Hemolitična anemija pri otrocih

Hemolitična anemija pri otrocih predstavlja približno 5,3 % drugih krvnih bolezni in 11,5 % anemičnih stanj. V strukturi hemolitičnih anemij prevladujejo dedne oblike bolezni.

Hemolitična anemija je skupina bolezni, za katere je najbolj značilno povečano uničevanje rdečih krvnih celic zaradi skrajšanja njihove življenjske dobe. Znano je, da je normalna življenjska doba rdečih krvnih celic 100–120 dni; približno 1 % rdečih krvnih celic se dnevno odstrani iz periferne krvi in nadomesti z enakim številom novih celic, ki prihajajo iz kostnega mozga. Ta proces v normalnih pogojih ustvarja dinamično ravnovesje, ki zagotavlja konstantno število rdečih krvnih celic v krvi. Z skrajšanjem življenjske dobe rdečih krvnih celic je njihovo uničenje v periferni krvi intenzivnejše kot njihovo nastajanje v kostnem mozgu in sproščanje v periferno kri. Kot odgovor na skrajšanje življenjske dobe rdečih krvnih celic se aktivnost kostnega mozga poveča za 6–8-krat, kar potrjuje retikulocitoza v periferni krvi. Nadaljevanje retikulocitoze v kombinaciji z določeno stopnjo anemije ali celo stabilno ravnjo hemoglobina lahko kaže na prisotnost hemolize.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kaj povzroča hemolitično anemijo?

Akutna hemoglobinurija

1. Transfuzija nezdružljive krvi
2. Zdravila in kemična sredstva
   1. Zdravila, ki kronično povzročajo hemolitično anemijo: fenilhidrazin, sulfoni, fenacetin, acetanilid (visoki odmerki), kemikalije: nitrobenzen, svinec, toksini: ugrizi kač in pajkov.
   2. Periodično povzroča hemolitično anemijo:
      1. Povezano s pomanjkanjem G6PD: antimalarika (primakin); antipiretiki (aspirin, fenacetin); sulfonamidi; nitrofurani; vitamin K; naftalen; favizem
      2. Povezano s HbZurich: sulfonamidi
      3. V primeru preobčutljivosti: kinin; kinidin; para-aminosalicilna kislina; fenacetin
3. Okužbe
   1. bakterije: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitsko: malarija
4. Opekline
5. Mehanske (npr. umetne zaklopke)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kronična hemoglobinurija

1. Paroksizmalna hladna hemoglobinurija; sifilis;
2. Idiopatska paroksizmalna nočna hemoglobinurija
3. Marčevska hemoglobinurija
4. Pri hemolizi, ki jo povzročajo hladni aglutinini

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogeneza hemolitične anemije

Bolniki s hemolitično anemijo s kompenzacijsko hiperplazijo eritroidnega klica lahko občasno doživljajo tako imenovane aregeneratorne (aplastične) krize, za katere je značilna huda odpoved kostnega mozga s pretežno poškodbo eritroidnega klica. Pri aregeneratorni krizi opazimo močno zmanjšanje števila retikulocitov, vse do njihovega popolnega izginotja iz periferne krvi. Anemija se lahko hitro razvije v hudo, življenjsko nevarno obliko, saj je celo delna kompenzacija procesa nemogoča zaradi skrajšane življenjske dobe eritrocitov. Krize so potencialno nevarni, življenjsko nevarni zapleti pri katerem koli hemolitičnem procesu.

Hemoliza je difuzija hemoglobina iz eritrocitov. Ko se v vranici, jetrih in kostnem mozgu uničijo "stari" eritrociti, se sprosti hemoglobin, ki se veže na plazemske beljakovine haptoglobin, hemopeksin in albumin. Te kompleksne spojine nato zajamejo hepatociti. Haptoglobin se sintetizira v jetrih in spada v razred alfa2 globulinov. Med hemolizo nastane kompleks hemoglobin-haptoglobin, ki ne prodre skozi glomerularno pregrado ledvic, kar zagotavlja zaščito pred poškodbami ledvičnih tubulov in pred izgubo železa. Komplekse hemoglobin-haptoglobin iz žilnega dna odstranijo celice retikuloendotelijskega sistema. Haptoglobin je dragocen pokazatelj hemolitičnega procesa; pri hudi hemolizi poraba haptoglobina presega sposobnost jeter, da ga sintetizirajo, zaradi česar se njegova raven v serumu znatno zmanjša.

Bilirubin je produkt katabolizma hema. Pod vplivom hem oksigenaze, ki jo vsebujejo makrofagi vranice, jeter in kostnega mozga, se v hemu prekine α-metinski most tetrapirolnega jedra, kar vodi do tvorbe verdogemoglobina. V naslednji fazi se železo odcepi in nastane biliverdin. Pod vplivom citoplazemske biliverdin reduktaze se biliverdin pretvori v bilirubin. Prosti (nekonjugirani) bilirubin, ki se sprosti iz makrofagov, se ob vstopu v krvni obtok veže na albumin, ki bilirubin dostavi v hepatocite. V jetrih se albumin loči od bilirubina, nato se v hepatocitih nekonjugirani bilirubin veže na glukuronsko kislino in nastane monoglukuronid bilirubina (MGB). MGB se izloči v žolč, kjer se pretvori v bilirubin diglukuronid (DBG). DBG se iz žolča izloči v črevesje, kjer se pod vplivom mikroflore reducira v brezbarvni pigment urobilinogen in nato v pigmentirani sterkobilin. Med hemolizo se vsebnost prostega (nekonjugiranega, indirektnega) bilirubina v krvi močno poveča. Hemoliza spodbuja povečano izločanje hemskih pigmentov v žolč. Že v 4. letu življenja se pri otroku lahko tvorijo pigmentni kamni, ki jih sestavlja kalcijev bilirubinat. V vseh primerih pigmentne holelitiaze pri otrocih je treba izključiti možnost kroničnega hemolitičnega procesa.

Če količina prostega hemoglobina v plazmi preseže rezervno vezavno sposobnost haptoglobina za hemoglobin in se pretok hemoglobina iz hemoliziranih eritrocitov v žilnem tkivu nadaljuje, se pojavi hemoglobinurija. Pojav hemoglobina v urinu mu daje temno barvo (barva temnega piva ali močne raztopine kalijevega permanganata). To je posledica vsebnosti hemoglobina in methemoglobina, ki nastaneta med stanjem urina, ter produktov razgradnje hemoglobina - hemosiderina in urobilina.

Glede na lokalizacijo je običajno razlikovati med znotrajcelično in intravaskularno hemolizo. Pri znotrajcelični hemolizi pride do uničenja eritrocitov v celicah retikuloendotelijskega sistema, predvsem v vranici, v manjši meri pa v jetrih in kostnem mozgu. Klinično opazimo ikterus kože in beločnice, splenomegalijo in hepatomegalijo. Opaženo je znatno povečanje ravni indirektnega bilirubina, raven haptoglobina pa se zmanjša.

Pri intravaskularni hemolizi pride do uničenja rdečih krvničk neposredno v krvnem obtoku. Bolniki občutijo vročino, mrzlico in bolečine različnih lokalizacij. Ikterus kože in beločnice je zmeren, splenomegalija ni značilna. Koncentracija prostega hemoglobina v plazmi se močno poveča (krvni serum se ob stanju obarva rjavo zaradi nastanka methemoglobina), raven haptoglobina se znatno zmanjša do popolne odsotnosti, pojavi se hemoglobinurija, ki lahko povzroči akutno odpoved ledvic (obstrukcija ledvičnih tubulov z detritusom), lahko pa se razvije tudiDIC sindrom. Od 7. dneva od začetka hemolitične krize se v urinu zazna hemosiderin.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofiziologija hemolitične anemije

Membrana starajočih se rdečih krvničk se postopoma uničuje, iz krvnega obtoka pa jih odstranijo fagocitne celice vranice, jeter in kostnega mozga. V teh celicah in hepatocitih se hemoglobin uniči prek sistema oksigenacije, pri čemer se ohrani (in posledično ponovno uporabi) železa, hema pa se razgradi v bilirubin z vrsto encimskih transformacij in ponovno uporabi beljakovin.

Povišan nekonjugiran (indirektni) bilirubin in zlatenica se pojavita, ko pretvorba hemoglobina v bilirubin preseže sposobnost jeter za tvorbo bilirubin glukuronida in njegovo izločanje z žolčem. Katabolizem bilirubina povzroči povečano količino sterkobilina v blatu in urobilinogena v urinu ter včasih nastanek žolčnih kamnov.

Hemolitična anemija

Mehanizem

Bolezen

Hemolitične anemije, povezane z intrinzično nepravilnostjo rdečih krvničk

Dedne hemolitične anemije, povezane s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami membrane rdečih krvničk	Prirojena eritropoetska porfirija. Dedna eliptocitoza. Dedna sferocitoza
Pridobljene hemolitične anemije, povezane s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami eritrocitne membrane	Hipofosfatemija. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija. Stomatocitoza
Hemolitične anemije, povezane z moteno presnovo rdečih krvničk	Okvara encima Embden-Meyerhofove poti. Pomanjkanje G6PD
Anemije, povezane z moteno sintezo globina	Nosilstvo stabilnega nenormalnega Hb (CS-CE). Srpastocelična anemija. Talasemija

Hemolitične anemije, povezane z zunanjimi vplivi

Hiperaktivnost retikuloendotelijskega sistema	Hipersplenizem
Hemolitične anemije, povezane s protitelesi	Avtoimunske hemolitične anemije: s toplimi protitelesi; s hladnimi protitelesi; paroksizmalna hladna hemoglobinurija
Hemolitične anemije, povezane z izpostavljenostjo povzročiteljem okužb	Plazmodij Bartonella spp.
Hemolitične anemije, povezane z mehanskimi poškodbami	Anemije, ki jih povzroči uničenje rdečih krvnih celic, ko pridejo v stik s protetično srčno zaklopko. Anemija, povzročena s travmo. Marčevska hemoglobinurija.

Hemoliza se pojavlja predvsem ekstravaskularno v fagocitnih celicah vranice, jeter in kostnega mozga. Vranica običajno prispeva k skrajšanju preživetja rdečih krvničk z uničevanjem nenormalnih rdečih krvničk in tistih s toplimi protitelesi na površini. Povečana vranica lahko sekvestrira celo normalne rdeče krvničke. Rdeče krvničke s hudimi nepravilnostmi in tiste s hladnimi protitelesi ali komplementom (C3) na površini membrane se uničijo v krvnem obtoku ali v jetrih, kjer je mogoče uničene celice učinkovito odstraniti.

Intravaskularna hemoliza je redka in povzroči hemoglobinurijo, ko količina hemoglobina, sproščenega v plazmo, preseže vezavno sposobnost beljakovin za hemoglobin (npr. haptoglobina, ki je normalno prisoten v plazmi v koncentraciji približno 1,0 g/l). Nevezani hemoglobin reabsorbirajo celice ledvičnih tubulov, kjer se železo pretvori v hemosiderin, del katerega se asimilira za ponovno uporabo, del pa se izloči z urinom, ko so celice tubulov preobremenjene.

Hemoliza je lahko akutna, kronična ali epizodna. Kronično hemolizo lahko zaplete aplastična kriza (začasna odpoved eritropoeze), najpogosteje kot posledica okužbe, ki jo običajno povzroča parvovirus.

[ 23 ]

Simptomi hemolitične anemije

Hemolitična anemija, ne glede na vzroke, ki neposredno povzročajo hemolizo, ima v svojem poteku 3 obdobja: obdobje hemolitične krize, obdobje subkompenzacije hemolize in obdobje kompenzacije hemolize (remisija). Hemolitična kriza je možna v kateri koli starosti in jo najpogosteje izzove nalezljiva bolezen, cepljenje, prehlad ali jemanje zdravil, lahko pa se pojavi tudi brez očitnih razlogov. V kriznem obdobju se hemoliza močno poveča in telo ne more hitro obnoviti potrebnega števila rdečih krvničk in pretvoriti presežnega indirektnega bilirubina v direktnega. Hemolitična kriza torej vključuje zastrupitev z bilirubinom in anemični sindrom.

Simptome hemolitične anemije, natančneje sindroma zastrupitve z bilirubinom, zaznamujejo zlatenica kože in sluznic, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, omotica, glavoboli, vročina in v nekaterih primerih motnje zavesti ter krči. Anemični sindrom se kaže v bledici kože in sluznic, povečanih srčnih robovih, pridušenih tonih, tahikardiji, sistoličnem šumu na vrhu srca, kratki sapi, šibkosti in omotici. Za intracelularno hemolizo je značilna hepatosplenomegalija, za intravaskularno ali mešano hemolizo pa sprememba barve urina zaradi hemoglobinurije.

Med hemolitično krizo so možni naslednji zapleti hemolitične anemije: akutna kardiovaskularna odpoved (anemični šok), DIC sindrom, aregeneratorna kriza, akutna ledvična odpoved in sindrom "zgoščevanja žolča". Za obdobje subkompenzacije hemolize je značilna tudi povečana aktivnost eritroidnega kalčka kostnega mozga in jeter, vendar le v obsegu, ki ne vodi do kompenzacije glavnih sindromov. V zvezi s tem lahko bolnik ohrani zmerne klinične simptome: bledico, subikterično kožo in sluznice, rahlo (ali izrazito, odvisno od oblike bolezni) povečanje jeter in/ali vranice. Možna so nihanja števila eritrocitov od spodnje meje norme do 3,5-3,2 x 10 ¹² /l in s tem hemoglobina v območju 120-90 g /l, pa tudi indirektna hiperbilirubinemija do 25-40 μmol /l. V obdobju kompenzacije hemolize se intenzivnost uničenja eritrocitov znatno zmanjša, anemični sindrom se zaradi hiperprodukcije eritrocitov v eritroidnem kalčku kostnega mozga popolnoma ustavi, medtem ko je vsebnost retikulocitov vedno povečana. Hkrati aktivno delo jeter za pretvorbo indirektnega bilirubina v direktnega zagotavlja znižanje ravni bilirubina na normalno raven.

Tako se v obdobju kompenzacije zaradi povečanega delovanja kostnega mozga in jeter ustavita oba glavna patogenetska mehanizma, ki določata resnost bolnikovega stanja med hemolitično krizo. V tem času otrok nima kliničnih manifestacij hemolitične anemije. V obdobju kompenzacije hemolize so možni tudi zapleti, kot so hemosideroza notranjih organov, žolčna diskinezija in patologija vranice (infarkti, subkapsularne rupture, sindrom hipersplenizma).

[ 24 ]

Struktura hemolitičnih anemij

Trenutno je splošno sprejeto razlikovanje med dedno in pridobljeno obliko hemolitične anemije.

Med dednimi hemolitičnimi anemijami, odvisno od narave poškodbe eritrocitov, obstajajo oblike, povezane z motnjo eritrocitne membrane (motena struktura membranskih beljakovin ali moteni membranski lipidi); oblike, povezane z moteno aktivnostjo eritrocitnih encimov (pentozni fosfatni cikel, glikoliza, presnova glutationa itd.) in oblike, povezane z moteno strukturo ali sintezo hemoglobina. Pri dednih hemolitičnih anemijah sta genetsko določena skrajšanje življenjske dobe eritrocitov in prezgodnja hemoliza: obstaja 16 sindromov z dominantnim tipom dedovanja, 29 z recesivnim tipom in 7 dednih fenotipov, povezanih s kromosomom X. V strukturi hemolitičnih anemij prevladujejo dedne oblike.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pridobljene hemolitične anemije

Pri pridobljenih hemolitičnih anemijah se življenjska doba rdečih krvničk zmanjša pod vplivom različnih dejavnikov, zato jih razvrščamo po načelu določanja dejavnikov, ki povzročajo hemolizo. To so anemije, povezane z vplivom protiteles (imunske), z mehanskimi ali kemičnimi poškodbami membrane rdečih krvničk, uničenjem rdečih krvničk s strani parazita ( malarija ), pomanjkanjem vitaminov (pomanjkanje vitamina E), s spremembo strukture membran, ki jo povzroča somatska mutacija ( paroksizmalna nočna hemoglobinurija ).

Poleg zgoraj omenjenih znakov, ki so skupni vsem hemolitičnim anemijam, obstajajo simptomi, patognomonični za določeno obliko bolezni. Vsaka dedna oblika hemolitične anemije ima svoje diferencialno-diagnostične znake. Diferencialno diagnozo med različnimi oblikami hemolitične anemije je treba izvajati pri otrocih, starejših od enega leta, saj v tem času izginejo anatomske in fiziološke značilnosti, značilne za kri majhnih otrok: fiziološka makrocitoza, nihanja števila retikulocitov, prevlada fetalnega hemoglobina, relativno nizka meja minimalne osmotske stabilnosti eritrocitov.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Dedne hemolitične anemije

Dedne hemolitične anemije, povezane z motnjo membrane rdečih krvničk (membranopatije)

Za membranopatije je značilna dedna okvara v strukturi membranskih beljakovin ali motnja lipidov eritrocitne membrane. Dedujejo se avtosomno dominantno ali avgosomno recesivno.

Hemoliza je običajno lokalizirana znotrajcelično, torej uničenje rdečih krvničk poteka predvsem v vranici in v manjši meri v jetrih.

Klasifikacija hemolitičnih anemij, povezanih s poškodbo membrane rdečih krvničk:

1. Motnje strukture beljakovine eritrocitne membrane
   1. dedna mikrosferocitoza;
   2. dedna eliptocitoza;
   3. dedna stomatocitoza;
   4. dedna piropoikilocitoza.
2. Motnje lipidov membrane eritrocitov
   1. dedna akantocitoza;
   2. dedna hemolitična anemija zaradi pomanjkanja aktivnosti lecitin-holesterol aciltransferaze;
   3. dedna nesferocitna hemolitična anemija, ki jo povzroča povečanje fosfatidilholina (lecitina) v membrani eritrocitov;
   4. infantilna piknocitoza.

Motnje strukture beljakovine eritrocitne membrane

Redke oblike dedne anemije, ki jih povzroča motnja v strukturi beljakovin membrane rdečih krvničk

Hemoliza pri teh oblikah anemije se pojavi znotrajcelično. Hemolitična anemija ima različne stopnje resnosti - od blage do hude, ki zahteva transfuzije krvi. Opažena je bledica kože in sluznic, zlatenica, splenomegalija in možen razvoj holelitiaze.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnoza hemolitične anemije

Pri bolnikih z anemijo in retikulocitozo, zlasti ob prisotnosti splenomegalije, pa tudi drugih možnih vzrokov za hemolizo, obstaja sum na hemolizo. Če obstaja sum na hemolizo, se pregleda razmaz periferne krvi, določi se bilirubin v serumu, LDH in ALT. Če te preiskave ne dajo rezultatov, se določi hemosiderin, hemoglobin v urinu in haptoglobin v serumu.

Pri hemolizi lahko sklepamo na prisotnost morfoloških sprememb v rdečih krvničkah. Najbolj značilna za aktivno hemolizo je sferocitoza eritrocitov. Fragmenti rdečih krvničk (shistociti) ali eritrofagocitoza v krvnih razmazih kažejo na prisotnost intravaskularne hemolize. Pri sferocitozi se poveča indeks MCHC. Na prisotnost hemolize lahko posumimo s povečanjem ravni serumskega LDH in indirektnega bilirubina ob normalni vrednosti ALT ter prisotnosti urobilinogena v urinu. Intravaskularna hemoliza se sklepa z odkritjem nizke ravni serumskega haptoglobina, vendar se ta kazalnik lahko zmanjša pri disfunkciji jeter in poveča ob prisotnosti sistemskega vnetja. Intravaskularna hemoliza se sklepa tudi z odkritjem hemosiderina ali hemoglobina v urinu. Prisotnost hemoglobina v urinu, pa tudi hematurija in mioglobinurija, se določi s pozitivnim benzidinskim testom. Diferencialna diagnostika hemolize in hematurije je možna na podlagi odsotnosti rdečih krvničk med mikroskopijo urina. Prosti hemoglobin lahko, za razliko od mioglobina, plazmo obarva rjavo, kar je očitno po centrifugiranju krvi.

Morfološke spremembe eritrocitov pri hemolitični anemiji

Morfologija	Razlogi
Sferociti	Transfuzirane rdeče krvničke, hemolitična anemija s toplimi protitelesi, dedna sferocitoza
Šistociti	Mikroangiopatija, intravaskularna protetika
V obliki tarče	Hemoglobinopatije (Hb S, C, talasemija), patologija jeter
Srpaste oblike	Srpastocelična anemija
Aglutinirane celice	Bolezen hladnih aglutininov
Heinzova telesa	Aktivacija peroksidacije, nestabilen Hb (npr. pomanjkanje G6PD)
Jedrne rdeče krvničke in bazofilija	Beta talasemija major
Akantociti	Anemija s spodbujanimi celicami

Čeprav je prisotnost hemolize mogoče ugotoviti s temi preprostimi testi, je odločilno merilo določitev življenjske dobe rdečih krvničk s testiranjem z radioaktivnim sledilnikom, kot je ^51Cr. Določanje življenjske dobe označenih rdečih krvničk lahko razkrije prisotnost hemolize in lokacijo njihovega uničenja. Vendar se ta test redko uporablja.

Ko se odkrije hemoliza, je treba ugotoviti bolezen, ki jo je izzvala. Eden od načinov za omejitev diferencialnega iskanja hemolitične anemije je analiza bolnikovih dejavnikov tveganja (npr. geografska lega države, dednost, obstoječe bolezni), identifikacija splenomegalije, določitev direktnega antiglobulinskega testa (Coombs) in preučitev krvnega razmaza. Večina hemolitičnih anemij ima odstopanja v eni od teh variant, kar lahko usmeri nadaljnje iskanje. Drugi laboratorijski testi, ki lahko pomagajo pri ugotavljanju vzroka hemolize, so kvantitativna elektroforeza hemoglobina, testiranje eritrocitnih encimov, pretočna citometrija, določanje hladnih aglutininov, osmotska odpornost eritrocitov, kislinska hemoliza, glukozni test.

Čeprav lahko nekateri testi pomagajo razlikovati med intravaskularno in ekstravaskularno hemolizo, je lahko to razlikovanje težavno. Med intenzivnim uničenjem rdečih krvničk se pojavita oba mehanizma, čeprav v različni meri.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Zdravljenje hemolitične anemije

Zdravljenje hemolitične anemije je odvisno od specifičnega mehanizma hemolize. Hemoglobinurija in hemosiderinurija lahko zahtevata nadomestno zdravljenje z železom. Dolgotrajna transfuzijska terapija povzroči obsežno odlaganje železa, kar zahteva kelacijsko terapijo. Splenektomija je lahko učinkovita v nekaterih primerih, zlasti kadar je sekvestracija vranice glavni vzrok za uničenje rdečih krvničk. Splenektomijo je treba po možnosti odložiti za 2 tedna po cepljenju proti pnevmokoknim, meningokoknim in Haemophilus influenzae cepiv.

[ 36 ], [ 37 ]