Cytomegalovirusni hepatitis

CMV hepatitisa - samostojna oblika okužbe s CMV pri kateri pride do poškodb jeter po sebi, če ne citomegalovirusa tropizma na epitela v žolčevodov in neposredno hepatocitov.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologija

CMV okužba je razširjena. V 70-80% odraslih v krvi najdemo virusna nevtralizirajoča protitelesa. Pri 4-5% nosečnic se virus izloči z urinom, v strganju iz materničnega vratu, se ga določi pri 10% žensk, v mleku - pri 5-15% doječe matere. Med novorojenčki, ki so umrli zaradi različnih vzrokov, se v 5-15% odkrijejo znaki splošne okužbe s CMV. Cytomegalovirus hepatitis je 1% v etiološki strukturi akutnega ikteričnega hepatitisa virusne etiologije. Vendar razširjenost citomegalovirusnega hepatitisa kot celote še ni raziskana.

Vir okužbe s CMV je le oseba, pacient ali virusni nosilec. Prenos poteka po stiku, manj pogosto - v zraku in enteralni. Poleg tega se okužba lahko pojavi parenteralno, vključno s transfuzijo krvnih izdelkov. Zdi se, da je ta oddajna pot bolj verjetna od običajne verjetnosti, kar potrjuje pogost odkritje citomegalovirusa v dajalcih (do 60%). Transplacentalna pot prenosa okužbe je bila zanesljivo dokazana. Okužba ploda nastane pri materi nosilcu virusa. Okužba se prenaša neposredno skozi posteljico ali ingranatalno med prehodom otroka skozi rodni kanal. Novorojenčki se lahko okužijo preko materinega mleka.

Ko cytomegaloviral okužba s hepatitisom ugodne načine, očitno, so parenteralna in perinatalne ko citomegalovirus spada neposredno v krvni obtok, mimo bolnikovo limfoidnega aparat.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Vzroki citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusom, ki je član družine Nerpesviridae izoliramo leta 1956 z M. Smith. Po sodobni klasifikaciji se imenuje človeški herpesvirus tipa 5 (HHV5). Trenutno obstaja dva serotipa citomegalovirusa. Z morfologijo je podoben virusu herpes simpleksa. Virion vsebuje DNA in ima premer 120-140 nm, dobro se goji v kulturi filoblasta človeškega zarodka. Virus je dobro ohranjen pri sobni temperaturi, občutljiv na eter in razkužila. Ima šibek interferonogen učinek. Citomegalovirus povzroča bolezen le pri ljudeh. Fetus in novorojenčki so še posebej občutljivi na virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogeneza

Patogeneza citomegalovirusnega hepatitisa je še vedno nejasna. Tradicionalno se domneva, da CMV prvenstveno prizadene žolčne kanale z razvojem holestatskega hepatitisa. Vendar pa je neposreden citopatski učinek CMV neposredno na jetrni parenhim dovoljen. Nekateri menijo, da je citomegalovirus nedvomno hepatotropno sredstvo. V tem primeru je poškodbe jeter mogoče zaznati tako s prirojenim kot s pridobljeno okužbo s CMV.

Pri nastanku izolirane lezije hepatocitov pri hepatitisu citomegalovirusov lahko igra pomembno vlogo pri takojšnjem vstopu povzročitelja v krvno obtočnico (parenteralni mehanizem okužbe). V tem primeru virus ne vstopa v limfni sistem in posledično - v regionalne bezgavke, še posebej pa se v njih ne razmnožuje. Vzročni povzročitelj se takoj pojavi v splošnem kroženju, od koder vstopi v parenhimo jeter. To fazo patogenetske verige lahko pogojno imenujemo parenhimatska difuzija. V tem primeru lahko virus takoj prodre v hepatocite, kjer najde razmere za razmnoževanje.

Izolirani citomegalovirusa patogeneze hepatitisa ni mogoče izključiti vlogo različnih genotipov citomegalovirus, kot tudi kandidatke geni polimorfizma poglavitnega histokompatibilnega kompleksa (HLA-sistem) na kromosomu 6 dovzetne osebe.

Patomorfologija

Morfološke spremembe v akutni cytomegaloviral hepatitisa B pri zdravih odraslih, označena s kombinacijo intralobulyarnyh granulomi iz sinusoids z infiltracijo mononuklearnih celic in periportalno vnetja. Pojav nekroze hepatocitov se lahko izrazi le rahlo.

Pri odraslih, oslabljenim imunskim sistemom (so bili ledvični presadek) s kroničnim hepatitisom citomegalovirusa in periportalno opazili perisinusoidal fibrozo, mešani celične infiltracije, balon degeneracija hepatocitov in znakov holestazo. V začetni fazi bolezni v antigenov citomegalovirusa jetrnih odkrite v sinusnih celicah kot posledica hematogenim širjenja. Označeno nekrotične, degenerativne spremembe hepatocitov, limfocitne infiltracijo aktivacijo Kupfferjevih celic, medtem ko je specifična transformacijo celic redka. Cytomegalovirusni hepatitis pri teh bolnikih spremlja holestatski sindrom in sindrom izumrtja žolčnih kanalov. V tem primeru so zaznani pp65-antigenemija in CMV DNA v hepatocitih, opazili pa so tudi znake ciroze jeter.

Poleg klasičnih spremembe značilne za virusni hepatitis, lahko citomegalovirusa pri bolnikih z boleznijo jeter zaznati majhne agregate nevtrofilnih polimorfonuklearnih levkocitov, pogosto razporejeni okoli hepatocitih okuženem s CMV intranuclear vključkov. Z imunohistokemijo pokazala, da je zrnatost bazofilno citoplazmo v celicah brez klasičnih intranuclear vključkov zaradi prisotnosti CMV citomegalovirusa snovi povzročajo. Tako, ne samo intranuclear virusa vključitve, temveč tudi bazofilno granuliranega citoplazmi so značilni za CMV hepatitisa.

Na splošno je pri bolnikih z oslabljenim imunskim infekcija s CMV izrazitejše citopatskega učinka in ima širši lizo hepatocitov kot pri imunokompetentnih bolnikih s CMV hepatitisom.

Morfološke spremembe v tkivu jeter pri otrocih s prirojeno CMV hepatitisom označen s transformacijo velikansko celic hepatocitov pojavov holestaze portala fibroze, žolčnih proliferacije epitelijskega in v primerih fulminantnega oblike - masivni nekroza jeter.

[18], [19], [20], [21], [22],

Simptomi citomegalovirusni hepatitis

Cytomegalovirusni hepatitis ima lahko akutni in kronični tok.

[23]

Akutni pridobljeni citomegalovirusni hepatitis

Pri akutnem CMV-hepatitisu pri otrocih, mladostnikih in mladostnikih je mogoče diagnosticirati v simptomskem kompleksu infekcijske mononukleoze. Vendar pa v nekaterih primerih opazimo izolirano poškodbo jeter. V tem primeru se bolezen pojavlja v anikterični, blagi, zmerni ali hudi obliki. V posameznih primerih lahko nastane fulminantni hepatitis.

Inkubacijsko obdobje za CMV-hepatitis ni natančno ugotovljeno. Predvidoma je 2-3 mesece.

Pre-zheltushny obdobje. Klinične manifestacije in laboratorijski indeksi pri akutnem CMV-hepatitisu se v osnovi ne razlikujejo od tistih pri virusnem hepatitisu druge etiologije. Bolezen se začne postopoma. Pri bolnikih se zmanjša apetit, šibkost, glavobol, bolečine v trebuhu. V nekaterih primerih se telesna temperatura dvigne na 38 ° C,

Trajanje predzamrtnega obdobja akutnega CMV-hepatitisa a se običajno giblje od 3 do 7 dni.

Klinične manifestacije obdobja, ki je bilo predhodno z zrkavom, so lahko odsotne. V takih primerih se očitna začetna oblika citomegalovirusnega hepatitisa razkrije s pojavom zlatenice.

Ikterno obdobje. Pri bolnikih po pojavu zlatenice simptomi zastrupitve, opaženi v predzhelth obdobju, ostajajo ali celo povečajo.

Klinične in laboratorijske manifestacije akutnega citomegalovirusnega hepatitisa se v osnovi ne razlikujejo od tistih pri virusnem hepatitisu druge etiologije.

Trajanje ikteričnega obdobja z akutnim citomegalovirusnim hepatitisom je od 13 do 28 dni.

Za post-žele obdobje bolezni je značilna normalizacija pacientove blaginje, zmanjšanje velikosti jeter in vranice, znatno zmanjšanje aktivnosti encimov.

[24], [25]

Kronični citomegalovirusni hepatitis

Kronični citomegalovirusni hepatitis se pogosto razvije pri imunsko oslabljenih bolnikih (okuženih z virusom HIV, ki prejemajo imunosupresivno zdravljenje, opravljajo presaditev jeter itd.). Torej. Citomegalovirusna lezija je bila pri 11-28,5% bolnikov, ki so bili podvrženi presaditvi jeter iz različnih razlogov (avtoimunske bolezni jeter, virusni hepatitis itd.). DNA CMV se nahaja v hepatocitih 20% prejemnikov presaditev jeter s klinično, biokemijsko in histološko sliko hepatitisa.

Vendar pa je pri imunokompetentnih otrocih in odraslih možen nastanek kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa. V tem primeru se kronični hepatitis lahko tvori kot primarni kronični proces ali izid začetnega manifestiranega citomegalovirusnega hepatitisa.

Klinični in laboratorijski kazalci pri bolnikih s pridobljenim kroničnim CMV-hepatitisom se v osnovi ne razlikujejo od tistih, ki so jih opazili pri kroničnem virusnem hepatitisu druge etiologije.

Pri bolnikih s pridobljenim kronicnim CMV-hepatitisom prevladuje nizka in zmerna aktivnost procesa. V tem primeru je v skoraj 3/4 primerih diagnosticirana zmerna in huda jetrna fibroza.

V obdobju remisije so simptomi zastrupitve pri bolnikih s pridobljenim kroničnim CMV-hepatitisom praktično odsotni. Pri večini bolnikov ekspreshepatične manifestacije izginejo. Mere jeter in vranice se zmanjšajo, vendar ne dosežejo normalizacije. Običajno rob jeter štrli iz pod obalnega loka, ki ne presega 1-2 cm. Vranica je palpirana manj kot 1 cm pod robom obalnega loka. V krvnem serumu aktivnost encimov ne presega normalne vrednosti.

Klinične manifestacije pridobljenega citomegalovirusnega hepatitisa ustrezajo tistemu pri akutnem in kroničnem virusnem hepatitisu različnih stopenj. V 3/4 primerih pridobljenega kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa se diagnosticira zmerna in huda jetrna fibroza.

[26], [27], [28], [29], [30]

Zunanji citomegalovirusni hepatitis

Verižna CMV okužba se lahko pojavi v splošni obliki s porazom številnih organov in sistemov ter v lokaliziranih oblikah, vključno z jetri. Vpletenost jeter je značilna za prirojeno CMV okužbo in se pojavi pri 40 do 63,3% bolnikov. Spremembe v jetrih vključujejo kronični hepatitis, cirozo, holangitis, intralobularno holestazo. Zapišejo se lezije ekstrahepatičnih žolčnih kanalov, od vnetja do atresije. Do sedaj je vloga citomegalovirusa v genezi lezij zunajhepatičnih žolčnih kanalov (atresija, ciste) še vedno nejasna.

Kongenitalna citomegalovirusa hepatitisa prišlo zlasti pri otrocih prvih mesecih življenja je, iztržek ali anicteric oblika s hepatosplenomegalija in biokemijsko aktivnost, bodisi v obliki zlatenica s ikteričnih, temen urin, hepatosplenomegalija, hypertransaminasemia, povečane ravni alkalne fosfataze in GGT, nastanek jetrne ciroze v polovici bolniki. Hkrati lahko prirojena citomegalovirusa hepatitisa pojavijo kot akutnih ali dolgotrajnih oblik z enim ali dvema dolžinah zlatenica, manifestacij slabovyrazhennymi zastrupitve jetrnih encimov aktivnosti, povečani za 2-3-krat, holestatskega sindroma (1/3 bolnikov), kronična redko Ob za katere je v teh primerih razvije kot primarni kronični proces, ki se zgodi brez zlatenica in z zmerno ali visoko patološkega aktivnost.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Krvni primarni kronični citomegalovirusni hepatitis

Med otroki s prirojenim kroničnim CMV-hepatitisom je v 1/4 primerov diagnosticirano minimalno, v 1/3 primerih - nizko, pri 1/3 bolnikov - zmerna aktivnost patološkega procesa v jetrih.

Proces ima izrazito fibrogensko usmerjenost. Pri 1/3 bolnikov se diagnosticira huda fibroza, pri 1/3 - znaki ciroze jeter.

Klinične manifestacije in laboratorijski indeksi s prirojenim kroničnim CMV-hepatitisom se načeloma ne razlikujejo od viralnega hepatitisa druge etiologije.

V obdobju remisije simptomi zastrupitve praktično niso prisotni pri bolnikih s prirojenim kroničnim CMV-hepatitisom. Pri večini otrok izginejo ekstrahepatične manifestacije. Mere jeter in vranice se zmanjšajo, vendar ne dosežejo normalizacije. Običajno rob jeter štrli iz pod obalnega loka, ki ne presega 1-2 cm. Pri večini bolnikov s splenomegalijo je vranica palpirana manj kot 1 cm pod robom obline. V krvnem serumu aktivnost encimov ne presega normalne vrednosti.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirusni hepatitis pri bolnikih s presaditvijo jeter

CMV hepatitisa je najpogostejša manifestacija okužbe CMV na imunosupresivni terapiji v takih primerih, diagnoza CMV hepatitisa se vzpostavi na osnovi rezultatov biopsijo jeter in potrdili virusno kulturo, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistokemični. Večina bolnikov s CMV hepatitisom tvorjen izolirano poškodbo jeter, in le v posameznih bolnikov - splošnim okužbe s CMV. Bolniki so bili dodeljeni intravensko ganciklovirja. AIDS citomegalovirusa hepatitisa se kaže pri 3-5% bolnikov.

Pri bolnikih orthotopic presaditev jeter, lahko in AIDS razvije zunaj jeter žolčem striktura etiologije citomegalovirus, kar potrjujejo detekcijo virusa v epitela žolčnih vodov. Infiltracijo donorja in prejemnika jeter pred presaditvijo s citomegalovirusom se šteje kot dejavnik, ki prispeva k zavrnitvi presadka.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Potek citomegalovirusnega hepatitisa

Potek bolezni je lahko akuten (35%) in povzroči okrevanje s popolno obnavljanjem funkcijskega stanja jeter v trajanju 1 do 3 mesece. Pri 65% bolnikov v izidu manifestiranega hepatitisa citomegalovirusov bolezen poteka po kroničnem poteku.

Diagnostika citomegalovirusni hepatitis

Cytomegalovirusni hepatitis se diagnosticira s kombinacijo kliničnih, biokemičnih in seroloških podatkov. Bolezen se praviloma začne z astensko-dispepticnimi manifestacijami: slabo počutje, šibkostjo, poslabšanjem apetita, ki ga spremlja povečanje velikosti jeter in hiperfermentemija. Bolnik je v preteklosti se lahko določi na manipulaciji parenteralnih 2- 3 mesece do današnjega bolezni, brez seruma označevalci virusi hepatitisa A, B, C, E, G in sod.

Pomembno je upoštevati, da je za citomegalovirusni hepatitis značilen izrazit sindrom citolize. Za njegovo indikacijo se pogosto uporablja aktivnost aminotransferaz (ALT, ACT) in LDH frakcij (LDG-4, LDG-5). Povečanje aktivnosti jetrnih encimov je značilno za akutni hepatitis in stopnjo poslabšanja kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa. Stopnja povečanja aktivnosti encimov jetrnih celic v različnih oblikah hepatitisa citomegalovirusov ustreza virusnemu hepatitisu druge etiologije.

V prisotnosti zlatenice je pomembno določiti raven celotnega bilirubina in razmerje konjugiranih in nekonjugiranih frakcij.

Dejavnost vnetnega procesa v jetrih v določeni meri odraža beljakovinski spekter krvnega seruma. V večini primerov bolniki s kroničnim CMV-hepatitisom vzdržujejo normalno raven skupnih beljakovin v serumu - 65-80 g / l. Pri bolnikih s kroničnim visokim aktivnim CMV-hepatitisom se disproteinemija tvori z zniževanjem ravni albumina in povečanjem deleža y-globul in novih. Narava disproteinemije je zmerna in v pomembnem obsegu doseže le pri nekaterih bolnikih, ko se nivo albumina pade pod 45%, stopnja y-globulina pa presega 25%.

Z poslabšanjem kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa je zmanjšanje parametrov proteinsko-sintetične funkcije večje, težji je vnetni proces v jetrih. Kronični hepatitis pri bolnikih s kroničnim hepatitisom se razvijejo v različnih stopnjah krvnega koagulacijskega sistema (hipokavagacije), predvsem z zmanjšanjem sintetične funkcije jeter.

Ultrazvočna slika v jetrih z akutnim in kroničnim CMV-hepatitisom se ne razlikuje od tistega pri virusnem hepatitisu druge etiologije.

Postopek Dopplerjev ultrazvočni se uporablja za določanje pretoka krvi v portalni veni in prisotnost portocaval anastomozah ki omogoča diagnosticirati portalne hipertenzije, vključno pri bolnikih s cirozo jeter citomegalovirusa etiologije.

Morfološke študije omogočajo objektivno oceno narave patološkega procesa v jetrih, njegovo usmerjenost in tudi eno od obveznih meril za učinkovitost terapije.

Rezultati biopsije punkcij imajo lahko odločilen diferencialno-diagnostični pomen. Z zadostno količino perkutnih jeter so pridobljeni morfološki podatki odločilnega pomena pri ocenjevanju aktivnosti, stopnje fibroze kroničnega hepatitisa in pri izbiri terapevtske taktike.

[47], [48], [49], [50], [51],

Zdravljenje citomegalovirusni hepatitis

Za zdravljenje citomegalovirusnega hepatitisa uporabljamo ganciklovir in pripravke rekombinantnega interferona.

Spodaj so navedeni rezultati enotnega kliničnega preskušanja, v katerem je bilo zdravljenih 85 otrok, ki so prejeli zdravilo Viferon za kronični citomegalovirusni hepatitis. Med njimi je 31 otrok s pridobljenim in 54 z prirojenim CMV-hepatitisom. Pri 49 otrocih prirojena citomegalovirusa hepatitisa v kombinaciji z lezijami žolčnih sistema (44 - atrezija in 5 - biliarno ciste), in ob petih - z lezijami osrednjega živčevja.

Med opazovanimi bolniki je bilo 47 fantov in 38 deklet. 55 otrok je bilo mlajših od enega leta, 23 - od 1 do 3 let in 7 - starejših od 3 let.

Za teku virusnega hepatitisa 45 otrok prejel monoterapije viferonom rektalne svečke 31 - viferon v kombinaciji z intravenskim imunoglobulina, 9 otroke - kombinacijski terapiji sestoji iz viferona in ganciklovirja. Odmerek interferona znaša 5 milijonov / m ², 3-krat na teden.

Trajanje zdravljenja je trajalo 6 mesecev pri 67 bolnikih, od tega 9 v 11 in 12 mesecih pri 7 otrocih. Merila učinkovitosti zdravljenja z interferonom so bila določena v skladu s soglasjem EUROHEP-a.

Nadzorno skupino je sestavljalo 43 otrok. Vključevalo je 29 bolnikov s prirojenim in 14-kroničnim hepatitisom citomegalovirusne etiologije. Ti otroci so prejeli osnovno terapijo, vključno s samo holeretičnimi, vitaminskimi pripravki in hepatoprotečnimi zdravili.

Poleg klinične in biokemične kontrole je bila dinamika bolezni preverjena tudi aktivnost replikacije citomegalovirusa.

Delež otrok s kroničnim CMV-hepatitisom, ki je imel popolno remisijo z zdravljenjem z viferonom, je bil majhen in ni dosegel 20%. Vendar pa je skupna skupina otrok, ki so imeli kakršno koli remisijo, 78,8% celotnega števila zdravljenih otrok. V tej remisiji je bilo odsotnih pri skoraj 1/4 bolnikov. Prav tako je treba opozoriti, da hkrati nihče v kontrolni skupini ni imel spontane remisije.

Primerjalna analiza učinkovitosti viferonoterapije pri otrocih s prirojenim in pridobljenim CMV hepatitisom je pokazala, da v odstotku remisije z viferonsko terapijo ni bilo pomembnih razlik. Vrednosti p variirajo od p> 0,05 do p> 0,2.

Za odgovor na vprašanje pogostosti odpuščanje citomegalovirusa hepatitisa med zdravljenjem s shemo, so bili razdeljeni v 3 skupine. Prvi so bili vključeni bolniki, ki so prejemali samostojno zdravljenje viferonom sekundarno - otrok, ki so prejemali viferon v kombinaciji s intravenski imunoglobulin, in tretji - ki prejemajo kombinacijo viferonom terapijo in ganciklovirja.

Pri bolnikih iz različnih skupin ni bilo bistvenih razlik v rezultatih zdravljenja. V ozadju kombiniranega zdravljenja z viferonom in intravenskimi imunoglobulini je bil opažen le trend do nižje citolize pri otrocih. Vrednosti p variirajo od p> 0,05 do p> 0,1.

Ta vzorec opazimo tudi pri ocenjevanju replikativne aktivnosti CMV pri kroničnem citomegalovirusnem hepatitisu pri otrocih, ki so prejemali različne sheme zdravljenja. Pogostost odkrivanja CMV DNA v času dinamičnega opazovanja je bila praktično nespremenjena pri otrocih vseh treh skupin. V ozadju zdravljenja z viferonom v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini so opazili le malo nižjo replikacijo CMV. Vrednosti p variirajo od p> 0,05 do p> 0,2.

Preprečevanje

Posebno preprečevanje okužbe z CMV ni razvito. V teku je eksperimentalno delo za izdelavo cepiva.

Protip epidemični ukrepi v žariščih okužbe se ne izvajajo. Glede na potencialno vlogo mehanizma za parenteralno okužbe pri oblikovanju citomegalovirus hepatitisa, zlasti so pomembni ukrepi za zajezitev vse parenteralno možnosti, vključno s transfuzijo, okužba, uporaba igel za enkratno uporabo, skladnost s pravili sterilizacijo kirurških instrumentov lahko popolnoma prepreči okužbo z parenteralnih manipulacij.

Da bi preprečili okužbo s citomegalovirusom med transfuzijo krvi in njegovimi komponentami, je treba rešiti problem preizkušanja krvi, ki jo dajemo za CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],