Fabryjeva bolezen

Fabryjeva bolezen (sinonimi: Fabryjeva bolezen (sindrom), Andersonova bolezen, difuzni angiokeratom) je sfingolipidoza, ki jo povzroča pomanjkanje alfa-galaktozidaze A in povzroča angiokeratome, akroparestezijo, motnost roženice, ponavljajoče se epizode vročine do febrilne ravni ter ledvično ali srčno odpoved.

Pomanjkanje alfa-galaktozidaze A (ceramidaze) povzroči moteno cepitev alfa-galaktozila iz molekule ceramida. Bolezen se prenaša recesivno, vezano na kromosom X, pri čemer je napaka lokalizirana na Xq22. Etnične značilnosti bolezni niso bile ugotovljene. Posledica encimske napake je kopičenje nerazcepljenega tri- in diheksozilceramida, predvsem v srčni mišici in ledvicah, pa tudi v žilnem endoteliju, hipofizi, nevronih možganskega debla, diencefalnem predelu, živčnih pletežih prebavil in skeletnih mišicah.

[ 1 ]

Simptomi Farbijeve bolezni

Bolezen se običajno pojavi pri otrocih od enega do desetega leta starosti, lahko tudi pri odraslih in redko v zgodnjem otroštvu. Prvi simptomi bolezni so običajno bolečina in pekoč občutek v rokah in nogah (parestezija), ki se pojavita v predpubertetnem ali pubertetnem obdobju, ki se lahko okrepita ob stiku z vročo (npr. vročo vodo) in ju izzovejo telesni napor, šibkost, utrujenost, bolečine v okončinah, zmanjšano potenje, nepojasnjena proteinurija, vročina in majhni vijolični elementi na koži. Makulopapularni izpuščaji (angiokeratomi) so lokalizirani na zadnjici, v predelu popka, dimeljskem predelu, na predelu ustnic in prstov. Otroci imajo pogosto vegetativne motnje z vazomotornimi motnjami do izrazite ortostatske hipotenzije. Približno 1/3 otrok s Fabryjevo boleznijo ima sklepni sindrom, ki spominja na revmatični. Z napredovanjem bolezni se pojavijo ali povečajo bolečine v mišicah in utrujenost, zmanjša se vid (poškodba mrežničnih žil, katarakta), pojavijo se znaki okvare srčno-žilnega sistema in ledvic, zviša se krvni tlak, do 30.–40. leta starosti pa se razvije srčna in/ali ledvična odpoved.

Kardiovaskularne okvare pri Fabryjevi bolezni so značilne po različnih manifestacijah in pogosto določajo prognozo bolezni: opazimo lahko hipertrofično kardiomiopatijo, disfunkcijo zaklopk, motnje srčnega ritma in prevodnosti, trombembolične manifestacije in renovaskularno hipertenzijo.

Bolečina pri Fabryjevi bolezni se lahko pojavi v obliki "kriz", v obliki napadov intenzivne, neznosne, pekoče bolečine v rokah in nogah, ki se širi v druge dele telesa, traja od nekaj minut do nekaj dni, vročine, kavzalgije in povečane sedimentacije eritrocitov (ESR).

Angiokeratomi imajo videz točkastega, keratiniziranega, žilnega izpuščaja, premera največ nekaj milimetrov, ki je lokaliziran v predelu popka, na kolenih, komolcih, torej tam, kjer je koža najbolj izpostavljena raztezanju. V biopsijah kože pri Fabryjevi bolezni odkrijemo edem in mukoidno otekanje sten kožnih žil, izrazite telangiektazije, degeneracijo in smrt endoteliocitov, kompenzacijsko proliferacijo pericitov in hiperplazijo mastocitov. Na ultrastrukturni ravni odkrijemo transformacijo endoteliocitov in pericitov v depocite zaradi kopičenja velikih specifičnih polimorfnih granul z različno gostoto elektronov z drobnimi pravilnimi progami v citoplazmi, kar je patognomonično za Fabryjevo bolezen. Kompleks naštetih strukturnih sprememb lahko razlagamo kot manifestacijo sistemske vaskulopatije. Najpogosteje se angiokeratomi pojavijo v adolescenci in so v nekaterih primerih lahko prva manifestacija bolezni.

Eden prvih simptomov je lahko tudi značilen simptom roženice v obliki zvezde, ki se razkrije s špranjsko svetilko in ne vpliva na ostrino vida.

Hipertrofična kardiomiopatija pri Fabryjevi bolezni je najpogosteje neobstruktivna simetrična, redkeje - obstruktivna ali apikalna. V nekaterih primerih se hipertrofična kardiomiopatija pri mladostnikih lahko pojavi izolirano brez angiokeratoze in proteinurije. Na Fabryjevo bolezen lahko posumimo v primerih nejasne kardiomegalije s kombinacijo skrajšanega intervala PR (manjšega ali enakega 0,12 s), visoke napetosti ventrikularnega kompleksa v levih prsnih odvodih in velikanskih negativnih valov T. V primeru vazorenalne hipertenzije je miokardna hipertrofija skupaj s specifično lezijo (kopičenje glikolipidov) povezana s persistentno arterijsko hipertenzijo in povzroča odpoved levega prekata. Pri prekomerni hipertrofiji interventrikularnega septuma (običajno več kot 20 mm) se razvije obstruktivna oblika hipertrofične kardiopatije.

Ehokardiografski pregled razkrije zbitost miokarda z "granularnimi" vključki, hipertrofijo interventrikularnega septuma in zadnje stene levega prekata. Miokardna scintigrafija s TL-201 razkrije povečan vstop izotopov v miokard, predvsem v srčni vrh, ki ga povzroča odlaganje glikosfingolipidov in je zabeleženo že pred razvojem očitne srčne hipertrofije. Svetlobna mikroskopija endomiokardne biopsije desnega prekata razkrije vakuolizacijo citoplazme, elektronska mikroskopija pa elektronom gosto mielinu podobne usedline.

Disfunkcija zaklopk se najpogosteje kaže kot aortna insuficienca, povezana z odlaganjem fosfolipidnih usedlin v stromi zaklopke ali, redkeje, zaradi dilatacije aortne korenine.

Približno 50 % bolnikov ima prolaps mitralne zaklopke v kombinaciji z aortno dilatacijo in latentno kardiomiopatijo.

Motnje srčnega ritma in prevodnosti se kažejo z različnimi različicami heterotopnih aritmij in blokov ter so povezane s poškodbo sinusnega in atrioventrikularnega vozla. Možna je šibkost sinusnega vozla, ki se kaže s patološko bradikardijo, atrijsko fibrilacijo/flutterjem, transverzalnim atrioventrikularnim blokom in njihovo kombinacijo. Šibkost sinusnega in atrioventrikularnega vozla je osnova sindroma nenadne smrti pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo.

Tromboembolične motnje so povezane s povečano agregacijo trombocitov in visokimi ravnmi beta-tromboglobulinov v krvni plazmi. Pogostejša sta globoka periferna venska tromboza in trombembolija portalnega sistema v sistemu pljučne arterije.

Ledvična disfunkcija, povezana predvsem z odlaganjem glikolipidov v endoteliju ledvičnih glomerulov, se kaže z arterijsko hipertenzijo, proteinurijo in posledičnim razvojem kronične ledvične odpovedi.

Pogosto se pri Fabryjevi bolezni pojavijo bolečine v trebuhu po jedi, slabosti in driski.

Diagnoza Fabryjeve bolezni

Diagnoza pri moških bolnikih je klinična in temelji na prisotnosti tipičnih kožnih lezij (angiokeratomov) v spodnjem delu trupa, pa tudi na značilnih znakih periferne nevropatije (ki povzroča pekočo bolečino v okončinah), motnosti roženice in ponavljajočih se epizodah vročine do febrilne ravni. Smrt nastopi zaradi odpovedi ledvic ali srčnih ali možganskih zapletov hipertenzije ali drugih žilnih lezij. Heterozigotne ženske so običajno klinično asimptomatske, lahko pa imajo tudi blago obliko bolezni, za katero je pogosto značilna motnost roženice.

Diagnoza temelji na testiranju aktivnosti galaktozidaze, bodisi prenatalno v amniocitih ali horionskih resicah bodisi postnatalno v serumu ali levkocitih.

Najdostopnejša metoda za diagnosticiranje Fabryjeve bolezni je določanje aktivnosti alfa-galaktozidaze v levkocitih ali gojenih kožnih fibroblastih. Diagnostičnega pomena je tudi preučevanje biopsijskega materiala, vključno s kožo in ledvicami. Prenatalna diagnoza bolezni je mogoča z določanjem aktivnosti alfa-galaktozidaze v gojenih celicah, pridobljenih iz amnijske tekočine.

[ 2 ]

Zdravljenje Fabryjeve bolezni

Najbolj obetavna terapija doslej je nadomestno zdravljenje z rekombinantno humano alfa-galaktozidazo A, ki se daje intravensko enkrat na dva tedna. Zdravilo je pokazalo znatno učinkovitost, ki se kaže tako v zmanjšanju (do popolnega izginotja) odlaganja glikolipidov v žilnem endoteliju kot tudi v zmanjšanju resnosti kliničnih manifestacij bolezni. Zdravljenje z zdravilom Fabrazyme dopolnjuje predpisovanje simptomatskih zdravil, če pa uporaba tega zdravila ni mogoča, postane simptomatsko zdravljenje glavno in ga določa narava kliničnih manifestacij pri posameznem bolniku. Presaditev ledvic je učinkovita pri zdravljenju odpovedi ledvic.