razvojem ploda. To še posebej velja v primerih razvoja več novotvorb v različnih organih.

Raziskovalci niso odkrili nobenega od eksogenih dejavnikov, ki povečujejo tveganje za ta tumor.

Patogeneza

Mehanizem razvoja nevroblastomov je posledica oslabljene diferenciacije in zorenja celic nevralnega grebena - dvostranskih celičnih linij, ki se tvorijo vzdolž robov nevralne cevi iz ektodermalne zarodne plasti človeškega zarodka. Te celice se selijo (premikajo) in se diferencirajo v številne vrste celic: senzorične in avtonomne nevrone, nevroendokrine in celice medulle nadledvične žleze, celice kraniofacijalnega hrustanca in kosti ter pigmentne celice. 

Pri nevroblastomu migrirani nevroblasti ne dozorijo, ampak še naprej rastejo in se delijo ter tvorijo tumor. In patogeneza njegovega nastanka je povezana z naslednjimi genskimi mutacijami:

• z podvajanjem dela kromosomskega zaporedja ali podvajanjem segmentov gena LMO1 na kromosomu 11, ki kodira protein RBTN1 v celicah nevralnega grebena zarodka;
• s spremembo števila kopij v genu NBPF10 na kromosomu 1q21.1, ki kodira protein DUF1220, ki nadzoruje proliferacijo človeških nevralnih matičnih celic. Te motnje vodijo bodisi do podvajanja tega kromosoma bodisi do njegove delecije - odsotnosti dela DNK;
• s spremembami tumorskega supresorskega gena ATRX (na kromosomu Xq21.1);
• s prisotnostjo dodatnih kopij (amplifikacija) gena transkripcijskega faktorja N-Myc na kromosomu 2, ki kodira enega od transkripcijskih faktorjev (DNA-vezavni protein), ki uravnava aktivnost drugih genov in nadzoruje proliferacijo matičnih celic v tvorba beljakovin za tvorbo tkiv in organov ploda. Pomnoževanje tega gena ga spremeni v onkogen, ki izzove kršitev celičnega cikla, povečano celično proliferacijo in nastanek tumorjev.

Simptomi nevroblastom

Prvi znaki nevroblastoma so nespecifični in se lahko kažejo z izgubo apetita (in hujšanjem), utrujenostjo med hranjenjem, zvišano telesno temperaturo in bolečinami v sklepih.

Klinični simptomi so odvisni od lokacije primarnega tumorja in prisotnosti metastaz (ki se pojavijo v 60-73% primerov).

Zelo pogosto je primarni nevroblastom lokaliziran v meduli nadledvične žleze, ki ima podoben izvor z živčnimi celicami. V starosti enega leta se nevroblastom nadledvične žleze pri otrocih diagnosticira v 35-40% primerov. Njegovi simptomi so bolečine v trebuhu, zvišana telesna temperatura, izguba teže, bolečine v kosteh, anemija ali sočasni Pepperjev sindrom: razpršena poškodba jeter s hudo hepatomegalijo in sindromom dihalne stiske.

Retroperitonealni nevroblastom ali retroperitonealni nevroblastom pri otrocih, ko raste, začne pritiskati na mehur ali črevesje, kar lahko povzroči težave z uriniranjem ali defekacijo, otekanje nog (mošnja oteka pri dečkih).

Mediastinalni nevroblastom pri otrocih (mediastinalni nevroblastom) pogosto pritiska na zgornjo votlo veno, kar lahko povzroči otekanje obraza, vratu, rok in zgornjega dela prsnega koša (koža postane modrikasto rdeča, s podkožnimi vozlički). Pojavijo se kašelj in piskanje, težave z dihanjem (v obliki kratke sape) ali požiranjem (disfagija); pride do povečanja bezgavk na vratu, nad ključnico, v pazduhah.

Širjenje  tumorskih celic  v kostni mozeg vodi v anemijo, trombocitopenijo in levkopenijo s nagnjenostjo k krvavitvi.

Z metastazami v periorbitalni regiji se okoli oči pojavijo temni kolobarji ali modrice. Tak tumor lahko povzroči tudi glavobole in omotico, eksoftalmijo (izboklina očesnih jabolk), zaradi stiskanja živčnih končičev pa povešanje vek (ptoza) in zmanjšanje velikosti zenic (mioza).

Abdominalni nevroblastom ali abdominalni nevroblastom pri otrocih povzroči nastanek otipljivih pečatov v trebuhu, napenjanje, pomanjkanje apetita, zaprtje in zvišan krvni tlak. Tumor, ki pritiska na hrbtenjačo ali živčno korenino, lahko povzroči otrplost in šibkost okončin, nezmožnost stati, plaziti ali hoditi. Če so prizadete kosti, se lahko pojavijo bolečine v kosteh.

S tumorjem stopnje 3-4 v trebušni votlini s poškodbo bezgavk lahko tumorske celice vstopijo v ledvični parenhim, nato pa se pri otrocih razvije obsežen nevroblastom ledvice, kar vodi do kršitve njegovih funkcij. 

Faze

• Nevroblastom 1. Stopnje je primarni tumor, lokaliziran in izoliran na enem delu telesa; bezgavke na obeh straneh niso prizadete.
• Nevroblastom 2. Stopnje. V fazi 2A je primarni tumor omejen na eno območje, vendar je velik; dvostranske bezgavke niso bile prizadete. V fazi 2B so bezgavke na strani telesa, kjer se nahaja tumor, pozitivne na metastaze.
• Nevroblastom 3. Stopnje: primarni tumor prečka območje hrbtenjače ali srednje črte telesa, najdemo enostranske ali dvostranske metastaze v bezgavkah.
• Nevroblastom 4. Stopnje: tumor se je razširil na oddaljene bezgavke, kostni mozeg, kosti, jetra ali druge organe. In stopnja 4S bo določena pri otrocih, mlajših od enega leta, z lokaliziranim primarnim tumorjem, z diseminacijo na kožo, jetra ali kostni mozeg.

Mednarodni sistem določanja tveganja nevroblastoma (INRGSS) 

INRGSS uporablja slikovno opredeljene dejavnike tveganja (IDRF), ki so dejavniki, opaženi pri slikovnih testih, ki lahko pomenijo, da bo tumor težje odstraniti. 

INRGSS deli nevroblastome na 4 stopnje:

• L1: Tumor se ni razširil od koder se je začel in ni zrasel v vitalne strukture. Omejen je na en del telesa, kot so vrat, prsni koš ali trebuh.
• L2: Tumor se ni razširil (metastaziral) daleč od mesta, kjer se je začel (na primer, morda je zrasel z leve strani trebuha na levo stran prsnega koša), ima pa vsaj en IDRF.
• M: Tumor je metastaziral v oddaljeni del telesa (razen tumorjev v fazi MS).
• MS: Metastatska bolezen pri otrocih, mlajših od 18 mesecev, pri katerih se je rak razširil samo na kožo, jetra in/ali kostni mozeg. 

Zapleti in posledice

Za nevroblastom so značilni takšni zapleti in posledice, kot so:

• širjenje (metastaze) na bezgavke, kostni mozeg, jetra, kožo in kosti;
• stiskanje hrbtenjače (ki lahko povzroči bolečino in povzroči paralizo);
• razvoj paraneoplastičnega sindroma  (zaradi delovanja določenih kemikalij, ki jih izloča tumor, kot tudi antigena disialogangliozida GD2, ki ga izražajo njegove celice), ki se kaže s hitrimi nehotnimi gibi oči, motnjo koordinacije, mišičnimi krči, drisko;
• recidivi po zaključku primarne terapije (kot kaže klinična praksa, se nevroblastomi z visokim tveganjem ponovijo v 50 % primerov).

Diagnostika nevroblastom

Diagnoza suma na nevroblastom pri otroku zahteva fizični pregled, laboratorijske preiskave in slikanje.

Krvni in urinski testi se vzamejo za kateholamine (noradrenalin in dopamin) ter homovansko ali vanilinmandelično kislino (nastanejo med presnovo teh hormonov); krvni test za nevrospecifično enolazo, encimsko vezan imunosorbentni test (ELISA) krvnega seruma in test kostnega mozga (ki ga odvzamemo z aspiracijsko punkcijo). Za določitev mutacij se opravi DNK test, za citomorfološko študijo tumorskega tkiva pa biopsija.

Po odvzemu biopsijskih vzorcev se pošljejo v laboratorij, kjer jih pod mikroskopom pregleda patolog (zdravnik, ki je posebej usposobljen za odkrivanje rakavih celic). Na vzorcih se pogosto izvajajo tudi posebni laboratorijski testi, da se pokaže, ali je tumor nevroblastom.

Če gre za nevroblastom, lahko laboratorijski testi pomagajo tudi ugotoviti, kako hitro lahko tumor raste ali se širi, pa tudi katera zdravljenja bi lahko bila najboljša. 

Instrumentalna diagnostika vizualizira neoplazme z ultrazvokom, rentgenskim žarkom, MRI ali CT, PET z uvedbo 18F-fluorodeoksiglukoze ali MIBG-skeniranjem - scintigrafijo z metajodobenzilgvanidinom.  [1]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza vključuje benigni ganglionevrom, ganglioneuroblastom. Rabdomiosarkom, nefroblastom.

Zdravljenje nevroblastom

Pri nevroblastomu je zdravljenje odvisno od rizične skupine bolnika (faza tumorskega procesa), lokacije neoplazme, genomskih značilnosti tumorskih celic in starosti otroka. In lahko vključuje spremljanje, operacijo, kemoterapijo, radioterapijo, imunoterapijo,  presaditev hematopoetskih matičnih celic .

Neoadjuvantna ali adjuvantna (pred- ali pooperativna) kemoterapija nevroblastoma pri otrocih, tako kot vsaka  kemoterapija za raka , se izvaja v tečajih: zdravilo se daje več dni zapored, čemur sledi odmor za obnovitev telesa. Cikli se običajno ponavljajo vsake tri do štiri tedne.

Uporabljajo se naslednja zdravila (in njihova kombinacija): ciklofosfamid, cisplatin ali karboplatin, doksorubicin (adriamicin), vinkristin, etopozid.

Pogosti neželeni učinki  kemoterapevtskih zdravil  so izpadanje las, izguba apetita, povečana utrujenost, slabost in bruhanje, razjede v ustih, driska ali zaprtje. Kemoterapija lahko negativno vpliva na kostni mozeg in izzove zmanjšanje števila krvnih celic. 

Pri ciljni imunoterapiji (usmerjeni proti tumorskemu antigenu GD2) se uporabljajo zdravila iz skupine monoklonskih protiteles (anti-GD2 MAb) dinutuksimab (unituxin) in naksitamab. Dajemo jih intravensko s kontinuirano infuzijo v kombinaciji s faktorjem, ki stimulira kolonije granulocitov-makrofagov (citokin GM-CSF) in interlevkinom-2.

Neželeni učinki teh zdravil se kažejo v obliki bolečine (pogosto zelo hude), znižanje krvnega tlaka, palpitacije, zasoplost (z možnim otekanjem dihalnih poti), zvišana telesna temperatura, slabost, bruhanje in driska, spremembe v celičnem in mineralnem delovanju. Sestava krvi.

Da bi zmanjšali tveganje za ponovitev raka po kemoterapiji z visokimi odmerki in presaditvi matičnih celic, se otroci z nevroblastomom z visokim tveganjem zdravijo s sistemskimi retinodi, 13-cis-retinojsko kislino (izotretinoin). [2]

Kirurško zdravljenje nevroblastoma - odstranitev tumorja, na primer odprta adrenalektomija ali laparoskopska resekcija nevroblastoma nadledvične žleze; limfedektomija  (odstranitev prizadetih bezgavk) itd. [3]

Za nevroblastom z visokim tveganjem se lahko predpiše  radioterapijo . [4]

Preprečevanje

Glede na vzroke nevroblastoma pri otrocih je lahko edini način za preprečevanje genetsko svetovanje pri načrtovanju nosečnosti. Vendar je treba upoštevati, da je ta tumor povezan z dednimi mutacijami le v 1-2% primerov.

Napoved

Nevroblastom v otroštvu ima sposobnost spontane regresije.

Prognostični markerji 

• Visoko tvegani tumorji, pa tudi nevroblastomi pri otrocih vseh starostnih skupin in vseh stopenj (razen stopnje 4S) – s povečano ekspresijo gena N-MYC in ojačanjem onkogena N-Myc – imajo neugodno prognozo, ki vpliva na pričakovano življenjsko dobo..
• Prisotnost tumorskih celic, ki nimajo določenih delov kromosomov 1 ali 11 (znane kot delecije 1p ali 11q), daje manj ugodno prognozo. Prisotnost dodatnega dela kromosoma 17 (povečanje 17q) je prav tako povezana s slabšo prognozo.
• Celice nevroblastoma z več DNK imajo boljšo prognozo, zlasti pri otrocih, mlajših od 2 let.
• Ugodnejšo prognozo imajo nevroblastomi, ki imajo več nevrotrofinskih receptorjev, zlasti receptorja živčnega rastnega faktorja TrkA. 

Ogroženo preživetje otroške skupine raka (COG). 

• Skupina z nizkim tveganjem: Otroci v skupini z nizkim tveganjem imajo 5-letno stopnjo preživetja nad 95%.
• Skupina srednjega tveganja: Otroci v skupini z vmesnim tveganjem imajo 5-letno stopnjo preživetja od 90 % do 95 %.
• Skupina z visokim tveganjem: Otroci z visokim tveganjem imajo 5-letno stopnjo preživetja približno 50%.

Približno 15 % smrti zaradi raka pri otrocih je povezanih z nevroblastomom. Pri tej visoko tvegani malignosti možnosti za dolgotrajno preživetje ne presegajo 40%. Skupna petletna stopnja preživetja je 67-74%, v starostni skupini od enega do štirih let - 43%, pri nevroblastomu, diagnosticiranem v prvem letu življenja - več kot 80%.