Citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis je neodvisna oblika okužbe s CMV, pri kateri se okvara jeter pojavi izolirano, če ima citomegalovirus tropizem ne za epitelij žolčnih poti, temveč neposredno za hepatocite.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Okužba s CMV je zelo razširjena. 70–80 % odraslih ima v krvi protitelesa, ki nevtralizirajo virus. Virus se izloča z urinom pri 4–5 % nosečnic, v strganju materničnega vratu ga odkrijemo pri 10 % žensk, v mleku pa pri 5–15 % doječih mater. Med novorojenčki, ki so umrli zaradi različnih vzrokov, so znaki generalizirane okužbe s CMV odkriti pri 5–15 %. Citomegalovirusni hepatitis predstavlja 1 % etiološke strukture akutnega ikteričnega hepatitisa virusne etiologije. Vendar pa razširjenost citomegalovirusnega hepatitisa kot celote do danes ni bila raziskana.

Vir okužbe s CMV je samo oseba, bolna oseba ali nosilec virusa. Prenos poteka s stikom, redkeje - s kapljicami v zraku in enteralno. Poleg tega se okužba lahko pojavi parenteralno, vključno s transfuzijami krvi. Ta pot prenosa je očitno pogostejša, kot se običajno domneva, kar potrjuje pogosto odkrivanje citomegalovirusa pri darovalcih (do 60 %). Transplacentalna pot prenosa okužbe je zanesljivo dokazana. Okužba ploda se zgodi od matere - nosilke virusa. Okužba se prenaša neposredno skozi posteljico ali med porodom med prehodom otroka skozi porodni kanal. Novorojenčki se lahko okužijo z materinim mlekom.

Pri citomegalovirusnem hepatitisu so prevladujoče poti okužbe očitno parenteralne in perinatalne, ko citomegalovirus vstopi neposredno v kri, mimo bolnikovega limfoidnega aparata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vzroki citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirus, član družine Herpesviridae, je leta 1956 izoliral M. Smith. Po sodobni klasifikaciji se imenuje humani herpesvirus tipa 5 (HHV5). Trenutno sta znana dva serotipa citomegalovirusa. Morfološko je podoben virusu herpes simpleksa. Virion vsebuje DNK in ima premer 120–140 nm ter se dobro goji v kulturi človeških zarodkovnih fibroblastov. Virus se dobro ohranja pri sobni temperaturi, je občutljiv na eter in razkužila. Ima šibek interferonogeni učinek. Citomegalovirus povzroča bolezni izključno pri ljudeh. Plod in novorojenčki so še posebej občutljivi na virus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogeneza

Patogeneza citomegalovirusnega hepatitisa še vedno ni jasna. Tradicionalno velja, da CMV primarno prizadene žolčne kanale z razvojem holestatskega hepatitisa. Vendar pa je dovoljen tudi neposreden citopatogeni učinek CMV neposredno na jetrni parenhim. Nekateri menijo, da je citomegalovirus nedvomno hepatotropno sredstvo. V tem primeru lahko poškodbo jeter opazimo tako pri prirojeni kot pridobljeni okužbi s CMV.

Pri nastanku izolirane poškodbe hepatocitov pri citomegalovirusnem hepatitisu lahko pomembno vlogo igra neposreden vstop patogena v kri (parenteralni mehanizem okužbe). V tem primeru virus ne vstopi v limfni sistem in zato v regionalne bezgavke, še bolj pa se v njih ne razmnožuje. Patogen se takoj pojavi v splošnem krvnem obtoku, od koder vstopi v jetrni parenhim. To fazo patogenetske verige lahko pogojno imenujemo parenhimska difuzija. V tem primeru lahko virus takoj prodre v hepatocite, kjer najde pogoje za razmnoževanje.

Pri patogenezi izoliranega citomegalovirusnega hepatitisa ni mogoče izključiti vloge različnih genotipov citomegalovirusa, kot tudi polimorfizma kandidatnih genov glavnega kompleksa histokompatibilnosti (sistem HLA) na kromosomu 6 dovzetnega posameznika.

Patomorfologija

Morfološke spremembe pri akutnem citomegalovirusnem hepatitisu pri zdravih odraslih so značilne po kombinaciji intralobularnih granulomov s sinusoidno infiltracijo mononuklearnih celic ter periportalnim vnetjem. Nekroza hepatocitov je lahko blaga.

Pri odraslih z oslabljenim imunskim sistemom (ki so jim presadili ledvico) s kroničnim citomegalovirusnim hepatitisom opazimo periportalno in perisinusoidno fibrozo, mešanocelično infiltracijo, baloniranje hepatocitov in znake holestaze. V najzgodnejših fazah bolezni se v sinusoidnih celicah kot posledica hematogenega širjenja virusa odkrijejo antigeni citomegalovirusa v jetrih. Opažene so nekrotične, distrofične spremembe hepatocitih, limfocitna infiltracija, aktivacija Kupfferjevih celic, medtem ko je specifična transformacija celic redka. Citomegalovirusni hepatitis pri teh bolnikih spremlja holestatski sindrom in sindrom izginotja žolčevoda. V tem primeru se v hepatocitih odkrije antigenemija pp65 in CMV DNA, opazijo pa se lahko tudi znaki jetrne ciroze.

Poleg klasičnih sprememb, značilnih za virusni hepatitis, imajo lahko bolniki s citomegalovirusno okvaro jeter majhne agregate nevtrofilnih polimorfonuklearnih levkocitov, ki se pogosto nahajajo okoli okuženega hepatocita z intranuklearnimi vključki CMV. Imunohistokemijske metode so pokazale, da je bazofilna granularnost citoplazme v celicah brez klasičnih intranuklearnih vključkov CMV posledica prisotnosti citomegalovirusnega materiala. Tako niso le intranuklearni vključki virusa, temveč tudi bazofilna granularnost citoplazme značilen znak CMV hepatitisa.

Na splošno ima okužba s CMV pri imunokompromitiranih bolnikih izrazitejši citopatogeni učinek in povzroča obsežnejšo lizo hepatocitov kot pri imunokompetentnih bolnikih s CMV hepatitisom.

Morfološke spremembe v jetrnem tkivu pri otrocih s prirojenim CMV hepatitisom so značilne po velikanskocelični transformaciji hepatocitov, holestazi, portalni fibrozi, proliferaciji epitelija žolčevoda in v primerih fulminantnih oblik masivni jetrni nekrozi.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis ima lahko akutni in kronični potek.

[ 23 ]

Akutni pridobljeni citomegalovirusni hepatitis

Pridobljeni akutni CMV hepatitis pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih se lahko diagnosticira znotraj simptomatskega kompleksa infekcijske mononukleoze. Vendar pa se v nekaterih primerih opazi izolirana okvara jeter. V tem primeru se bolezen pojavi v anikterični, blagi, zmerni ali hudi obliki. V posameznih primerih se lahko razvije fulminantni hepatitis.

Inkubacijska doba za CMV hepatitis ni natančno določena. Predvidoma znaša 2-3 mesece.

Predikterično obdobje. Klinične manifestacije in laboratorijski parametri pri akutnem CMV hepatitisu se bistveno ne razlikujejo od tistih pri virusnem hepatitisu drugih etiologij. Bolezen se začne postopoma. Bolniki občutijo zmanjšan apetit, šibkost, glavobol, bolečine v trebuhu. V nekaterih primerih se telesna temperatura dvigne na 38 °C,

Trajanje predikteričnega obdobja akutnega CMV hepatitisa A običajno traja od 3 do 7 dni.

Klinične manifestacije predikteričnega obdobja so lahko odsotne. V takih primerih se manifestna začetna oblika citomegalovirusnega hepatitisa pojavi s pojavom zlatenice.

Obdobje zlatenice. Pri bolnikih po pojavu zlatenice simptomi zastrupitve, opaženi v obdobju pred zlatenico, vztrajajo ali se celo stopnjujejo.

Klinične in laboratorijske manifestacije akutnega citomegalovirusnega hepatitisa se bistveno ne razlikujejo od manifestacij virusnega hepatitisa drugih etiologij.

Trajanje ikteričnega obdobja pri akutnem citomegalovirusnem hepatitisu se giblje od 13 do 28 dni.

Za postikterično obdobje bolezni je značilna normalizacija bolnikovega počutja, zmanjšanje velikosti jeter in vranice ter znatno zmanjšanje aktivnosti encimov.

[ 24 ], [ 25 ]

Kronični citomegalovirusni hepatitis

Kronični citomegalovirusni hepatitis se najpogosteje razvije pri imunokompromitiranih bolnikih (okuženih z virusom HIV, ki prejemajo imunosupresivno zdravljenje, so jim presadili jetra itd.). Tako se poškodba presadka s citomegalovirusom opazi pri 11–28,5 % bolnikov, ki so jim presadili jetra iz različnih razlogov (avtoimunske bolezni jeter, virusni hepatitis itd.). CMV DNA je odkrita v hepatocitih 20 % prejemnikov jeter s klinično, biokemijsko in histološko sliko hepatitisa.

Vendar pa je razvoj kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa možen tudi pri imunokompetentnih otrocih in odraslih. V tem primeru se lahko kronični hepatitis razvije kot primarni kronični proces ali kot posledica začetnega manifestnega citomegalovirusnega hepatitisa.

Klinični in laboratorijski parametri pri bolnikih s pridobljenim kroničnim CMV hepatitisom se bistveno ne razlikujejo od tistih, ki jih opazimo pri kroničnem virusnem hepatitisu drugih etiologij.

Pri bolnikih s pridobljenim kroničnim CMV hepatitisom prevladuje nizka in zmerna aktivnost procesa. V skoraj 3/4 primerov je diagnosticirana zmerna in huda jetrna fibroza.

Med obdobjem remisije so simptomi zastrupitve pri bolnikih s pridobljenim kroničnim CMV hepatitisom praktično odsotni. Pri večini bolnikov izginejo ekstrahepatične manifestacije. Jetra in vranica se zmanjšata, vendar ni opaziti njihove popolne normalizacije. Običajno rob jeter štrli izpod rebrnega loka za največ 1-2 cm. Vranica se palpira manj kot 1 cm pod robom rebrnega loka. Aktivnost encimov v krvnem serumu ne presega normalnih vrednosti.

Klinične manifestacije pridobljenega citomegalovirusnega hepatitisa ustrezajo manifestacijam akutnega in kroničnega virusnega hepatitisa različne stopnje resnosti. V 3/4 primerov pridobljenega kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa je diagnosticirana zmerna in huda jetrna fibroza.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Prirojeni citomegalovirusni hepatitis

Prirojena okužba s CMV se lahko pojavi tako v generalizirani obliki s poškodbo številnih organov in sistemov kot tudi v lokaliziranih oblikah, vključno z jetri. Okvara jeter je značilna za prirojeno okužbo s CMV in se pojavi pri 40–63,3 % bolnikov. Spremembe v jetrih vključujejo kronični hepatitis, cirozo, holangitis, intralobularno holestazo. Zabeležena je poškodba ekstrahepatičnih žolčnih poti, od vnetja do atrezije. Do danes vloga citomegalovirusa pri nastanku poškodb ekstrahepatičnih žolčnih poti (atrezija, ciste) ostaja nejasna.

Prirojeni citomegalovirusni hepatitis se pojavlja predvsem pri otrocih v prvih mesecih življenja in poteka bodisi v anikterični obliki s hepatosplenomegalijo in biokemično aktivnostjo bodisi v ikterični obliki z ikterusom, temnim urinom, hepatosplenomegalijo, hipertransaminazemijo, povišanimi ravnmi alkalne fosfataze in GGT, pri polovici bolnikov pa se pojavi ciroza jeter. Hkrati lahko prirojeni citomegalovirusni hepatitis poteka v akutni in dolgotrajni obliki z eno- ali dvovalovno zlatenico, blagimi manifestacijami zastrupitve, 2-3-krat povečano aktivnostjo hepatocelularnih encimov, holestatskim sindromom (pri 1/3 bolnikov), redko pa ima kroničen potek, ki se v teh primerih razvije kot primarni kronični proces brez zlatenice in z zmerno ali visoko patološko aktivnostjo.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Prirojeni primarni kronični citomegalovirusni hepatitis

Pri otrocih s prirojenim kroničnim CMV hepatitisom je minimalna aktivnost patološkega procesa v jetrih diagnosticirana v 1/4 primerov, nizka aktivnost v 1/3 primerov in zmerna aktivnost v 1/3 bolnikov.

Proces ima izrazito smer, ki povzroča fibrozo. Pri 1/3 bolnikov je diagnosticirana izrazita fibroza, pri 1/3 pa znaki jetrne ciroze.

Klinične manifestacije in laboratorijski parametri pri prirojenem kroničnem CMV hepatitisu se ne razlikujejo bistveno od virusnega hepatitisa drugih etiologij.

Med obdobjem remisije so simptomi zastrupitve pri bolnikih s prirojenim kroničnim CMV hepatitisom praktično odsotni. Pri večini otrok ekstrahepatične manifestacije izginejo. Jetra in vranica se zmanjšata, vendar ni opaziti njihove popolne normalizacije. Običajno rob jeter štrli izpod rebrnega loka za največ 1-2 cm. Vranica se pri večini bolnikov s splenomegalijo palpira manj kot 1 cm pod robom rebrnega loka. Aktivnost encimov v krvnem serumu ne presega normalnih vrednosti.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Citomegalovirusni hepatitis pri bolnikih s presajenimi jetri

Citomegalovirusni hepatitis je najpogostejša manifestacija okužbe s CMV v ozadju imunosupresivne terapije. V takih primerih se diagnoza citomegalovirusnega hepatitisa postavi na podlagi rezultatov biopsije jeter in potrdi z metodo virusne kulture, antigena ppb5, PCR in imunohistokemije. Večina bolnikov s CMV hepatitisom razvije izolirano okvaro jeter, le nekaj bolnikov pa razvije generalizirano okužbo s CMV. Bolnikom se predpiše intravenski ganciklovir. Pri aidsu se citomegalovirusni hepatitis opazi pri 3–5 % bolnikov.

Pri bolnikih, ki so jim opravili ortotopsko presaditev jeter, in pri bolnikih z aidsom se lahko razvijejo strikture ekstrahepatičnih žolčnih vodov citomegalovirusne etiologije, kar potrjuje odkrivanje virusa B v epiteliju žolčnih vodov. Okužba darovalca in prejemnika jeter s citomegalovirusom pred presaditvijo velja za dejavnik, ki prispeva k zavrnitvi presadka.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Potek citomegalovirusnega hepatitisa

Potek bolezni je lahko akuten (35 %) in se konča z okrevanjem s popolno obnovitvijo funkcionalnega stanja jeter v 1 do 3 mesecih. Pri 65 % bolnikov bolezen zaradi manifestnega citomegalovirusnega hepatitisa postane kronična.

Diagnostika citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis se diagnosticira na podlagi kombinacije kliničnih, biokemijskih in seroloških podatkov. Bolezen se običajno začne z asteno-dispeptičnimi manifestacijami: slabostjo, šibkostjo, izgubo apetita, ki jo spremlja povečanje jeter in hiperfermentemija. Bolnikova anamneza lahko kaže na parenteralne manipulacije 2-3 mesece pred trenutno boleznijo, v krvnem serumu pa ni markerjev virusov hepatitisa A, B, C, U, G itd.

Pomembno je upoštevati, da je za citomegalovirusni hepatitis značilen izrazit sindrom citolize. Za njegovo indikacijo se pogosto uporablja določanje aktivnosti aminotransferaze (ALT, AST) in frakcij LDH (LDH-4, LDH-5). Povečana aktivnost encimov jetrnih celic je značilna za akutni hepatitis in fazo poslabšanja kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa. Stopnja povečanja aktivnosti encimov jetrnih celic pri različnih oblikah citomegalovirusnega hepatitisa ustreza stopnji pri virusnem hepatitisu drugih etiologij.

V prisotnosti zlatenice je pomembno določiti raven celotnega bilirubina in razmerje med konjugiranimi in nekonjugiranimi frakcijami.

Aktivnost vnetnega procesa v jetrih se do neke mere odraža v beljakovinskem spektru krvnega seruma. V večini primerov imajo bolniki s kroničnim CMV hepatitisom normalno raven skupnih beljakovin v krvnem serumu - 65-80 g/l. Pri bolnikih s kroničnim CMV hepatitisom z visoko aktivnostjo se zaradi zmanjšanja ravni albuminov in povečanja deleža γ-globulin in novih tvori disproteinemija. Narava disproteinemije je zmerna in doseže pomemben izraz le pri nekaterih bolnikih, ko raven albumina pade pod 45 %, raven γ-globulina pa preseže 25 %.

Med poslabšanjem kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa je zmanjšanje beljakovinsko-sintetične funkcije toliko večje, kolikor hujši je vnetni proces v jetrih. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom se razvijejo motnje v sistemu strjevanja krvi (hipokoagulacija) različne stopnje, predvsem zaradi zmanjšanja sintetične funkcije jeter.

Ultrazvočna slika jeter pri akutnem in kroničnem CMV hepatitisu se ne razlikuje od slike pri virusnem hepatitisu drugih etiologij.

Dopplerjeva ultrazvočna metoda se uporablja za določanje pretoka krvi v sistemu portalne vene in prisotnosti portokavalnih anastomoz, kar omogoča diagnozo portalne hipertenzije, tudi pri bolnikih z jetrno cirozo citomegalovirusne etiologije.

Morfološke študije omogočajo objektivno oceno narave patološkega procesa v jetrih, njegove smeri in služijo tudi kot eno od obveznih meril za učinkovitost terapije.

Rezultati punkcijske biopsije imajo lahko odločilno diferencialno diagnostično vrednost. Pri zadostni velikosti punkcije jeter so pridobljene morfološke informacije odločilnega pomena pri ocenjevanju aktivnosti, stopnje fibroze kroničnega hepatitisa in pri izbiri terapevtske taktike.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Zdravljenje citomegalovirusni hepatitis

Za zdravljenje citomegalovirusnega hepatitisa se uporabljajo pripravki ganciklovirja in rekombinantnega interferona A.

Spodaj so navedeni rezultati ene klinične študije, v kateri je bilo zdravljenih 85 otrok, ki so prejemali zdravilo Viferon za zdravljenje kroničnega citomegalovirusnega hepatitisa. Med njimi je 31 otrok imelo pridobljeni in 54 prirojeni CMV hepatitis. Pri 49 otrocih je bil prirojeni citomegalovirusni hepatitis kombiniran s poškodbo žolčnih poti (pri 44 - atrezija in pri 5 - ciste žolčnih vodov), pri petih pa s poškodbo osrednjega živčnega sistema.

Med opazovanimi pacienti je bilo 47 fantkov in 38 deklic. 55 otrok je bilo mlajših od 1 leta, 23 jih je bilo starih od 1 do 3 let in 7 jih je bilo starejših od 3 let.

Za zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa je 45 otrok prejelo monoterapijo z zdravilom Viferon v rektalnih svečkah, 31 - zdravilo Viferon v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini, 9 otrok pa kombinirano zdravljenje z zdravilom Viferon in ganciklovirjem. Odmerek interferona je 5 milijonov/m2 ^, 3-krat na teden.

Trajanje zdravljenja je bilo pri 67 bolnikih 6 mesecev, pri 11 bolnikih 9 mesecev in pri 7 otrocih 12 mesecev. Merila za učinkovitost zdravljenja z interferonom so bila določena v skladu s konsenzom EUROHEP.

Kontrolno skupino je sestavljalo 43 otrok. Vključevala je 29 bolnikov s prirojenim in 14 s kroničnim hepatitisom citomegalovirusne etiologije. Ti otroci so prejemali osnovno terapijo, ki je vključevala le holeretike, vitaminske pripravke in hepatoprotektorje.

Poleg kliničnega in biokemičnega spremljanja je bila med potekom bolezni preverjena tudi replikativna aktivnost citomegalovirusa.

Delež otrok s kroničnim CMV hepatitisom, ki so dosegli popolno remisijo med zdravljenjem z viferonom, je bil nizek in ni dosegel 20 %. Vendar pa je skupna skupina otrok, ki so dosegli določeno remisijo, predstavljala 78,8 % celotnega števila zdravljenih otrok. Hkrati remisija ni bila prisotna pri skoraj 1/4 bolnikov. Prav tako je treba opozoriti, da se spontana remisija pri nobenem otroku iz kontrolne skupine v istem časovnem okviru ni razvila.

Primerjalna analiza učinkovitosti zdravljenja z viferonom pri otrocih s prirojenim in pridobljenim CMV hepatitisom je pokazala, da v primerjavi z zdravljenjem z viferonom niso bile ugotovljene zanesljive razlike v odstotku nastanka remisije. Vrednosti p so se gibale od p > 0,05 do p > 0,2.

Da bi odgovorili na vprašanje o odvisnosti pogostosti doseganja remisije citomegalovirusnega hepatitisa med zdravljenjem od režima zdravljenja, so bile opredeljene 3 skupine. Prva je vključevala bolnike, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Viferon, druga - otroke, ki so prejemali zdravilo Viferon v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini, in tretja - tiste, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom Viferon in ganciklovirjem.

Med bolniki iz različnih skupin niso ugotovili pomembnih razlik v rezultatih zdravljenja. Pri otrocih s kombiniranim zdravljenjem z zdravilom Viferon in intravenskimi imunoglobulini je bila opažena le tendenca k manjši resnosti citolize. Vrednosti p so se gibale od p > 0,05 do p > 0,1.

Podoben vzorec opazimo tudi pri ocenjevanju replikativne aktivnosti CMV pri kroničnem citomegalovirusnem hepatitisu pri otrocih, ki so prejemali različne sheme zdravljenja. Pogostost detekcije DNA CMV med dinamičnim opazovanjem je bila pri otrocih iz vseh treh skupin praktično enaka. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Viferon v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini, so opazili le nekoliko nižjo replikativno aktivnost CMV. Vrednosti p so se gibale od p > 0,05 do p > 0,2.

Preprečevanje

Specifična preventiva okužbe s CMV še ni bila razvita. Potekajo eksperimentalna dela za izdelavo cepiva.

Protiepidemični ukrepi se v žariščih okužbe ne izvajajo. Glede na potencialno vlogo parenteralnega mehanizma okužbe pri nastanku citomegalovirusnega hepatitisa se zdijo ukrepi za zatiranje vseh možnosti parenteralne okužbe, vključno s transfuzijo, še posebej pomembni. Uporaba igel za enkratno uporabo in upoštevanje pravil za sterilizacijo kirurških instrumentov lahko popolnoma preprečijo okužbo med parenteralnimi manipulacijami.

Da bi preprečili okužbo s citomegalovirusom med transfuzijami krvi in njenih komponent, se je treba odločiti za testiranje darovalčeve krvi na CMV DNA.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]