Podočnjaška nefropatija

Izraz protinska nefropatija vključuje različne oblike okvare ledvic, ki jih povzročajo motnje v presnovi purinov in druge presnovne in žilne spremembe, značilne za protin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Protin prizadene 1–2 % prebivalstva, večinoma moške, okvara ledvic pa se razvije pri 30–50 % bolnikov s protinom. Pri vztrajnem asimptomatskem zvišanju ravni sečne kisline v krvi nad 8 mg/dl se tveganje za razvoj kronične ledvične odpovedi poveča za 3–10-krat. Vsak 4. bolnik s protinom razvije terminalno kronično ledvično odpoved.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogeneza

Glavni patogenetski mehanizmi protinske nefropatije so povezani s povečano sintezo sečne kisline v telesu, pa tudi z razvojem neravnovesja med procesi tubularne sekrecije in reabsorpcije uratov. Hiperprodukcijo sečne kisline povzroča pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Slednjo nadzirajo geni, lokalizirani v kromosomu X, kar pojasnjuje, zakaj protin prizadene predvsem moške. Popolno pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze vodi do Lesch-Nyhanovega sindroma, za katerega je značilen zgodnji in še posebej hud potek protina. Hiperurikemijo povzroča tudi povečano znotrajcelično uničenje ATP - okvara, značilna za glikogenozo (I, III, V tip), prirojeno intoleranco za fruktozo in kronični alkoholizem.

Hkrati pri večini bolnikov s primarnim protinom diagnosticirajo disfunkcijo ledvičnih tubulov: zmanjšano izločanje, povečane različne faze reabsorpcije. Pomembno vlogo pri patogenezi ima okvara tubularne acidogeneze, ki spodbuja kristalizacijo uratov v urinu, kar vodi do nastanka urina s trajno kislo reakcijo (pH <5) pri protinu.

Ledvično škodljiv učinek hiperurikozurije vodi do uratne nefrolitiaze s sekundarnim pielonefritisom, poškodbe ledvičnega intersticijskega tkiva z uratom z razvojem kroničnega tubulointersticijskega nefritisa (CTIN) in akutne ledvične odpovedi zaradi intratubularne obstrukcije s kristali sečne kisline (akutna nefropatija sečne kisline). Hiperurikemija zaradi aktivacije ledvičnega RAAS in ciklooksigenaze-2 poveča proizvodnjo renina, tromboksana in faktorja proliferacije žilnih gladkih mišičnih celic. Posledično se razvije aferentna arteriolopatija z ledvično hipertenzijo in posledično glomerulosklerozo. Abdominalni tip debelosti, hiperlipidemija z inzulinsko rezistenco in hiperfosfatemija, značilna za protin, prispevajo k razvoju hude ateroskleroze ledvičnih arterij z renovaskularno hipertenzijo, nastanku bilateralnih medularnih ledvičnih cist in dodatku uratne kalcijeve nefrolitiaze.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi dnasta nefropatija

Simptomi protinske nefropatije vključujejo razvoj akutnega artritisa na ozadju jasnih znakov metabolnega sindroma. Klinično je diagnoza "tične nefropatije" najverjetnejša ob prisotnosti znakov prehranske debelosti trebušnega tipa v kombinaciji z volumensko odvisno hipertenzijo, aterogeno hiperlipidemijo, hiperinzulinemijo in mikroalbuminurijo.

Za uratno nefrolitiazo so običajno značilne bilateralne lezije, pogosti recidivi nastajanja kamnov in včasih koralna nefrolitiaza. Uratni kamni so radiolucentni in jih je bolje prikazati z ehografijo. Zunaj napada so spremembe v analizi urina pogosto odsotne. Pri ledvični koliki odkrijemo hematurijo in uratno kristalurijo. Pri dolgotrajni ledvični koliki nefrolitiaza včasih povzroči napad sekundarnega pielonefritisa, postrenalno akutno ledvično odpoved; pri dolgotrajnem poteku pa hidronefrotsko transformacijo ledvice, pionefrozo.

Za kronični tubulointersticijski nefritis je značilen perzistentni urinarni sindrom, pogosto v kombinaciji z arterijsko hipertenzijo. Proteinurijo, ki ne presega 2 g/l, pri več kot polovici bolnikov spremlja mikrohematurija. Kamni običajno niso odkriti, vendar so opažene epizode makrohematurije s prehodno oligurijo in azotemijo, ki jih izzovejo dehidracija in bolezni dihal. Pri 1/3 bolnikov so odkrite dvostranske medularne ciste (premera 0,5–3 cm). Značilen je zgodnji dodatek hipostenurije in nokturije ter hipertenzije z glomerulosklerozo. Arterijska hipertenzija je običajno nadzorovana. Razvoj težko nadzorovane hipertenzije kaže na napredovanje glomeruloskleroze in nefroangioskleroze ali nastanek aterosklerotične stenoze ledvične arterije.

Akutna sečna nefropatija se nenadoma pojavi z oligurijo, topo bolečino v spodnjem delu hrbta z disurijo in makrohematurijo, pogosto v kombinaciji z napadom protina, hipertenzivno krizo in napadom ledvične kolike. Oligurijo spremlja sproščanje rdeče-rjavega urina (uratna kristalurija). Hkrati je koncentracijska sposobnost ledvic relativno ohranjena, izločanje natrija z urinom se ne poveča. Nato se oligurija hitro spremeni v anurijo. Z poslabšanjem intratubularne obstrukcije zaradi nastanka številnih uratnih kamnov v sečilih in mehurju se azotemija še posebej hitro povečuje, zaradi česar je ta varianta urgentna oblika nenadoma nastale protinaste nefropatije.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Obrazci

Protinska nefropatija se deli na naslednje klinične oblike:

• uratna nefrolitiaza;
• kronični tubulointersticijski nefritis;
• akutna nefropatija sečne kisline.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika dnasta nefropatija

Pogosto bolniki s protinom trpijo zaradi trebušne debelosti.

Laboratorijska diagnostika protinske nefropatije

Laboratorijska diagnostika protinske nefropatije temelji na diagnostiki motenj presnove sečne kisline: odkrivanje hiperurikemije (> 7 mg/dl), hiperurikozurije (> 1100 mg/dan), znotrajceličnih kristalov sečne kisline v sinovialni tekočini.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentalna diagnostika protinske nefropatije

Kristali sečne kisline se v vsebini tofusov odkrijejo s polarizacijsko mikroskopijo.

Diferencialna diagnoza protinske nefropatije

Razlikovati je treba med protinom in sekundarno hiperurikemijo. Znane so naslednje bolezni, ki jih pogosto spremljajo motnje presnove purinov:

• kronična zastrupitev s svincem (svinčeva nefropatija);
• kronična zloraba alkohola;
• analgetična nefropatija;
• razširjena luskavica;
• sarkoidoza;
• berilioza;
• hipotiroidizem;
• mieloproliferativne bolezni;
• policistična bolezen;
• cistinoza.

Sekundarno hiperurikemijo, ki jo povzročajo zdravila, je treba razlikovati tudi od primarnega protina. Zdravila, ki zadržujejo sečno kislino v ledvicah, vključujejo:

• tiazidni in diuretiki zanke;
• salicilati;
• nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID);
• nikotinska kislina;
• etambutol;
• ciklosporin;
• citostatiki;
• antibiotiki.

Poseben pomen je pripisan diagnozi kronične ledvične odpovedi (protinična "maska" uremije), ki močno moti izločanje sečne kisline skozi ledvice.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Zdravljenje dnasta nefropatija

Zdravljenje protinske nefropatije (akutna oblika) se izvaja v skladu z načeli zdravljenja akutne ledvične odpovedi, ki jo povzroča akutna intratubularna obstrukcija (glejte akutna ledvična odpoved ). V odsotnosti anurije in znakov ureteralne obstrukcije z urati (posternalna akutna ledvična odpoved) se uporablja konzervativno zdravljenje. Uporablja se neprekinjena intenzivna infuzijska terapija (400–600 ml/h), ki vključuje:

• izotonična raztopina natrijevega klorida;
• 4% raztopina natrijevega bikarbonata;
• 5% raztopina dekstroze;
• 10 % raztopina manitola (3–5 ml/kg/h);
• furosemid (do 1,5–2 g/dan, v deljenih odmerkih).

V tem primeru je treba vzdrževati diurezo na ravni 100-200 ml/h in pH urina nad 6,5, kar zagotavlja raztapljanje uratov in izločanje sečne kisline. Hkrati se alopurinol predpiše v odmerku 8 mg/(kg x dan). Če v 60 urah ni učinka indicirane terapije, se bolnik premesti na akutno hemodializo.

Zdravljenje protinske nefropatije (kronična oblika) je kompleksno in vključuje reševanje naslednjih težav:

• korekcija motenj presnove purinov;
• korekcija metabolne acidoze in pH urina;
• normalizacija krvnega tlaka;
• korekcija hiperlipidemije in hiperfosfatemije;
• zdravljenje zapletov (predvsem kroničnega pielonefritisa).

Dieta je nizkopurinska, nizkokalorična; kombinirati jo je treba z veliko alkalnih pijač. Dolgotrajno upoštevanje takšne diete zmanjša raven sečne kisline v krvi za 10 % (urikozurija - za 200-400 mg/dan), pomaga normalizirati telesno težo, raven lipidov in fosfatov v krvi ter presnovno acidozo. Pri protinski nefropatiji v fazi kronične ledvične odpovedi je treba uporabljati dieto z nizko vsebnostjo beljakovin.

Alopurinol zmanjšuje nastajanje uratov in raven sečne kisline v krvi z zaviranjem encima ksantin oksidaze. Spodbuja raztapljanje uratov. Poleg nadzora nad presnovo purinov ksantin oksidaza vodi do nastanka prostih radikalov, ki poškodujejo žilni endotelij. Hipourikemični učinek alopurinola je povezan z njegovim nefroprotektivnim učinkom, povezanim z zmanjšanjem proteinurije, nastajanja renina, prostih radikalov, pa tudi z upočasnitvijo glomeruloskleroze in nefroangioskleroze.

Indikacije za uporabo alopurinola:

• asimptomatska hiperurikemija v kombinaciji s hiperurikozurijo več kot 1100 mg/dan;
• protinski kronični tubulointersticijski nefritis;
• uratna nefrolitiaza;
• Preprečevanje akutne sečne nefropatije pri bolnikih z rakom in njeno zdravljenje.

Dnevni odmerek alopurinola (200 do 600 mg/dan) je odvisen od resnosti hiperurikemije. Zaradi možnosti poslabšanja protinskega artritisa je priporočljivo začeti zdravljenje z alopurinolom v bolnišnici in zdravilo kombinirati z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) ali kolhicinom (1,5 mg/dan) 7–10 dni. V prvih tednih zdravljenja uratne nefrolitiaze z alopurinolom je priporočljivo, da ga kombiniramo z zdravili, ki povečajo topnost uratov v urinu (magurlit, kalijev natrijev hidrogencitrat, kalijev bikarbonat, acetazolamid). Pri kroničnem tubulointersticijskem nefritisu se odmerek alopurinola zmanjšuje z zmanjševanjem CF, pri hudi kronični ledvični odpovedi pa je kontraindiciran. Alopurinol okrepi učinek posrednih antikoagulantov.

Uricozurična zdravila odpravljajo hiperurikemijo s povečanjem izločanja sečne kisline z urinom. Uporabljajo se pri asimptomatski hiperurikemiji, protinu, kroničnem tubulointersticijskem nefritisu. Ta zdravila so kontraindicirana pri hiperurikozuriji, uratni nefrolitiazi, kronični ledvični odpovedi. Najpogosteje se uporabljajo probenecid (začetni odmerek 0,5 g/dan), sulfinpirazon (0,1 g/dan), benzobromaron (0,1 g/dan). Možna je kombinacija alopurinola z benzobromaronom ali sulfinpirazonom. Losartan ima tudi urikozurični učinek.

Citratne mešanice (kalijev-natrijev-hidrogencitrat, magurlit, blemaren) uravnavajo presnovno acidozo, zvišujejo pH urina na 6,5-7 in s tem raztopijo majhne uratne kamne. Indicirane so za uratno nefrolitiazo. Kalijev-natrijev-hidrogencitrat ali magurlit se jemlje pred obroki 3-4-krat na dan (dnevni odmerek 6-18 g). Med zdravljenjem je potrebno stalno spremljanje pH urina, saj lahko njegova ostra alkalizacija povzroči kristalizacijo fosfatov. Citratne mešanice so kontraindicirane pri kronični ledvični odpovedi, aktivnem pielonefritisu in jih je treba uporabljati previdno pri hipertenziji (vsebujejo veliko natrija). Citratne mešanice so neučinkovite pri velikih kamnih, kadar je indicirana oddaljena litotripsija ali pielolitotomija.

Antihipertenzivna zdravila

Naloge hipotenzivne terapije pri protinasti nefropatiji vključujejo zagotavljanje nefroprotektivnega in kardioprotektivnega učinka. Pri zdravljenju se ne sme uporabljati zdravil, ki zadržujejo sečno kislino (tiazidni in diuretiki zanke) in poslabšajo hiperlipidemijo (neselektivni zaviralci beta). Zdravila izbire so zaviralci ACE, zaviralci receptorjev angiotenzina II in zaviralci kalcijevih kanalčkov.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hipolipidemična zdravila

Statini (lovastatin, fluvastatin, pravastatin) se uporabljajo pri bolnikih s protinom in ravnmi LDL > 130 mg/dl. Pri kombiniranju statinov z zaviralci ACE se hipolipidemični in hipotenzivni učinki okrepijo, tveganje za umrljivost zaradi akutnega miokardnega infarkta pa se zmanjša z zmanjšanjem koncentracije C-reaktivnega proteina v krvi in upočasnitvijo hipertrofije levega prekata. Nefroprotektivni učinek statinov se poveča tudi v kombinaciji z zaviralci ACE, kar zmanjša proteinurijo in stabilizira CF.

Napoved

Uratna nefrolitiaza in protinski kronični tubulointersticijski nefritis se običajno pojavita v eni od faz dolgotrajnega kroničnega tofačnega protina z napadi protinskega artritisa in sta značilna po dolgem poteku. V 30–40 % primerov je nefropatija prvi znak ledvične »maske« protina ali pa se razvije na ozadju atipičnega artikularnega sindroma za protin (lezije velikih sklepov, poliartritis, artralgija). Za uratno nefrolitiazo je pogosto značilen ponavljajoč se potek s ponavljajočimi se epizodami postrenalne akutne ledvične odpovedi. Za akutno sečnokislinsko nefropatijo je značilen reverzibilen cikličen potek, značilen za akutno ledvično odpoved, ki jo povzroča akutna intratubularna obstrukcija. Protinski kronični tubulointersticijski nefritis je običajno latenten ali subkliničen. Dejavniki tveganja za razvoj kronične ledvične odpovedi pri protinu vključujejo:

• vztrajna arterijska hipertenzija;
• proteinurija več kot 1 g/l;
• dodatek kroničnega pielonefritisa;
• starost bolnika s protinom.

Protična nefropatija se pogosto razvije v kronično ledvično odpoved. Povprečno obdobje tega prehoda je 12 let.

[ 37 ], [ 38 ]