MODY-diabetes

Kaj je sladkorna bolezen MODY? To je dedna oblika sladkorne bolezni, povezana s patologijo proizvodnje insulina in moteno presnovo glukoze v telesu v mladosti (do 25 let). Bolezen ima po ICD-10 kodo E11.8.

Trenutno se v endokrinologiji za opredelitev monogene juvenilne sladkorne bolezni – monogene sladkorne bolezni pri mladih – uporablja izraz MODY sladkorna bolezen (Maturity Onset Diabetes of the Young – monogena sladkorna bolezen pri mladih) – dedne okvare v izločanju hormona trebušne slinavke insulina, ki se lahko pokažejo med 10. in 40. letom starosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Po podatkih SZO ima 1–2 % mladih bolnikov z diabetesom mellitusom tipa 2, ki ni odvisen od insulina, dejansko juvenilno monogeno sladkorno bolezen. Po grobih ocenah sladkorna bolezen MODY prizadene 70 do 110 ljudi na milijon ljudi po vsem svetu.

Po statističnih podatkih Ameriškega združenja za sladkorno bolezen sladkorna bolezen MODY predstavlja do 5 % vseh diagnosticiranih primerov sladkorne bolezni v Združenih državah.

Britanski endokrinologi ocenjujejo razširjenost monogenske sladkorne bolezni pri mladih na 2 % vseh diabetikov v državi (tj. približno 40 tisoč bolnikov). Vendar strokovnjaki ugotavljajo, da ti podatki niso natančni, poleg tega pa je več kot 80 % primerov MODY trenutno diagnosticiranih kot pogostejši obliki bolezni. Eno od poročil britanskega diagnostičnega centra za testiranje vključuje številko 68–108 primerov na milijon. Med Britanci sta najpogostejši vrsti sladkorne bolezni MODY 3 (52 % primerov) in MODY 2 (32 %).

Raziskava, izvedena v Nemčiji, je pokazala, da je do 5 % ugotovljenih primerov sladkorne bolezni tipa 2 verjetno fenotipov sladkorne bolezni MODY, pri bolnikih, mlajših od 15 let, pa je ta številka 2,4 %.

Po nekaterih podatkih je pri bolnikih v azijskih državah opažena bistveno večja prevalenca sladkorne bolezni MODY.

Glede na klinično statistiko se najpogosteje diagnosticirajo sladkorna bolezen tipa MODY 1, 2 in 3. Različice, kot so MODY 8 (ali sindrom sladkorne bolezni in eksokrine disfunkcije trebušne slinavke), MODY 9, 10, 11, 13 in 14, pa se odkrijejo izjemno redko.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki MODY-diabetes

Raziskave so opredelile ključne vzroke za sladkorno bolezen MODY, in sicer genetsko določeno motnjo funkcije izločanja insulina endokrinih beta celic trebušne slinavke, skoncentriranih v otočkih trebušne slinavke (Langerhansovih otočkih). Patologija se deduje avtosomno dominantno, torej če ima eden od staršev mutantni alel. Glavni dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni MODY so družinska anamneza sladkorne bolezni v dveh ali več generacijah. To poveča verjetnost prenosa genetske motnje na otroka – ne glede na telesno težo, življenjski slog, etnično pripadnost itd.

Za vsako vrsto sladkorne bolezni MODY so bile ugotovljene specifične patološke spremembe, vključno z različnimi substitucijami aminokislin, ki vplivajo na klinične znake bolezni in starost njene manifestacije. Glede na gen, v katerem so se pojavile podedovane mutacije, ločimo fenotipe ali tipe sladkorne bolezni MODY. Do danes so bile mutacije ugotovljene v trinajstih različnih genih: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Vzroki za sladkorno bolezen MODY 1 so torej mutacije v genu HNF4A (jedrni faktor 4-alfa hepatocitov). Sladkorna bolezen MODY 2 pa se razvije zaradi nepravilnosti v genu encima glukokinaze (GCK), ki je potreben za pretvorbo glukoze v glikogen. Gen HNF4A uravnava količino insulina, ki ga proizvaja trebušna slinavka kot odziv na raven glukoze v krvi. Pri bolnikih s to vrsto monogene sladkorne bolezni (ki se kaže od neonatalnega obdobja do 16-18 let) se lahko raven glukoze v krvi dvigne na 6-8 mmol/l, saj je občutljivost beta celic trebušne slinavke na glukozo zmanjšana.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Patogeneza sladkorne bolezni MODY 3 je povezana z mutacijo v homeoboks genu HNF1A, ki kodira jedrski faktor 1-alfa hepatocitov. Sladkorna bolezen se kaže v adolescenci, kaže nizek ledvični prag za glukozo (glikozurija), vendar se s starostjo raven sladkorja v krvi zvišuje.

Sladkorna bolezen MODY 4 nastane zaradi mutacije v genu IPF1 (ki kodira faktor 1 promotorja insulina v trebušni slinavki) in jo spremljajo pomembne funkcionalne motnje v delovanju tega organa. Sladkorna bolezen MODY 5 nastane zaradi mutacije v genu HNF1B (jedrski faktor 1-beta hepatocitov); MODY 6 – zaradi mutacije v genu za nevrogeni diferenciacijski faktor 1 (Neurod1); MODY 7 – v genu KLF11 (ki uravnava raven izražanja insulina v beta celicah trebušne slinavke).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi MODY-diabetes

Klinični simptomi sladkorne bolezni MODY so odvisni od njenega genetskega podtipa. Nekatere oblike bolezni – na primer MODY 1 – se kažejo s tipično sliko hiperglikemije: poliurija (povečano uriniranje), polidipsija (povečana žeja) in laboratorijsko potrjeni kazalniki povišane ravni sladkorja v krvi.

Zaradi pomanjkanja insulina pri sladkorni bolezni MODY 1 je možna progresivna oblika, polna ogljikohidratne stradanja celic - diabetična ketoacidoza, pri kateri pride do kršitve pH ravnovesja in povečane kislosti krvi in medceličnih tekočin, generalizirane presnovne motnje z grožnjo komatoznega stanja.

Hkrati je lahko monogena juvenilna sladkorna bolezen v mnogih primerih asimptomatska – kot pri fenotipih MODY 2 in MODY 3 – in se diagnosticira naključno, ko se med testom iz drugega razloga odkrijejo rahlo povišane ravni glukoze.

Tako potek sladkorne bolezni MODY 2 spremlja zmerno zvišanje ravni glukoze v krvi (ne več kot 8 mmol/l) ob odsotnosti drugih znakov.

Pri sladkorni bolezni MODY 3 se prvi znaki v obliki motnje presnove ogljikovih hidratov in hiperglikemije pojavijo pri mladostnikih med puberteto ali nekoliko kasneje. Poleg tega se opazi nagnjenost k glukozuriji ob popolnoma normalni ravni sladkorja v krvi, pred odkritjem sladkorne bolezni pa se lahko razvije nefropatija. S starostjo postaneta disfunkcija beta celic trebušne slinavke in inzulinska rezistenca jeter bolj očitni, v določeni fazi pa bolniki potrebujejo endogeni inzulin.

Simptomi sladkorne bolezni MODY 4 se lahko pojavijo v kateri koli starosti (najpogosteje po 18. letu starosti in vse do starosti) in se izražajo v hudi hiperglikemiji, insuficienci (delni agenezi) trebušne slinavke, pa tudi v sindromu malabsorpcije (z izgubo teže, dehidracijo, anemijo, drisko, mišično oslabelostjo, krči itd.).

Med najbolj značilnimi kliničnimi manifestacijami sladkorne bolezni MODY 5 (pri bolnikih, starejših od 10 let), strokovnjaki izpostavljajo prisotnost cističnih tvorb v ledvicah; visoke ravni sečne kisline v krvi; disfunkcijo jeter; in anatomske okvare genitalij.

Zapleti in posledice

Večina fenotipov sladkorne bolezni MODY – razen različice MODY 2 – lahko povzroči enake kratkoročne in kronične posledice ter zaplete kot tiste pri sladkorni bolezni tipa 1 in 2:

• ketoacidoza in diabetična koma;
• poškodba mrežnice očesa s krvavitvijo in odstopom mrežnice, kar vodi v slepoto;
• diabetična angiopatija (krhkost krvnih žil, nagnjenost k njihovi blokadi);
• izguba občutka v okončinah (polinevropatija);
• diabetična noga;
• okvarjeno delovanje ledvic;
• slabo celjenje trofičnih razjed kože in podkožnih mehkih tkiv;
• visoko tveganje za razvoj kardiovaskularnih patologij.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika MODY-diabetes

Trenutno je diagnoza sladkorne bolezni MODY zapletena zaradi dejstva, da je natančno diagnozo mogoče postaviti le na podlagi genetskega testiranja. Družinska anamneza sladkorne bolezni je lahko posreden znak, da ta vrsta sladkorne bolezni prizadene določenega bolnika.

In rutinski testi vključujejo (glejte več podrobnosti – Diagnoza sladkorne bolezni ):

• krvni test za vsebnost sladkorja (odvzet na prazen želodec);
• OTTG test za toleranco glukoze (po obremenitvi z glukozo);
• krvni test za HbA1c (glikozilirani hemoglobin) in C-peptid;
• krvni test za avtoprotitelesa proti beta celicam, ki proizvajajo inzulin;
• analiza urina za vsebnost sladkorja;
• test urina za mikroalbumin, amilazo, aceton;
• test blata na tripsin.

Za diagnozo MODY bo morda potrebna instrumentalna diagnostika – ultrazvok trebušne slinavke.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika je namenjena ugotavljanju prisotnosti sladkorne bolezni MODY ali sladkorne bolezni tipa 1 ali 2, avtoimunskih oblik bolezni, mitohondrijske disfunkcije mitohondrijev beta celic Langerhansovih otočkov, pa tudi patologij presnove ogljikovih hidratov drugih etiologij.

Zdravljenje MODY-diabetes

Vse vrste monogenske juvenilne sladkorne bolezni so vseživljenjske bolezni, zdravljenje sladkorne bolezni MODY pa je namenjeno vzdrževanju ravni sladkorja v krvi čim bližje normalni.

Načeloma je terapevtski učinek pri sladkorni bolezni MODY 2 lahko omejen na spremembe v prehrani, preberite več - Dieta za sladkorno bolezen tipa 2, učinkovito je tudi fizioterapevtsko zdravljenje, ki je sestavljeno iz dozirane telesne aktivnosti. Skupaj to pomaga vzdrževati fiziološko sprejemljive ravni glukoze in holesterola v krvi, kar posledično zmanjšuje tveganje za zaplete, poleg tega pa spodbuja nasičenost tkiv s kisikom in kurjenje odvečnih kalorij (ob prisotnosti debelosti).

Določen napredek pri zdravljenju sladkorne bolezni MODY (vrste MODY 1, MODY 3 in MODY 4) je zamenjava injekcij insulina s peroralnimi hipoglikemičnimi sredstvi na osnovi sulfonilsečnine. Čeprav se pri sladkorni bolezni MODY 1, MODY 5, MODY 6 in drugih insulinski terapiji ni mogoče izogniti.

Derivati sulfonilsečnine – gliklazid (druga trgovska imena – Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), glibenklamid (Antibet, Gilemal, Glibamid, Glucobene), glicvidon (Glurenorm), glimepirid (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – aktivirajo beta celice trebušne slinavke in spodbujajo izločanje insulina. Pri zdravljenju sladkorne bolezni MODY ostajajo ta zdravila hipoglikemična zdravila prve izbire.

Na primer, endokrinologi predpisujejo zdravilo Gliklazid (v tabletah po 80 mg) eno tableto dvakrat na dan. Razvoj alergije na zdravilo ni izključen. Kontraindikacije vključujejo: akutne okužbe, hudo odpoved jeter in/ali ledvic, starost, mlajšo od 18 let, nosečnost in dojenje.

Dimetilbigvanid je aktivna snov zdravila Metformin (druga trgovska imena so Metforminijev klorid, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor) - zavira nastajanje glukoze in zmanjšuje zaloge glikogena v jetrih. Metformin se jemlje po obroku - ena tableta (0,5-0,85 g) dvakrat na dan.

To zdravilo je kontraindicirano pri nalezljivih boleznih, boleznih jeter in ledvic, akutnem srčnem popuščanju, pa tudi pri otrocih, mlajših od 15 let, in nosečnicah. Uporaba dimetilbigvanida lahko povzroči slabost, bruhanje, drisko, bolečine v trebuhu; pri dolgotrajni uporabi obstaja tveganje za razvoj megaloblastne anemije.

Hipoglikemično sredstvo Pioglitazon (Pioglit, Diab-norm, Diaglitazone, Amalvia) spada v razred glitazonov in z delovanjem na jetra pomaga zmanjšati njihovo inzulinsko rezistenco. Predpiše se ena tableta (15-30 mg) enkrat na dan. Seznam kontraindikacij za to zdravilo vključuje: sladkorno bolezen tipa 1, hudo srčno popuščanje, nosečnost in dojenje. Uporaba Pioglitazona ni priporočljiva za bolnike, mlajše od 18 let. Med stranskimi učinki so hipoglikemija, anemija, glavoboli in bolečine v mišicah, edemi, zvišan bilirubin in znižana raven kalcija.

Preprečevanje

Sladkorne bolezni MODY ni mogoče preprečiti, tako kot večine genetskih patologij. Če ima bolnik predispozicije za razvoj te bolezni, zdravniki priporočajo izogibanje debelosti: seveda to ne bo preprečilo bolezni, bo pa pomagalo odložiti razvoj simptomov.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Napoved

Bolniki z MODY 2 imajo najboljšo prognozo, ker povzroča blažjo hiperglikemijo. Druge vrste sladkorne bolezni MODY sčasoma napredujejo.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]