Revmatična mrzlica

Revmatska mrzlica (RF) je postinfekcijski zaplet streptokoknega tonzilitisa ali faringitisa A pri predisponiranih posameznikih z razvojem avtoimunskega odziva na epitope streptokoka skupine A in navzkrižne reaktivnosti s podobnimi epitopi človeških tkiv (srce, sklepi, osrednje živčevje).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija revmatske mrzlice

Epidemiologija revmatske mrzlice je tesno povezana z epidemiologijo okužb zgornjih dihal, ki jih povzroča A-streptokok. Visoka incidenca revmatske mrzlice se je začela zmanjševati že pred uporabo antibiotikov v klinični praksi, uporaba antibiotikov od leta 1950 pa je ta proces hitro pospešila. Tako se je v razvitih državah incidenca revmatske mrzlice zmanjšala s 100–250 na 0,23–1,88 na 100.000 prebivalcev. Kljub temu trenutno na svetu približno 12 milijonov ljudi trpi za revmatično mrzlico in revmatičnimi srčnimi boleznimi. Večina jih živi v državah v razvoju, kjer se incidenca revmatske mrzlice giblje od 1,0 na 100.000 prebivalcev v Kostariki, 72,2 na 100.000 v Francoski Polineziji, 100 na 100.000 v Sudanu do 150 na 100.000 na Kitajskem. Na nekaterih območjih, kot so Havana (Kuba), Kostarika, Kairo (Egipt), Martinik in Gvadalupe, kjer so bili uvedeni preventivni programi, je bilo opaženo izrazito zmanjšanje umrljivosti, razširjenosti in resnosti revmatske mrzlice in RHD. Socioekonomski kazalniki in okoljski dejavniki igrajo posredno, a pomembno vlogo pri razširjenosti in resnosti revmatske mrzlice in RHD. Dejavniki, kot so pomanjkanje virov za zagotavljanje kakovostne zdravstvene oskrbe, nizka raven ozaveščenosti o bolezni v skupnosti in gneča prebivalstva, lahko pomembno vplivajo na pojavnost bolezni med prebivalstvom. Hkrati revmatska mrzlica ni problem le za socialno in ekonomsko prikrajšane prebivalce. To so pokazali lokalni izbruhi revmatske mrzlice, zabeleženi v 80. in 90. letih 20. stoletja na nekaterih območjih ZDA, Japonske in številnih drugih razvitih držav.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vzroki akutne revmatične vročice

Etiološka povezava med okužbami z GABHS in poznejšim razvojem akutne revmatske mrzlice (ARF) je dobro uveljavljena. Čeprav ni dokazov o neposredni vpletenosti streptokokov skupine A v poškodbe tkiva pri bolnikih z akutno revmatično mrzlico, obstajajo precejšnji epidemiološki imunološki dokazi o posredni vpletenosti GABHS v nastanek bolezni:

• izbruhi revmatske mrzlice tesno sledijo vsaki epidemiji vnetega grla ali škrlatinke;
• Ustrezno zdravljenje dokumentiranega streptokoknega faringitisa znatno zmanjša pojavnost nadaljnjih napadov revmatske mrzlice;
• Ustrezna protimikrobna profilaksa preprečuje ponovitve bolezni pri bolnikih, ki so imeli akutno ledvično odpoved;
• prisotnost povišanih titrov vsaj enega od antistreptokoknih protiteles pri večini bolnikov z akutnim ledvičnim zastojem ledvic.

Revmatska mrzlica in revmatična bolezen srca se pojavita šele po okužbah zgornjih dihal, ki jih povzročajo streptokoki skupine A. Čeprav lahko beta-hemolitični streptokoki seroskupin B, C, O in P povzročijo faringitis in sprožijo imunski odziv gostitelja, niso povezani z etiologijo RL.

Streptokokni faringitis/tonzilitis je edina okužba, povezana z akutnim ledvičnim odpovedjo ledvic. Na primer, obstaja veliko opisov izbruhov kožnih streptokoknih okužb (impetigo, erizipel), ki so bile vzrok za poststreptokokni glomerulonefritis, nikoli pa za revmatsko mrzlico.

Sevi streptokokov skupine A, ki kolonizirajo kožo, so se razlikovali od tistih, ki povzročajo revmatično mrzlico. Bakterijski genetski dejavniki so lahko pomemben dejavnik mesta nastanka okužbe s streptokoki skupine A. Antigenska struktura, ki kodira površinske beljakovine streptokokov M- in M-podobne streptokoke, je prepoznana in označena z A do E. Faringealni sevi imajo strukturo AC, medtem ko imajo vsi kožni sevi strukturo D in E.

Drug dejavnik, ki vpliva na lokalizacijo v žrelu, je lahko receptor CD44, protein, povezan s hialuronsko kislino, ki služi kot faringealni receptor za streptokoke skupine A. V poskusu so pokazali, da streptokoki skupine A kolonizirajo orofarinks normalnih miši po intranazalni aplikaciji, ne pa tudi pri transgenih miših, ki ne izražajo CD44.

Predlaganih je bilo veliko teorij, ki pojasnjujejo, zakaj je akutna revmatična mrzlica povezana le s streptokoknim faringitisom, vendar dokončne razlage še ni. Streptokoki skupine A so razdeljeni v dva glavna razreda, ki temeljijo na razlikah v zaporedjih C proteina M. En razred je povezan s streptokokno okužbo žrela, drugi (z nekaj izjemami) pa s sevi, ki najpogosteje povzročajo impetigo. Tako so lahko značilnosti streptokoknih sevov odločilne za začetek bolezni. Okužba žrela, ki vključuje velike količine limfoidnega tkiva, je lahko sama po sebi pomembna pri začetku nenormalnega humoralnega odziva na mikrobne antigene, z navzkrižno reaktivnostjo s tkivi gostitelja. Kožni sevi lahko kolonizirajo žrelo, vendar ne morejo izzvati tako močnega imunološkega odziva na protein M kot faringealni sevi.

Revmatska mrzlica je posledica nenormalnega imunskega odziva na faringitis, ki ga povzročajo streptokoki skupine A. Klinične manifestacije tega odziva in njegova resnost pri posameznem posamezniku so odvisne od virulence mikroba, genetske predispozicije gostitelja in "ustreznih" okoljskih pogojev.

Eden od dobro preučenih dejavnikov bakterijske virulence je M-protein. Streptokokni M-protein se nahaja na površini streptokokne celice in ima strukturno homologijo z miozinom kardiomiocitov, pa tudi z drugimi molekulami: tropomiozinom, keratinom, lamininom. Domneva se, da je ta homologija odgovorna za histološke spremembe pri akutnem revmatičnem karditisu. Na primer, laminin, zunajcelični matriksni protein, ki ga izločajo endotelijske celice, ki obdajajo srčne zaklopke, je bistvena sestavina strukture zaklopke. Služi tudi kot tarča za polireaktivna protitelesa, ki "prepoznajo" M-protein, miozin in laminin.

Od več kot 130 identificiranih tipov M-proteinov so M-tipi 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 in 24 povezani z revmatično mrzlico. Za te M-tipe streptokokov skupine A se domneva, da imajo revmatogeni potencial. Ti serotipi so običajno slabo enkapsulirani in tvorijo velike mukoidne kolonije, bogate z M-proteini. Te značilnosti povečajo adhezijo tkiva in odpornost na fagocitozo gostitelja.

Drug dejavnik virulence so streptokokni superantigeni. To je edinstvena skupina glikoproteinov, ki se lahko vežejo na molekule razreda II glavnega kompleksa histokompatibilnosti na receptorje V limfocitov T, kar simulira vezavo antigena. Tako celice T postanejo dovzetne za antigensko nespecifično in avtoreaktivno stimulacijo. V patogenezi revmatične mrzlice se nekateri fragmenti proteina M in streptokoknega eritrogenega eksotoksina štejejo za superantigene. Streptokokni eritrogeni toksin lahko deluje tudi kot superantigen za celice B, kar vodi do nastanka avtoreaktivnih protiteles.

Za razvoj revmatske mrzlice je potrebna tudi genetska predispozicija makroorganizma. To je trenutno edina razlaga za dejstvo, da se revmatska mrzlica pojavlja le pri 0,3–3 % posameznikov z akutnim faringitisom, ki ga povzroča A-streptokok. Koncept genetske predispozicije za revmatsko mrzlico (RF) raziskovalce zanima že več kot 100 let. Ves ta čas je veljalo prepričanje, da ima gen bolezni avtosomno dominantno pot prenosa, avtosomno recesivno z omejeno penetracijo ali pa da prenos izvaja gen, povezan s sekrecijskim statusom krvne skupine. Zanimanje za genetiko akutne revmatske mrzlice (ARF) se je ponovno povečalo z odkritjem kompleksa histokompatibilnosti pri ljudeh. Rezultati raziskav kažejo, da je imunski odziv genetsko nadzorovan, z visoko reaktivnostjo na antigen celične stene streptokoka, izraženo prek ločenega recesivnega gena, in nizko reaktivnostjo, izraženo prek ločenega dominantnega gena. Trenutni podatki potrjujejo, da je genetski nadzor nizkega odziva na streptokokni antigen tesno povezan z antigeni histokompatibilnosti razreda II. Vendar pa se razmerje med dovzetnostjo za revmatično mrzlico in antigeni HLA razreda II zelo razlikuje glede na etnične dejavnike. Na primer, DR4 je pogosteje prisoten pri kavkaških bolnikih z reumatsko mrzlico; DR2 pri negroidnih bolnikih; DR1 in DRw6 pri južnoafriških bolnikih; DR3 je pogosteje prisoten pri indijskih bolnikih z reumatsko mrzlico (ki imajo tudi nizko pogostost DR2); DR7 in DW53 pri brazilskih bolnikih; DQW2 pri azijskih bolnikih. Najverjetneje se ti geni nahajajo v bližini gena za dovzetnost za revmatično mrzlico, morda na istem lokusu, vendar mu niso identični.

Nekoliko kasneje so pri bolnikih z revmatično mrzlico identificirali površinske aloantigene B-limfocitov; poimenovali so jih aloantigeni D8/17 po klonu monoklonskih protiteles, s katerimi so jih izolirali. Po svetovnih podatkih je aloantigen B-limfocitov D8/17 identificiran pri 80–100 % bolnikov z akutno revmatsko mrzlico in le pri 6–17 % zdravih posameznikov. Vpletenost aloantigena B-limfocitov bolnikov v patogenezo revmatske mrzlice se še naprej preučuje. Najverjetneje je, da je nagnjenost k akutni revmatski mrzlici poligena, antigen D8/17 pa je lahko povezan z enim od genov, odgovornih za nagnjenost; drugi je lahko kompleks histokompatibilnosti, ki kodira antigene DR. Čeprav natančne razlage ni, je povečano število D8/17 pozitivnih B-celic znak posebnega tveganja za razvoj akutne revmatične mrzlice.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Patogeneza revmatične mrzlice

Streptokokna okužba se začne z vezavo bakterijskih površinskih ligandov na specifične receptorje na gostiteljskih celicah in posledično s sprožitvijo specifičnih procesov adhezije, kolonizacije in invazije. Vezava bakterijskih površinskih ligandov na gostiteljeve površinske receptorje je ključni dogodek pri kolonizaciji gostitelja in jo sprožijo fibronektin in streptokokni fibronektin-vezavni proteini. Streptokokna lipoteihojska kislina in M-protein imata prav tako pomembno vlogo pri bakterijski adheziji. Gostitelj se na streptokokno okužbo odzove z opsonizacijo in fagocitozo. Streptokokna okužba v genetsko dovzetnem organizmu v ustreznih okoljskih pogojih vodi do aktivacije T- in B-limfocitov s streptokoknimi antigeni in superantigeni, kar posledično spodbuja proizvodnjo citokinov in protiteles, usmerjenih proti streptokokni N-acetil-beta-D-glukozi (ogljikovi hidrati) in miozinu.

Poškodba endotelija zaklopk zaradi protiteles proti ogljikovim hidratom naj bi povzročila povečano proizvodnjo adhezijskih molekul in pritok aktiviranih celic CD4+ in CD8+ T. Motnja integritete endotelija zaklopk povzroči izpostavljenost subendotelijskih struktur (vimentin, laminin in intersticijske celice zaklopk), kar prispeva k razvoju "verižne reakcije" uničenja zaklopk. Po vključitvi lističev zaklopke v vnetni proces novo nastale mikrožile infiltrirajo endotelij zaklopke s celicami T, kar ohranja proces uničenja zaklopke. Prisotnost infiltracije celic T tudi v starih mineraliziranih lezijah je pokazatelj vztrajnosti bolezni in napredovanja poškodbe zaklopke. Pod vplivom provnetnih citokinov intersticijske celice zaklopk in druge komponente zaklopk vodijo do "nenormalne obnove" zaklopke.

Zgoraj opisani patogenetski mehanizem je najverjetnejši, vendar do danes ni neposrednih in prepričljivih dokazov o patogenetski vlogi navzkrižno reaktivnih protiteles in vivo in ni primernega živalskega modela za preučevanje revmatske mrzlice.

Evropsko združenje kardiologov je v letih 2000–2002 objavilo podatke o morebitni sprožilni vlogi virusov in proteinov toplotnega stresa pri nastanku recidivov revmatske mrzlice in revmatičnega karditisa, vendar ta teorija še zahteva nadaljnje preučevanje.

Tako je osnova sodobnih konceptov revmatične mrzlice prepoznavanje etiološke vloge GABHS in dedne nagnjenosti k bolezni, ki se uresničuje z anomalijo imunskega odziva telesa.

Simptomi revmatične vročice

Revmatska mrzlica se pojavlja v napadih. Pri 70 % bolnikov revmatični napad po kliničnih in laboratorijskih podatkih popusti v 8–12 tednih, pri 90–95 % – v 12–16 tednih, le pri 5 % bolnikov pa napad traja več kot 6 mesecev, torej ima dolgotrajen ali kroničen potek. Z drugimi besedami, v večini primerov ima revmatični proces cikličen potek, napad pa se v povprečju konča v 16 tednih.

V več kot polovici primerov se bolniki pritožujejo nad kratko sapo, nerednim srčnim utripom, palpitacijami, ki se pojavljajo na ozadju splošnih simptomov revmatične mrzlice: utrujenost, letargija, potenje, povišana telesna temperatura. Odrasli lahko občutijo bolečine v predelu srca nedoločene narave.

Revmatična bolezen srca, revmatoidni artritis, horeja, obročasti eritem in podkožni vozlički so glavne diagnostične značilnosti akutne revmatske mrzlice.

Podkožni vozlički in obročasti eritem

Subkutani vozlički in obročasti eritem so redki znaki revmatične mrzlice, ki se pojavljajo v manj kot 10 % primerov.

Podkožni vozlički so okrogle, goste, zlahka premakljive, neboleče tvorbe, velike od 0,5 do 2 cm, najpogosteje lokalizirane na ekstenzornih površinah komolca, kolena in drugih sklepov, v okcipitalnem predelu in vzdolž tetivnih ovojnic, izjemno redko se pojavijo med prvim napadom revmatične mrzlice. Število vozličkov se giblje od enega do nekaj ducatov, običajno pa jih je 3-4. Menijo, da jih je lažje palpirati kot videti. Vztrajajo od nekaj dni do 1-2 tednov, redkeje - več kot mesec dni. Podkožni vozlički so skoraj vedno povezani s srčno prizadetostjo in jih pogosteje najdemo pri bolnikih s hudim karditisom.

Erythema annulare je prehodna, obročasta makula z bledim središčem, ki se običajno pojavi na trupu, vratu in proksimalnih okončinah. Erythema annulare ni nikoli lokaliziran na obrazu. Zaradi minljive narave sprememb in odsotnosti spremljajočih simptomov lahko erythema annulare spregledamo, razen če jih posebej iščemo, zlasti pri temnopoltih bolnikih. Posamezne lezije se lahko pojavijo in izginejo v nekaj minutah ali urah, včasih pred očmi zdravnika spremenijo obliko in se združijo s sosednjimi lezijami ter tvorijo kompleksne strukture (zato so v nekaterih virih opisane kot "obročki cigaretnega dima"). Erythema annulare se običajno pojavi na začetku revmatične mrzlice, vendar lahko traja ali se ponovi več mesecev ali celo let, pri čemer se nadaljuje tudi po tem, ko so druge manifestacije bolezni popustile; protivnetno zdravljenje nanj ne vpliva. Ta kožni pojav je povezan s karditisom, vendar za razliko od podkožnih vozličev ni nujno hud. Noduli in obročasti eritem se pogosto kombinirajo.

Erythema annulare ni značilna le za revmatično mrzlico, temveč je bila opisana tudi pri sepsi, alergijah na zdravila, glomerulonefritisu in pri otrocih brez znane bolezni. Razlikovati jo je treba od erythema toksičnega pri bolnikih z vročino in izpuščaja pri juvenilnem idiopatskem artritisu. Erythema annulare pri lajmski boreliozi (erythema chronicum migrans) je lahko podobna tudi erythema annulare pri revmatični mrzlici.

Klinični manjši kriteriji za revmatično mrzlico

Artralgija in vročina sta v diagnostičnih kriterijih T. Jonesa označeni kot "manjši" klinični manifestaciji revmatične mrzlice ne zato, ker sta manj pogosti kot pet glavnih kriterijev, temveč zato, ker imata nižjo diagnostično specifičnost. Vročina se pojavi na začetku skoraj vseh revmatičnih napadov in je običajno 38,4-40 °C. Praviloma so čez dan prisotna nihanja, vendar ni značilne temperaturne krivulje. Otroci, ki imajo le blag karditis brez artritisa, imajo lahko subfebrilno temperaturo, bolniki s "čisto" horeo pa so afebrilni. Vročina redko traja več kot nekaj tednov. Artralgija brez objektivnih sprememb se pogosto pojavlja pri revmatični mrzlici. Bolečina se običajno pojavi v velikih sklepih in je lahko neznatna ali zelo močna (do nezmožnosti gibanja), lahko traja od nekaj dni do tednov, pri čemer se intenzivnost spreminja.

Čeprav so bolečine v trebuhu in krvavitve iz nosu opažene pri približno 5 % bolnikov z cirozo pljuč (LC), se zaradi pomanjkanja specifičnosti teh simptomov ne štejejo za del kriterijev T. Jonesa. Vendar pa so lahko klinično pomembne, saj se pojavijo nekaj ur ali dni pred razvojem glavnih manifestacij LC. Bolečine v trebuhu so običajno lokalizirane v epigastriju ali periumbilikalnem predelu, lahko jih spremljajo simptomi mišične zaščite in pogosto simulirajo različne akutne bolezni trebušnih organov.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Klinično opazovanje

Pacientka S., stara 43 let, je bila 20. januarja 2008 pregledana v moskovskem mestnem revmatološkem centru, kamor so jo napotili iz mestne klinike, da bi razjasnili diagnozo.

Med pregledom se je pritoževala nad splošno šibkostjo, potenjem, hitro utrujenostjo in zasoplostjo med telesno aktivnostjo. Decembra 2007 je zbolela za akutnim faringitisom, za katerega ni prejela antibakterijskega zdravljenja. Po 3-4 tednih so se pojavile zasoplost in palpitacije med lažjo telesno aktivnostjo, bolečine v prekordialnem predelu različne narave, zvišanje telesne temperature na 37,2 C in zvišanje ESR na 30 mm/h.

Iz anamneze je tudi znano, da je bil od otroštva pod nadzorom kardiologa zaradi primarnega prolapsa mitralne zaklopke; med avskultacijo srca se je nenehno slišal klik na sredini diastole in poznosistolični šum nad vrhom srca. V zadnjem mesecu je kardiolog opazil povečanje sistoličnega šuma s pridobitvijo pansistoličnega zvoka, kar je postalo osnova za sum na ARF in napotitev na posvet v revmatološki center.

Objektivno: koža je normalne barve, prehranjenost je normalna. Perifernih edemov ni. Tonzile so hipertrofirane, rahle. V pljučih vezikularno dihanje, ni piskanja. Meje relativne srčne otožnosti niso razširjene. Oslabitev prvega srčnega tona nad vrhom srca, pansistolični šum, ki seva v levo aksilarno regijo in interskapularno regijo 5. stopnje, ter sistolični šum nad trikuspidalno zaklopko in zaklopko pljučne arterije 3. stopnje. Ekstrasistola. Srčni utrip je 92 utripov na minuto, krvni tlak je 130/70 mm Hg. Trebuh je mehak in neboleč na palpacijo. Perkusija pokaže, da jetra in vranica nista povečani.

Klinični krvni izvid z dne 16. 1. 2008: Hb ~ 118 g/l, levkociti - 9,4x109 ^/ l, ESR - 30 mm/h

Splošna analiza urina od 16.01.08 brez patoloških sprememb. V imunološki analizi krvi od 16.01.08: C-reaktivni protein - 24 mg/l, antistreptolizin-O - 600 enot.

EKG kaže normalen položaj električne osi srca, sinusni ritem, srčni utrip - 70 na minuto, izolirane atrijske ekstrasistole, PQ - 0,14 s, QRS - 0,09 s.

Dopplerjeva ehokardiografija z dne 20.01.08 je pokazala prolaps obeh lističev mitralne zaklopke v levi atrij, mejno odebeljenje sprednjega lističa, njuno gibanje v antifazi. Vlaknasti obroč - 30 mm, velikost odprtine 39x27 mm, gradient vrhov - 5,8 mmHg, mitralna regurgitacija 3. stopnje. Levi atrij 44 mm, dilatacija levega prekata: končna diastolična dimenzija (EDD) - 59 mm, končna sistolična dimenzija (ESD) - 38 mm, končni diastolični volumen (EDV) - 173 ml, končni sistolični volumen (ESV) - 62 ml, utripni volumen - 11 ml, iztisni delež (EF) - 64 %. Aorta 28 mm, nespremenjena. Aortna zaklopka je trikuspidalna, z rahlim mejnim odebeljenjem lističev, vlaknasti obroč je 24 mm, gradient vrhovnega tlaka pa 4 mm Hg. Desni atrij je 48 mm, desni prekat je rahlo razširjen (po volumnu enak levemu), izračunani tlak je 22 mm Hg. Pljučna arterija je zmerno razširjena, pljučna zaklopka je nespremenjena, vlaknasti obroč je 29 mm, sistolični gradient tlaka na zaklopki pljučne arterije je 3 mm Hg, regurgitacije ni. Trikuspidalna zaklopka je prolabirana, vlaknasti obroč je 30 mm, regurgitacija 1. stopnje. Zaključek: prolaps obeh kuspisov mitralne zaklopke, marginalna odebelitev kuspisov mitralne in aortne zaklopke, mitralna regurgitacija 3. stopnje, trikuspidalna regurgitacija 1. stopnje in razširitev srčnih votlin.

Ob upoštevanju povezave med poslabšanjem bolnikovega stanja in predhodnim akutnim faringitisom ter dokazov o predhodni okužbi z A-streptokokom (odkritje povišanega titra antistreptolizina-O), povečanja obstoječega sistoličnega šuma nad srčnim vrhom, kot tudi kardiomegalije, ugotovljene z ehokardiografijo, povečanja ravni C-reaktivnega proteina in povečanja sedimentacije eritrocitov (ESR), je bila postavljena naslednja diagnoza: "Akutna revmatična mrzlica: zmerni karditis (mitralna in aortna valvulitis). Mitralna regurgitacija 3. stopnje. Trikuspidalna regurgitacija 1. stopnje. Supraventrikularna ekstrasistola. Srčno popuščanje 1. stopnje, FC II."

Pacientka je bila hospitalizirana v Mestni klinični bolnišnici št. 52, kjer so jo zaradi streptokokne okužbe zdravili z amoksicilinom v odmerku 1500 mg/dan 10 dni, diklofenakom v odmerku 100 mg/dan 14 dni, 2 tedna pa so ji sledili strogi počitek v postelji, nato pa se je razširil režim vadbe. Bolničino stanje se je izboljšalo, velikost srca se je zmanjšala. Ob odpustu iz bolnišnice na ambulantno spremljanje pacientka ni imela težav. Krvne preiskave so pokazale ESR 7 mm/h, C-reaktivni protein 5 mg/l in antistreptolizin-O manj kot 250 enot. Sekundarna profilaksa revmatske mrzlice se je začela z benzatin benzilpenicilinom v odmerku 2,4 milijona enot intramuskularno enkrat na 4 tedne, kar je bilo priporočeno za naslednjih 10 let.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Klasifikacija revmatske mrzlice

Trenutno je Ruska federacija sprejela nacionalno klasifikacijo revmatske mrzlice.

Klasifikacija revmatske mrzlice (APR, 2003)

Klinične variante	Klinični simptomi		Eksodus	Faze odpovedi krvnega obtoka (CF)
	Glavni	Dodatno		SWR*	NYHA**
Akutna revmatična mrzlica Ponavljajoča se revmatična mrzlica	Karditis Artritis Horeja Obročasti eritem	Vročina Artralgija Abdominalni sindrom Serozitis	Okrevanje Revmatična bolezen srca brez srčne napake*** srčna napaka****	0	0
				Jaz	Jaz
				Medinstitucionalni sporazum	Drugi
				IIB	III.
				III.	IV.

• * Po klasifikaciji N. D. Strazheska in V. K. Vasilenka.
• ** Funkcionalni razred srčnega popuščanja po newyorški klasifikaciji.
• *** Možno je imeti postinflamatorno marginalno fibrozo zaklopk brez regurgitacije, kar se razjasni z ehokardiografijo.
• **** Ob prisotnosti "prvič odkrite srčne napake" je treba, če je mogoče, izključiti druge vzroke za njen nastanek (infektivni endokarditis, primarni antifosfolipidni sindrom, kalcifikacija zaklopk degenerativne geneze itd.).

[ 22 ], [ 23 ]

Diagnoza revmatske mrzlice

V anamnezi bolnikov s sumom na revmatični karditis je treba podrobno opisati družinsko in spolno anamnezo prisotnosti revmatične mrzlice pri bližnjih sorodnikih in dokumentirano potrditev te diagnoze ter ugotoviti prisotnost ali odsotnost dokumentiranega tonzilofaringitisa, škrlatinke, otitisa, rinitisa, limfadenitisa sprednjih vratnih bezgavk v zadnjih 2-3 tednih. Upoštevati je treba tudi prisotnost dejavnikov tveganja:

• dedna predispozicija (odkrivanje specifičnega antigena B-limfocitov D8/17, kot tudi visoka prevalenca antigenov razreda II sistema HLA);
• "ranljiva" starost;
• prenatrpanost;
• nezadovoljivi bivalni in sanitarno-higienski bivalni pogoji (majhen bivalni prostor, velike družine);
• nizka raven zdravstvene oskrbe,

Trenutno se v skladu s priporočili SZO kot mednarodna merila uporabljajo diagnostični kriteriji za revmatično mrzlico, ki jih je leta 2004 revidiral T. Jones.

Diagnostična merila za revmatično mrzlico

Velika merila		Manj pomembni kriteriji				Dokazi o predhodni okužbi s streptokokom A
Karditis Migracijski poliartritis Sydenhamova horea (mala horea) Anularni eritem Subkutani revmatični vozlički		Klinično: artralgija, vročina Laboratorijsko: povečane ravni reaktantov akutne faze - sedimentacija eritrocitov (ESR), C-reaktivni protein Podaljšanje intervala PQ na EKG				Pozitivna kultura grla s streptokokom tipa A ali pozitiven hitri test za streptokokni antigen tipa A; Povišani ali naraščajoči titri streptokoknih protiteles.

Za potrditev primarnega napada bolezni so v skladu s priporočili SZO iz leta 2004 potrebni glavni in stranski kriteriji revmatične mrzlice, laboratorijske nepravilnosti in dokazi o predhodni streptokokni okužbi. V kontekstu predhodne streptokokne okužbe sta za diagnozo akutne revmatične mrzlice zadostna dva glavna kriterija ali kombinacija enega glavnega in dveh stranskih kriterijev. Diagnozo ponavljajoče se revmatične mrzlice pri bolniku z uveljavljeno boleznijo RHD je mogoče postaviti na podlagi stranskih kriterijev v kombinaciji z dokazi o nedavni streptokokni okužbi.

Diagnostična merila za revmatično mrzlico in revmatično bolezen srca (WHO, 2004, na podlagi revidiranih meril T. Jonesa)

Diagnostične kategorije	Merila
0RL (a) Ponavljajoči se napadi revmatske mrzlice pri bolnikih brez ugotovljene RHD (i) Ponavljajoči se napadi revmatske mrzlice pri bolnikih z ugotovljeno RHD Revmatska horea; latentni revmatični karditis (i)	Dva glavna ali en glavni in dva stranska kriterija + dokaz o predhodni okužbi s streptokokno okužbo skupine A Dva glavna ali en glavni in dva stranska kriterija + dokaz o predhodni okužbi s streptokokno okužbo skupine A Dva stranska kriterija + dokaz o predhodni okužbi s streptokokno okužbo skupine A (c) Niso potrebni drugi glavni kriteriji ali dokazi o okužbi s streptokokno okužbo skupine A.

(a) - Bolniki imajo lahko poliartritis (ali samo poliartralgijo ali monoartritis) in več (3 ali več) drugih manjših manifestacij, kot tudi dokaze o nedavni okužbi z GABHS. Nekateri od teh primerov lahko kasneje napredujejo v LC. Lahko se štejejo za primere "možne LC" (če so druge diagnoze izključene). V teh primerih je priporočljiva redna sekundarna profilaksa. Takšne bolnike je treba opazovati in jim redno pregledovati srce. Ta previden pristop je še posebej pomemben pri bolnikih "ranljive" starosti.

(b) - Izključiti je treba infekcijski endokarditis.

(c) - Nekateri bolniki s ponavljajočimi se napadi morda ne izpolnjujejo v celoti teh meril.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska diagnostika revmatske mrzlice

Ob prisotnosti revmatične mrzlice v aktivni fazi krvni test pokaže povečanje nespecifičnih "kazalcev akutne faze", ki vključujejo:

• nevtrofilna levkocitoza (ne več kot 12.000-15.000);
• disproteinemija s povišanimi ravnmi a-2 in gama globulinov;
• povečana ESR (že v prvih dneh bolezni);
• povečane ravni C-reaktivnega proteina (od prvih dni bolezni).

Bakteriološka preiskava brisa grla omogoča odkrivanje GABHS, vendar ne razlikuje med aktivno okužbo in streptokoknim nosilstvom.

Dokaz o nedavno preboleli streptokokni okužbi je povečanje titrov streptokoknih protiteles, določenih v parnih serumih, ki ga opazimo v prvem mesecu od začetka bolezni, običajno traja 3 mesece in se normalizira po 4-6 mesecih.

Normalne, mejne in visoke ravni streptokoknih protiteles

Protitelesa	Titri, U/ml
	Normalno	Meja	Visok
ASL-0	<250	313–500	>625
ASG	<250	330–500	>625
VPRAŠAJ	<200	300–500	>600
ADNK-8	<600	800–1200	>1200

Instrumentalna diagnostika revmatske mrzlice

EKG pregled lahko razkrije motnje ritma in prevodnosti: prehodni atrioventrikularni blok (podaljšanje PQ) 1., redkeje 2. stopnje, ekstrasistolo, spremembe vala T v obliki zmanjšanja njegove amplitude do pojava negativnih valov. Zgoraj navedene EKG spremembe so značilne po nestabilnosti in med zdravljenjem hitro izginejo.

Fonokardiografski pregled pomaga razjasniti podatke avskultacije srca in se lahko uporabi za objektivizacijo sprememb tonov in šumov med dinamičnim opazovanjem.

Rentgensko slikanje prsnega koša se izvaja za ugotavljanje kardiomegalije in znakov zastoja v pljučnem krvnem obtoku.

Merila ehokardiografije za endokarditis mitralne zaklopke so:

• klubasto obrobno odebelitev mitralne zaklopke;
• hipokinezija zadnje mitralne zaklopke;
• mitralna regurgitacija;
• prehodno izbočenje sprednjega mitralnega lističa med diastolično fleksuro.

Za revmatični endokarditis aortne zaklopke so značilni:

• robno odebelitev zaklopnih lističev;
• prehodni prolaps zaklopke;
• aortna regurgitacija.

Ne smemo pozabiti, da izolirana poškodba aortne zaklopke brez šuma mitralne regurgitacije ni značilna za akutni revmatični karditis, vendar ne izključuje njegove prisotnosti.

Primer formulacije diagnoze

• Akutna revmatična mrzlica: zmerni karditis (mitralni valvulitis), MR I. stopnje, migracijski poliartritis. NC 0, 0 FC.
• Akutna revmatična mrzlica: blagi karditis, horeja. NC 0, 0 FC.
• Ponavljajoča se revmatična mrzlica: karditis, huda RHD: kombinirana mitralna bolezen srca: blaga insuficienca mitralne zaklopke, blaga stenoza levega atrioventrikularnega ventila. NC IIA, FC II.

Zdravljenje revmatske mrzlice

Glavni cilj zdravljenja revmatske mrzlice je izkoreninjenje beta-hemolitičnega streptokoka iz nazofarinksa, pa tudi zatiranje aktivnosti revmatičnega procesa in preprečevanje hudih invalidizirajočih zapletov revmatske mrzlice (RVV s srčno boleznijo).

Vse bolnike s sumom na akutno revmatično mrzlico je treba hospitalizirati zaradi diagnoze in zdravljenja.

Zdravljenje revmatske mrzlice z zdravili

Od trenutka, ko se vzpostavi revmatična mrzlica, se predpiše zdravljenje s penicilini, da se zagotovi odstranitev BGS iz nazofarinksa. Od penicilinov se najpogosteje uporabljata benzatin benzilpenicilin ali fenoksimetilpenicilin. Priporočeni dnevni odmerki benzatin benzilpenicilina so: za otroke - 400.000-600.000 ie, za odrasle - 1,2-2,4 milijona ie intramuskularno enkrat. Fenoksimetilpenicilin se za odrasle priporoča po 500 mg peroralno 3-krat na dan 10 dni.

Algoritem zdravljenja streptokoknega faringitisa:

• Fenoksimetilpenicilin (Ospen 750) 1,5 g/dan, 10 dni: 500 mg (tablete) 3-krat na dan peroralno ali 750.000 ie/5 ml (sirup) 2-krat na dan.
• Amoksicilin 1,5 g/dan, 10 dni: - 500 tisoč (tablet) 2-3-krat na dan peroralno, ne glede na vnos hrane.
• Benzatin benzilpenicilin 1,2–2,4 milijona enot intramuskularno enkrat. Priporočljivo je predpisati za:
  • vprašljiva pacientova upoštevanje navodil glede peroralnega jemanja antibiotikov;
  • prisotnost revmatične mrzlice v bolnikovi zdravstveni anamnezi ali pri bližnjih sorodnikih;
  • neugodne socialne in življenjske razmere;
  • izbruhi okužbe s streptokoki A v vrtcih, šolah, internatih, fakultetah, vojaških enotah itd.
• Cefaleksin - 10 dni: - 500 mg 2-krat na dan peroralno.
• V primeru intolerance na ß-laktamske antibiotike - makrolide - 10 dni (vključno z azitromicinom - 5 dni).
• V primeru intolerance na ß-laktamske antibiotike in makrolide - klindamicin 300 mg 2-krat na dan peroralno, z veliko vode, 10 dni.

Peniciline je treba vedno obravnavati kot zdravila izbire pri zdravljenju akutnega ledvičnega odpovedi, razen v primerih individualne intolerance, ko so predpisani makrolidi ali linkozamidi. Od makrolidov se najpogosteje uporablja eritromicin v odmerku 250 mg peroralno 4-krat na dan.

Bolnikom z intoleranco tako na β-laktamske kot na makrolidne antibiotike se predpisujejo linkozanidi, zlasti lipkomicin 0,5 g peroralno 3-krat na dan (10 dni).

Pri preučevanju dolgoročne prognoze revmatske mrzlice in analizi pogostosti srčnih napak v letu po napadu po Cochrane pregledu ni bil ugotovljen zanesljiv učinek protivnetnega zdravljenja. Vendar sklep o neučinkovitosti tega učinka ni dovolj utemeljen, saj je bila v metaanalizi osmih študij, ki jih navajajo avtorji, večina iz 50. in 60. let prejšnjega stoletja. V teh delih ni bilo najpomembnejših načel kakovostne klinične prakse, kot je načelo randomizacije. V zvezi s tem avtorji metaanalize menijo, da je treba izvesti multicentrične randomizirane, s placebom nadzorovane študije za preučevanje učinkovitosti protivnetnih učinkov pri revmatičnem karditisu.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Preprečevanje revmatske mrzlice

Cilj preventive je preprečiti ponovitev revmatske mrzlice. Recidivi so najpogostejši v 5 letih po prvem napadu. Čeprav se število recidivov zmanjšuje z naraščajočo starostjo bolnika, se lahko pojavijo kadar koli.

Primarno preprečevanje revmatske mrzlice vključuje številne strateške vidike:

• diagnoza streptokokne okužbe;
• zdravljenje streptokokne okužbe;
• cepljenje proti streptokokom;
• družbeno-ekonomske dejavnosti;
• razvoj metod za napovedovanje bolezni.

Sekundarna preventiva je niz ukrepov, namenjenih preprečevanju akutne respiratorne streptokokne okužbe pri bolnikih, ki so utrpeli revmatični napad.

Preprečevanje ponovitve revmatske mrzlice je treba predpisati takoj v bolnišnici po zaključku 10-dnevnega zdravljenja s penicilini (makrolidi, linkozamidi). Klasični parenteralni režim je benzatin benzilpenicilin 1,2–2,4 milijona enot intramuskularno enkrat na 3–4 tedne. V primeru alergije na peniciline se lahko uporabi eritromicin 250 mg dvakrat na dan.

Sekundarna preventiva revmatske mrzlice

Priprava		Odmerjanje
Benzagina benzilpenicilij		1,2–2,4 milijona ie vsake 3–4 tedne intramuskularno
Za alergije na peniciline - eritromicin		250 mg 2-krat na dan

Bolniki, ki so bili operirani na srcu zaradi revmatične srčne bolezni, so podvrženi sekundarni preventivi vse življenje.

Trajanje sekundarne preventive revmatske mrzlice

Kategorija pacientov	Trajanje
RL s karditisom in boleznijo zaklopk	Vsaj 10 let po zadnji epizodi in vsaj do 40. leta starosti. Včasih doživljenjska profilaksa.
RL s karditisom, vendar brez valvularnih lezij	10 let ali do 21 let
RL brez karditisa	5 let ali do 21 let

Preprečevanje infekcijskega endokarditisa je indicirano za vse bolnike, ki so preboleli revmatično mrzlico z nastankom srčne napake, v naslednjih primerih:

• zobozdravstveni posegi, ki povzročajo krvavitev;
• operacije na ORL organih (tonzilektomija, adenoidektomija);
• posegi na dihalih (bronhoskopija, biopsija sluznice);
• kirurški posegi v trebušni votlini, genitourinarnem traktu, ginekološki sferi.

Prognoza revmatične mrzlice

Recidivi revmatske mrzlice so pogostejši v otroštvu, adolescenci in mladi odrasli dobi ter se pojavljajo predvsem pri posameznikih, ki so imeli zmeren do hud karditis, zlasti v primerih razvoja revmatične srčne bolezni.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Revmatska vročica - zgodovina problema

Revmatska mrzlica je ena najstarejših človeških bolezni: omenja se že v zgodnji literaturi Kitajske, Indije in Egipta. Hipokratova knjiga bolezni (460–377 pr. n. št.) je prvič opisala tipičen revmatični artritis: občasno vnetje številnih sklepov z oteklino in rdečino, hudimi bolečinami, ki za bolnike ni smrtno nevarno in ga opazimo predvsem pri mladih. Prva uporaba izraza "revmatizem" za opis artritisa se pripisuje rimskemu zdravniku Galenu iz 2. stoletja. Izraz "revmatizem" izvira iz grške besede "rheumatismos" in pomeni "širjenje" (po telesu). Ker je bil Galen aktiven predstavnik humoralnega koncepta izvora različnih bolezni, vključno z artritisom, je te bolezni imel za nekakšen katar. Galenova velika avtoriteta in počasen napredek znanja na tem področju sta prispevala k temu, da je Galenovo razumevanje bistva klinične slike bolezni trajalo vse do 17. stoletja, ko se je pojavilo delo Baillouja (Bayou), ki se je sam imenoval Ballonius. Študijo "Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal" je njegov nečak posmrtno objavil šele leta 1642. Vsebovala je opis bolezni. "Revmatizem se pojavlja po vsem telesu in ga spremljajo bolečina, napetost, vročina, potenje... pri artritisu se bolečine ponavljajo v določenih presledkih in ob določenih obdobjih."

Izjemni zdravnik 17. stoletja Sydenham, nekoliko pozneje kot Baililou, je jasno opisal revmatični artritis: »Najpogosteje se bolezen pojavi jeseni in prizadene mlade in ljudi srednjih let – v najboljših letih... bolniki občutijo hude bolečine v sklepih; ta bolečina se premika z mesta na mesto, po vrsti v vseh sklepih in končno prizadene en sklep z rdečico in oteklino«, Sydenhamu pripisujejo prvi opis in prepoznavnost horeje kot revmatične bolezni.

Prva poročila o okvari srca pri revmatičnih boleznih sklepov so se pojavila konec 18. stoletja, vendar so ta dejstva veljala za pogosto kombinacijo dveh različnih bolezni in ne za eno samo bolezen.

Angleški zdravnik Pitcairn (1788) je bil eden prvih, ki je prepoznal povezavo med revmatično mrzlico in srčnimi boleznimi. Pitcairn je bil prvi, ki je opazil pogoste srčne bolezni pri revmi. Predpostavil je skupni vzrok bolezni srca in sklepov ter uvedel izraz "revmatizem srca".

N. I. Sokolski in J. Bouillaud sta hkrati, a neodvisno drug od drugega, vzpostavila neposredno organsko povezavo med revmatičnim poliartritisom in revmatičnim karditisom. Večina znanstvenikov tistega časa je pripisovala primarni pomen razvoju endokarditisa in perikarditisa pri revmatizmu. Profesor Moskovske univerze G. I. Sokolski je v svojem delu »O revmatizmu mišičnega tkiva srca« (1836) opredelil klinične in anatomske oblike revmatične bolezni srca - miokarditis, endokarditis in perikarditis, pri čemer je posebno pozornost namenil revmatičnemu miokarditisu. ßouillaud je v svojem »Kliničnem vodniku po boleznih srca« (Pariz, 1835) in »Kliničnem vodniku po sklepnem revmatizmu in zakonu o sočasnosti vnetja srca s to boleznijo« (Pariz, 1840) opozoril na visoko razširjenost revmatične bolezni srca v obliki valvulitisa in perikarditisa ter oblikoval svoj slavni zakon o sočasnosti revmatičnega poliartritisa in bolezni srca.

Dela Bouillauda in G. I. Sokolskega v zgodovini razvoja teorije revmatske mrzlice so imela pomen znanstvenega podviga in so postala prelomnica v razumevanju te bolezni. Z zgodovinskega in znanstvenega vidika je opredelitev revmatske mrzlice kot bolezni Sokolsky-Buillot povsem upravičena.

Leta 1894 je Romberg pri dveh umrlih bolnikih odkril znatne infiltrate na mestu pritrditve zaklopke in številne majhne žulje vezivnega tkiva v miokardu, kar je potrdilo revmatično poškodbo miokarda. To je bilo kasneje dokazano v klasičnih delih Aschoffa, ki je leta 1904 opisal revmatične granulome v miokardu. VT Talalaev (1929) si zasluži izjemne zasluge za preučevanje stopenj razvoja revmatičnega procesa. »Pomen morfoloških meril revmatičnega karditisa, ki sta jih razvila Aschoff in VT Talalaev,« je zapisal A. I. Nesterov, »je tako velik, da se revmatični granulomi upravičeno imenujejo Aschoff-Talalajevi granulomi.«

Številni izjemni kliniki 20. stoletja so se posvetili preučevanju problemov revmatične mrzlice in revmatične srčne bolezni (RSB) (Botkin SP, Davydovsky IV, Nesterov AI, Strukov AI itd.). Študije M. A. Skvorcova so zelo pomembne za klinične in anatomske značilnosti revmatičnega karditisa pri otrocih. Leta 1944 je T. Jones predstavil prvo klasifikacijo RL, ki se v izboljšani obliki uporablja še danes. Vendar pa je bilo pri preučevanju domače literature mogoče ugotoviti, da je 5 let pred pojavom dela T. Jonesa izjemni sovjetski pediater A. A. Kisel opisal 5 glavnih meril T. Jonesa in jih imenoval "absolutni znaki revmatizma". Trdil je, da so "za revmatizem absolutni znaki revmatični vozlički, krožni eritem, horeja in posebna oblika artritisa, ki hitro prehaja iz enega sklepa v drugega. Prisotnost le enega od teh znakov dokončno reši vprašanje prisotnosti revmatizma pri otroku. Morda bi morali absolutni znaki vključevati tudi popolnoma edinstveno srčno lezijo pri revmi, saj pri otrocih s srčno lezijo zaradi drugih vzrokov ne opazimo podobne klinične slike. Za srčno lezijo revmatičnega izvora je značilno nenehno napredovanje srčne napake in pogosto se bolnik ne pritožuje nad ničemer. Ta značilnost se skoraj nikoli ne pojavi pri srčni leziji drugega izvora."

Odkritje glavnega sistema histokompatibilnosti s strani francoskega znanstvenika J. Dassa leta 1958 in klinični razvoj teme "Povezava HLA z različnimi boleznimi", ki se je začel leta 1967, sta postala predpogoja za preučevanje povezave HLA z revmatično mrzlico. Leta 1976 je akademik A. I. Nesterov zapisal, da "sodobnim konceptom revmatizma manjka nekaj zelo pomembnega, intimnega, verjetno vgrajenega v posamezne značilnosti molekularne strukture limfocitov ali značilnosti posameznega genskega sklada." Ta izjava največjega ruskega znanstvenika, revmatologa s svetovnim imenom, se je izkazala za preroško. Od leta 1978 se v tujini in pri nas pojavlja nova smer v preučevanju mehanizmov nagnjenosti k revmatični mrzlici.

Zahvaljujoč delu izjemnega znanstvenika in našega učitelja, akademika A. I. Nesterova, so bili razviti dodatki k diagnostičnim merilom za revmatično mrzlico, kar je povečalo njihov diferencialno-diagnostični pomen. Temeljita študija etiologije, klinične slike in diagnostike revmatične mrzlice je A. I. Nesterovu omogočila, da je predstavil problem aktivnega patološkega procesa in razvil klasifikacijo stopenj aktivnosti revmatičnega procesa, ki je bila odobrena na simpoziju socialističnih držav leta 1964 in je služila kot osnova za ustvarjanje podobnih klasifikacij za druge revmatične bolezni. Zapisal je: "Vsaka nova klasifikacija ni popolnoma zaključen sistem znanja in izkušenj, temveč le ključna faza znanstvenega napredka, ki jo bo z nabiranjem znanja nadomestila nova faza, ki bo razkrila in pojasnila nova dejstva ter nova znanstvena in praktična obzorja." Ob upoštevanju etiološke vloge streptokoka pri razvoju revmatske mrzlice je bila na Inštitutu za revmatizem Akademije medicinskih znanosti ZSSR (Državna ustanova "Inštitut za revmatologijo Ruske akademije medicinskih znanosti"), ki ga je ustanovil akademik A. I. Nesterov, razvita originalna metoda preprečevanja ponovitev bolezni z bicilinom in aspirinom.

Predstave o naravi revmatske mrzlice in njenih kliničnih in anatomskih oblikah, ki so se razvile v različnih državah, so v zgodovinskem pogledu privedle do različnih poimenovanj bolezni: "revmatična mrzlica" (revmatična mrzlica) pri anglosaških avtorjih, "akutni sklepni revmatizem" (rhumatisme areiculaire aigu) ali redkeje Bouillaudova bolezen (maladie de Bouillaud) pri francoskih avtorjih, revmatični poliartritis ali akutna revmatična mrzlica pri nemških avtorjih. Trenutno je splošno sprejeto, da bolezen imenujemo revmatična mrzlica.

Danes je akutna revmatična mrzlica ena redkih revmatičnih bolezni, katere etiologija je dokazana. Nedvomno to bolezen povzroča beta-hemolitični streptokok skupine A (GABHS). Po figurativnem izrazu akademika A. I. Nesterova "brez streptokoka ni ne revmatizma ne njegovih recidivov."