Nelsonov sindrom

Nelsonov sindrom je bolezen, za katero je značilna kronična insuficienca nadledvične žleze, hiperpigmentacija kože, sluznice in prisotnost tumorja hipofize. Pojavijo se po odstranitvi nadledvičnih žlez pri boleznih Itenko-Cushing.

Bolezen je poimenovana po Nelson se naučili, da je prvič leta 1958, skupaj z zaposlenimi opisano bolnikov, ki so imeli 3 leta po dvostranskem adrenalektomiji o Cushingov bolezen razvije več chromophobe adenoma hipofize.

[1], [2], [3],

Vzroki nelsonov sindrom

Po odstranitvi nadledvične off patogeni verige adrenokortikalne funkcija ustvarja pogoje za globlje nepravilnosti v hypothalamo-hipofiza sistema (cirkadiani ritem sekrecije hormonov in mehanizem povratnih), pri čemer, če je Nelson raven sindrom ACTH vedno višja kot pri bolnikih z boleznijo Itsenko- Cushing, in je enakomerno čez dan, dajanje visokih odmerkov deksametazon ne vodi k normalizaciji ravni ACTH.

Poudariti je treba, da razvoj sindroma nastane le pri delu bolnikov, ki so izpostavljeni dvostranski popolni adrenalektomiji.

Večina raziskovalci menijo, da je Cushingov bolezen obstaja in sindrom Nelson en sam patološki proces v hipofize, vendar z različnimi stopnjami motenj hipotalamus-hipofiza sistema. Po dvostranski adrenalektomiji progresivno skupno povečanje izločanja ACTH označuje hiperplastični hipofizo in v procesu oblikovanja mikro in makrokortikotropinom (ali kortikomelanotropinom). Dokazano je, da receptorji tumorjev hipofize izgubijo svojo specifičnost, njihove funkcije niso avtonomne in so odvisne od hipotalamične ali centralne regulacije. To potrjuje tudi dejstvo, da lahko v odgovor na nespecifične stimulatorjev, kot thyroliberine in metoklopramid, mogoče pridobiti pri bolnikih z Nelson sindrom ACTH čezmernim. Posebne stimulatorji izločanja ACTH, vazopresina in insulinom hipoglikemije, ko je Nelson sindrom znatno poveča raven ACTH je ACTH hipoglikemija kažejo na velike rezerve - višja kot pri Cushingov bolezni. To so pokazale, da so receptorji ne deluje v normalnem hipofize tkivo, prisotno v svojih proizvajajo ACTH tumorjev, somatostatin in zato ne vplivajo na izločanje ACTH pri zdravi osebi, zmanjšuje izločanje pri bolnikih z Nelson sindromom.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogeneza

Sindrom patogeneza je neposredno povezana s povečano produkcijo ACTH hipofiza, extraadrenal njegov vpliv na melanocite in druge presnovo s kortikosteroidi. Na primer, ko je Nelson ACTH sindrom vpliva pigmentacije kože in sluznic. Vpliv na melanocite zaradi prisotnosti molekule ostankov ACTH aminokislinskih katerih zaporedje je skupno tako ACTH molekulo in molekulo alfa-MSH. Pomembno vlogo pri razvoju hiper-pigmentacije in vpliv porazdelitev na melanocite v sindroma Nelson pripada tudi lipotropina beta in alfa-MSH.

Poleg sposobnosti vplivati na pigmentacijo, ima ACTH, kot je prikazano v poskusu, lipolitično aktivnost, hipoglikemični učinek zaradi povečane sekrecije insulina. V eksperimentalnih študijah je bilo tudi dokazano, da so spomin, vedenje, pogojeni refleksi in usposabljanje eksperimentalnih živali odvisni od ACTH ali njegovih fragmentov.

Z delovanjem ACTH extraadrenal uporablja svoj vpliv na perifernih delitvi kortikosteroidi. Imenovanje ACTH zdravi ljudje spremlja povečanje stopnjo kortizola metabolizma, aldosterona, deoksikortikosteron. Bolniki s sindromom ACTH Nelson zmanjša vezavo kortizola in njegovih presnovkov ter pospešuje razpolovno dobo kortikosteroidov in se ukvarja s prerazdeljevanjem steroidov v telesu. Pod vplivom ACTH se hitrost tvorbe metabolitov z glukuronsko kislino zmanjša in poveča z žveplovo kislino. Stopnja konverzije kortizola v 6-beta-oksikortizol se prav tako poveča in razpolovni čas kortizola se zmanjša. Tako extraadrenal učinek ACTH, ki povzroča pospešeno presnovo glukokortikoidnih in mineralkortikoidov hormonov, pojasnjuje povečane potrebe pri bolnikih s sindromom Nelson v sintetičnih analogov hormonov za nadomestitev nadledvične insuficience.

Tvorba testisov, paratestikulyarnyh paraovarialnyh tumorji in je neposredno povezana z delovanjem CRF na extraadrenal Nelson sindroma. Razvoj neoplastične postopka je posledica podaljšanega stimulacijo ACTH na steroidosekretiruyuschie celice spolne žleze. V paratestikularnem tumorju je bila odkrita izločanje kortizola, ki ga je kontroliral ACTH. Zmanjšanje njegove ravni ciprohptacina je povzročilo zmanjšanje proizvodnje kortizola. Paraovarijski tumor je povzročil virialni sindrom pri bolniku zaradi sinteze androgenov, predvsem testosterona. Raven testosterona odvisni od stopnje izločanja ACTH: The deksametazon zmanjšala in se je povečal z eksogeno hormona. Tumorji spolnih žlez, mod in jajčnike na Nelson sindrom podobne klinične manifestacije in sintezo hormonov iz gonad tumorjev pri bolnikih s kongenitalno adrenalno hiperplazijo zaradi hipersekrecije ACTH dolgotrajni.

Zbrani podatki o učinku različnih snovi na kortikotropne celice kažejo, da je funkcijska aktivnost tumorjev hipofize pri bolnikih z Nelsonovim sindromom določena s hipotalamskimi in osrednjimi vplivi.

Obdukcija

Z Nelsonovim sindromom ima 90% bolnikov kromofobni adenoma hipofize, ki se v strukturi skorajda ne razlikuje od tumorjev, ki se pojavijo pri Itenko-Cushingovi bolezni. Edina razlika je odsotnost adenohipofize celic Krukova, značilna za hiperkortizem. Opisane so tudi nediferencirane adenome z mucoidnimi celicami. Uporaba sodobnih metod - elektronska mikroskopija in imunohistokemija - je pokazala, da obe vrsti tumorjev sestavljajo kortikotropne celice. Pri svetlobni mikroskopiji najdemo večinoma zvezdaste celice; njihova jedra so dobro izražena. Celice tvorijo pramene, obkrožene s kapilarami. Elektronska mikroskopija razkriva predvsem tumorske kortikotrofe z izrazitim Golgijevim aparatom, številnimi majhnimi mitohondriji, pogosto nepravilno v obliki. Lizosomi so odkriti v številnih celicah. Z Nelsonovim sindromom je večina kortikotropinov benigna, maligna so redka.

[9], [10], [11]

Simptomi nelsonov sindrom

Klinične manifestacije Nelson sindroma sestavljen iz naslednjih simptomov: progresivna hiperpigmentacija kože, kronična insuficienca nadledvične žleze, ki proizvajajo ACTH tumor hipofize - kortikotropinomy, oftalmološke in nevrološke motnje. Sindrom se razvije pri bolnikih z BIC v različnih časovnih presledkih po dveletni popolni adrenalektomiji, od nekaj mesecev do 20 let. Običajno se sindrom pojavi v mladosti 6 let po operaciji.

Hiperpigmentacija kože je patognomonični simptom Nelsonovega sindroma. Najpogosteje je to prvi znak bolezni in včasih ostaja edini manifestacija bolezni za dolgo časa (s počasi naraščajočimi hipofiznimi mikrodenomenami). Porazdelitev pigmenta v koži poteka na enak način kot pri Addisonovi bolezni. Bistveno obarvana koža v barvi sončnih opeklin na odprtih delih telesa in v mestih trenja: obraz, vrat, roke, na pasu, na podpornih področjih. Karakteristično je barvanje sluznice ustne votline in anusa kot pik. Označena pigmentacija je opazna v postoperativnih šivalih. Razvoj melazme v Nelsonovem sindromu je odvisen od izločanja ACTH in beta-lipotropina. Obstaja korelacija med stopnjo melasme in vsebnostjo ACTH v plazmi. Pri bolnikih s črnim tonom kože in temno-vijoličastimi barvili sluznice je vsebnost ACTH znašala več kot 1000 ng / ml. Hiperpigmentacijo, izraženo samo v mestih krčenja in pooperacijskih šiv, spremlja povečanje ACTH na 300 mg / ml. Melasma v Nelsonovem sindromu se lahko znatno zmanjša glede na ustrezno nadomestno terapijo s kortikosteroidi in se intenzivira proti dekompenzaciji. Brez zdravljenja, katere cilj je zmanjšanje sekretorne aktivnosti hipofize in normalizacija sproščanja ACTH, se hiperpigmentacija ne izloča.

Nadledvična insuficienca v Nelsonovem sindromu zaznamuje labilen potek. Bolniki potrebujejo velike odmerke gluko- in mineralokortikoidnih zdravil. Potreba po velikih odmerkih hormonov za kompenziranje metabolnih procesov je povezana s povečano degradacijo vnesenih sintetičnih hormonov pod vplivom hipersekrecije ACTH s kortikotrofinomom. Nadledvična insuficienca v Nelsonovem sindromu je veliko bolj pogosto dekompenzirana brez očitnega razloga in jo spremlja razvoj majhnih in velikih kriz. Pri majhnih krizah bolniki trpijo zaradi šibkosti, poslabšanja apetita, bolečine v sklepih in znižanja krvnega tlaka. Velika kriza se lahko nenadoma pojavi: siljenje na bruhanje, bruhanje, izguba blata, bolečine v trebuhu, izražena adinamija, bolečine v mišicah, sklepi. Arterijski tlak se zmanjša, telesna temperatura se včasih dvigne na 39 ° C, obstaja tahikardija.

S krizo nadledvične insuficience pri bolnikih s Nelsonovim sindromom se krvni tlak ne zmanjša, ampak se poveča. Če med krizo prevladujejo trebušni simptomi, jih je mogoče obravnavati kot razvoj "akutnega trebuha". To vodi v diagnostične napake in nepravilne taktike zdravljenja. Povišan ali normalen krvni tlak, ugotovljen med krizo pri bolnikih s Nelsonovim sindromom, včasih vodi do diagnostične napake in nepravilne medicinske taktike. Hidrokortizon acetat in deoksikortikosteron (Dox) parenteralna nadomestna terapija hitro odpravlja simptome "akutni abdomen", vodi k normalizaciji krvnega tlaka in pripomore k izognili nepotrebnim kirurške posege.

V Nelsonovem sindromu obstajajo nevrološki simptomi, značilni za bolnike s kortikotropinomom, ki se postopoma širijo in segajo izven turškega sedla. Najbolj značilen je hijazmatični sindrom. Istočasno se razvije biotemporalna hemianopsija in primarna atrofija optičnih živcev različnih stopenj resnosti. V nekaterih primerih se bitemporalna hemianopsija pojavlja tudi pri endozialnih adenomah zaradi slabega krvnega pretoka v kirurgiji. Kasneje se na fundusu pojavijo spremembe, ki so izražene v obliki atrofije bradavic optičnih živcev. Zaradi tega se vidna ostrina zmanjša, včasih pa tudi popolna izguba vida.

Nevropsihiatrične spreminja značilno Nelson sindrom, ki se nanaša tako na stanje nadledvične nadomestila insuficience, ter velikost in lokacijo tumorja in višjo raven hipofize ACTH. Rezultati nevrološkega pregleda 25 pacientov s sindromom Nelson v ambulanti Inštituta za eksperimentalno endokrinologijo in hormonsko kemijo (IIEiHG) ovnov Dr. Med. VM Prikhozhan je dopustil, da ugotavlja številne klinične lastnosti. V stanju psiho-nevroloških bolnikov z Nelson sindromom v nasprotju s kontrolno skupino bolnikov po dvostranskem celotne adrenalektomiji je bilo ugotovljeno, da se poveča astenofobicheskogo in astenodepressivnyh sindromi, kot tudi videz nevrotičnih simptomov. Mnogi bolniki v ozadju Nelson sindroma prišlo do hude čustvene nestabilnosti, zmanjšano za ozadje razpoloženje, anksioznost, sumničavost.

S kortikotropinom, ki povzroča Nelsonov sindrom, so možne spontane krvavitve tumorja. Zaradi tumorskega infarkta je ugotovljeno zmanjšanje ali normalizacija ACTH sekrecije. Kršitve iz izločanja drugih tropskih hormonov niso bile odkrite. Ko krvavitev pri bolnikih s hipofizo tumor izvira z nevrološkimi simptomi tip oftalmoplegije (enostranska oculomotor živca paraliza) in huda insuficienca nadledvične žleze. Povečanje odmerka hidrokortizona in DOXA je povzročilo normalizacijo delovanja očilomotornih živcev, izginotje ptoze in zmanjšanje melasme.

Ko tumor doseže veliko velikost, imajo bolniki nevrološke simptome bolezni, odvisno od smeri rasti tumorja. Med anteselarsko proliferacijo se odkrijejo razjede in duševne motnje, pojavijo se parazelalne lezije III, IV, V in VI pari kranialnih živcev. Z rastjo tumorja navzgor, v votlino tretje komore, obstajajo splošni cerebralni simptomi.

Preučevanje možganov električne aktivnosti pri bolnikih s sindromom Nelson izvaja pri bolnišnici IEEiHG Rams višji raziskovalec GM FRENKEL. Sledile dinamika electroencephalograms za 6-10 let, pri 14 bolnikih s hipofizo Cushing je pred in po nastopu svojega Nelson sindroma. Tudi tumorji hipofize so bili odkriti pri 11 bolnikih. Nelsonovem sindromu smo diagnosticirali 2-9 let po odstranitvi nadledvičnih žlez. Pred operacijo in 0,5-2 let kasneje je na EEG opazila opazno alfa aktivnost s šibkim odzivom na svetlobne in zvočne dražljaje. Sledenje dinamiko EEG več kot 9 let, je ugotovljeno, da je večina pacientov s postoperativni sindrom Nelson EEG funkcije zdi, kar kaže povečano aktivnost hipotalamusa, preden rentgenski pokazala tumor hipofize. Posneto v tem času se zajamejo visoko amplitudo alfa ritem, obsevanje ves vodi, včasih v obliki bitov. Ko tumor poveča velikost, se pojavijo posebni zapisi v obliki 6-valnih odvajanj, ki so bolj izraziti v sprednjih vodnikih. Podatki o povečanju možganske električne aktivnosti pri bolnikih z Nelson sindromom, potrjuje dejstvo, da pride do prekinitve "feedback", ko je odstranitev nadledvičnih žlez pri bolnikih s Cushingovim bolezni, ki vodi do nekontroliranega povečanja aktivnosti na hipotalamus-hipofiza sistema. Nelson sindrom diagnoza na osnovi pojava pri bolnikih po dvostransko adrenalektomiji hiperpigmentacija skupno kože, spreminja labilna nadpochechnikovoynedostatochnosti tokom Sella strukturo in detektiranje visoko vsebnost ACTH v plazmi. Ambulanta dinamično opazovanje bolnikov s hipofizo Cushing je doživela odstranitev nadledvične žleze, tako zgodaj prepoznati Nelson sindrom.

Zgodnji znak melasme je povečana pigmentacija na vratu v obliki "ogrlice" in simptom "umazanih komolcev", odlaganje pigmenta v postoperativne šive.

Labilen potek insuficience nadledvične žleze je značilen za večino bolnikov z Nelsonovim sindromom. Veliki odmerki gluko- in mineralokortikoidov so potrebni za kompenziranje metabolnih procesov. Obdobje ponovnega poživljanja iz različnih medtržnih bolezni je daljše in težje kot pri bolnikih po odstranitvi nadledvične žleze brez Nelsonovega sindroma. Težave pri nadomestila insuficience nadledvične žleze, so znaki Nelson sindroma pri bolnikih po adrenalektomiji o Cushingov bolezni tudi povečana potreba po mineralkortikoidov hormonov.

Diagnostika nelsonov sindrom

Pomembno merilo pri diagnozi Nelsonovega sindroma je določitev ACTH v plazmi. Povečanje njegove ravni zjutraj in ponoči je več kot 200 pg / ml, je značilno za razvoj kortikotropinoma.

Diagnoza tumorja hipofize v Nelsonovem sindromu je težka. Kortikotropinomi so pogosto mikrodename in dolgo časa, ki se nahajajo znotraj turškega sedla, ne motijo njegove strukture. Z majhnimi adenomi hipofize v Nelsonovem sindromu je turško sedlo na zgornji meji norme ali nekoliko povečano. V teh primerih podroben pregled bočnih craniogramov in radiografov z neposrednim povečevanjem in tomografskim pregledom omogočata prepoznavanju zgodnjih simptomov razvoja tumorja hipofize. Diagnoza razvitega in velikega adenoma hipofize nima težav. Razvoj adenoma hipofize je običajno značilen zaradi povečanja velikosti turškega sedla, izravnave, redčenja ali uničenja sten. Uničenje klinastih procesov, poglobitev dna sedla, kažejo na vedno večji tumor hipofize. Z velikim tumorjem se povečuje vstop v turško sedlo, skrajšanje klinastih procesov, t.j. Pojavijo se simptomi, ki so značilni za supra-, ante-, retro- in introsellar lokacijo tumorja. Pri uporabi dodatnih tehnik (tomografijo v pneumoencephalography, kavernozni sinus venografija in računalniška tomografija ) lahko dobimo bolj natančne podatke o statusu in lokaciji sella hipofize tumorjev na zunaj.

Pri diagnozi Nelsonovega sindroma so zelo pomembne oftalmološke, nevrofiziološke in nevrološke študije bolnikov. Spremembe v fundusu, zmanjšani bočni vid, zmanjšana resnost do popolne izgube, ptosis zgornje veke so značilni za bolnike z Nelsonovim sindromom. Stopnja slabosti vida je pomemben dejavnik pri izbiri ustrezne terapije. Elektroencefalografske študije lahko v nekaterih primerih pomagajo zgodnji diagnozi Nelsonovega sindroma.

[12], [13]

Diferencialna diagnoza

V Nelsonovem sindromu je treba diagnosticirati sindrom Itenko-Cushing, ki ga povzroči ekktopični tumor, ki izloča ACTH. Ti tumorji, tako neendokrinalni sistem kot tudi endokrine žleze, povzročajo ACTH, kar vodi v hiperplazijo nadledvične skorje in razvoj Itenko-Cushingovega sindroma. Pogosto so zelo majhni ektopični tumorji, njihova lokacija pa je težko diagnosticirati. Sindrom Itenko-Cushing v zunanjem tumorju spremlja hiperpigmentacija kože in nadaljuje s hudo kortikristično kliniko. Stanje bolnikov po odstranitvi nadledvične žleze se izboljšuje. Toda rast tumorja, ektopični v kateremkoli organu, napreduje, povečuje vsebnost ACTH in hiperpigmentacija se poveča.

Zlasti težka je diferencialna diagnoza med Nelsonovim sindromom in zunajmaternim tumorjem po dvostranski adrenalektomiji, če ni dovolj dokazov o tumorju hipofize. V teh primerih je treba opraviti temeljite klinične in računalniške preiskave, da bi našli lokacijo ektopičnega tumorja. Najpogosteje se ti tumorji nahajajo v bronhih, medijastinumu (timoma, kemodektomiji), trebušni slinavki in ščitnični žlezi.

Vsebnost ACTH v plazmi v ekktopičnih tumorjih, ki izhajajo iz sindroma Itenko-Cushing, se je povečala v enakem obsegu kot pri Nelsonovem sindromu.

Zdravljenje nelsonov sindrom

Zdravljenje Nelsonovega sindroma je namenjeno kompenzaciji kronične insuficience nadledvične žleze in vpliva na sistem hipotalamus-hipofize. Za zdravljenje sindroma se uporabljajo različne metode, ki preprečujejo izločanje ACTH in preprečujejo rast in razvoj kortikotropinoma. Uporabljamo zdravljenje, sevanje na hipofizi in kirurško odstranjevanje tumorja.

Med zdravili, ki se uporabljajo pri zdravljenju drog, imajo supresivno učinek na izločanje ACTH serotoninskega blokatorja - ciproheptadina dopamina pospeševalec izločanja - bromokriptina in Konvuleks (natrijev valproat), ki zavirajo nastajanje ACTH s povečanjem sintezo gama-aminomaslene kisline (GABA) v hipotalamusu.

Od sevalnih metod zdravljenja se trenutno uporabljajo različni tipi daljinskega sevanja, pa tudi intersticijski. Prva vključuje obsevanje z gama žarki, protonski žarek. Intersticijska metoda doseže delno uničenje hipofize z uporabo različnih radioaktivnih virov, ⁹⁰ It ali ¹⁹⁸ Au, ki se injicirajo neposredno v hipofizo.

Zdravljenje in radioterapija se uporablja pri zdravljenju bolnikov s tumorjem hipofize, ki ne presega turškega sedla in se ne uporablja za večje tumorje. Poleg tega so indikacije za zdravila in radioterapijo relaps ali delni terapevtski učinek kirurške metode zdravljenja. Obsevanje s protonskim žarkom je privedlo do zmanjšanja pigmentacije in zmanjšanja izločanja ACTH. Uvedba ⁹⁰ It ali ¹⁹⁸ Au v votlino turškega sedla je dala pozitivne rezultate pri vseh bolnikih kontrolne skupine, ki je sestavljala 8 ljudi.

Na kliniki IEEiHHII RAMS je bilo 29 bolnikov s Nelsonovim sindromom obsevano z gama žarki v odmerku 45-50 Gy. Po 4-8 mesecih je 23 od njih pokazalo zmanjšanje hiperpigmentacije kože in 3 melanoderme popolnoma izginilo. Pomemben odraz pozitivnega učinka obsevanja je bila odprava hudega labilnega poteka insuficience nadledvične žleze, ki je značilna za nezdravljeni Nelsonov sindrom. Pri preostalih treh bolnikih je bilo odsotnost učinka zdravljenja opaziti nadaljnja progresivna rast tumorja hipofize.

Operativna metoda za odstranjevanje kortikotropina se uporablja v mikrodenomenah in velikih tumorjih. V zadnjem času se je razširila metoda mikrokirurškega posega s transfenoidnim dostopom. Ta metoda se uporablja za rast tumorjev. Pri velikih, invazivnih, naraščajočih tumorjih hipofize se bolniki s Nelsonovim sindromom uporabljajo čezmejni dostop. Rezultati kirurškega zdravljenja z majhnimi tumorji so boljši kot pri adenomih s skupno rastjo. Kljub dejstvu, da mikro-kirurška tehnika v večini primerov omogoča popolno odstranitev patološkega tkiva, po uporabi operativne metode pride do relapsov bolezni.

Pogosto je pri zdravljenju Nelsonovega sindroma potrebno kombinirano zdravljenje. V odsotnosti remisije bolezni po zdravljenju s sevanjem predpisuje ciproheptadin, parlodel in convullex. Če tumorja ni mogoče popolnoma odstraniti kirurško, se uporabi hipofizno obsevanje ali zdravila, ki zavirajo izločanje ACTH.

Preprečevanje

Večina avtorjev priznava, da je lažje preprečiti razvoj sindroma in večjih tumorjev kot pa zdraviti Nelsonov sindrom s skupnimi procesi zunaj turškega sedla. Predhodna terapevtska radioterapija na hipofiziramo bolnikov z Isenko-Cushingovo boleznijo, po mnenju večine avtorjev, ne preprečuje razvoja sindroma. Da bi preprečili glede na predhodno obsevanje hipofize s Cushingovim boleznijo po dvostranskem celotne adrenalektomiji je potrebno opraviti letni rentgensko študijo Sella področja namenom in vsebino ACTH v krvni plazmi.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Napoved

Napoved bolezni je odvisna od dinamike adenoma hipofize in stopnje nadomestila nadledvične insuficience. S počasnim razvojem tumorskega procesa in nadzorom nad insuficienco nadledvične žleze lahko stanje bolnikov dolgo časa ostane zadovoljivo.

Skoraj vsi imajo invalidnost. Potrebno je nadzirati endokrinologa, nevrologa in oftalmologa.

[20], [21], [22],