Večkratne avtoimunske endokrinopatije

V klinični praksi največje diagnostične težave predstavljajo endokrine bolezni s simptomi disfunkcije več endokrinih žlez. V večini primerov se klinične značilnosti te vrste kažejo pri hipotalamo-hipofiznih motnjah. Vendar pa so znani, a malo raziskani endokrini sindromi, pri katerih so primarno motene funkcije več perifernih endokrinih žlez. Najpogostejši vzrok za takšno patologijo so avtoimunske lezije ali tumorji dveh ali več perifernih endokrinih organov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Obrazci

Trenutno sta znana dva glavna imunsko-endokrina sindroma: tipa I in II.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Avtoimunski poliglandularni sindrom tipa I

Avtoimunski poliglandularni sindrom tipa I (APGSI) je značilen po klasični triadi: adrenalna insuficienca v kombinaciji s mukokutano kandidozo in hipoparatiroidizmom. Bolezen je družinska, vendar običajno prizadene eno generacijo, večinoma sorojence. Pogosteje se kaže v otroštvu in je znana kot juvenilna družinska poliendokrinopatija. Vzrok bolezni ni jasen. Možno je avtosomno recesivno dedovanje.

Prva manifestacija avtoimunskega poliglandularnega sindroma I je običajno kronična mukokutana kandidiaza, najpogosteje v kombinaciji s hipoparatiroidizmom; znaki nadledvične insuficience se pojavijo kasneje. Včasih med prvim in naslednjim simptomom bolezni pri istem bolniku minejo desetletja. Klasično triado bolezni pogosto spremlja patologija drugih organov in sistemov. Približno 2/3 bolnikov z avtoimunskim poliglandularnim sindromom I trpi za alopecijo, približno 1/3 za sindromom malabsorpcije, insuficienco spolnih žlez; nekoliko manj pogosto imajo kronični aktivni hepatitis, bolezen ščitnice, perniciozno anemijo, približno 4 % pa razvije od insulina odvisno sladkorno bolezen.

Bolniki imajo pogosto antiadrenalna in antiparatiroidna protitelesa. Mnogi od njih so preobčutljivi na katero koli snov, nekateri imajo selektivno preobčutljivost na glive, medtem ko se kandidoza redko opazi pri bolnikih z avtoimunskim poliglandularnim sindromom I, ki se je razvil v odrasli dobi. Pri odraslih najpogosteje spremlja imunološke motnje, ki jih povzroča timom. Spremembe T-limfocitov so bile opisane tudi pri bolnikih z avtoimunskim poliglandularnim sindromom I.

Zdravljenje adrenalne insuficience in hipoparatiroidizma je opisano v ustreznih poglavjih. Kandidozo dokaj uspešno zdravimo s ketokonazolom, vendar rehabilitacija zahteva vsaj 1 leto. Vendar pa prekinitev zdravljenja in celo zmanjšanje odmerka ketokonazola pogosto povzroči ponovitev kandidoze.

[ 11 ]

Avtoimunski poliglandularni sindrom tipa II

Avtoimunski poliglandularni sindrom tipa II je najpogostejša različica avtoimunskega poliglandularnega sindroma, za katerega je značilna okvara dveh ali več endokrinih organov z razvojem adrenalne insuficience, hiper- ali primarnega hipotiroidizma, insulinsko odvisne sladkorne bolezni, primarnega hipogonadizma, miastenije in steatoreje. Te manifestacije pogosto spremljajo vitiligo, alopecija, perniciozna anemija. Vzroki za avtoimunski poliglandularni sindrom tipa II niso znani.

Vendar pa te bolezni vedno kažejo določene imunogenetske in imunološke manifestacije, povezane s patogenezo glavnih komponent bolezni. Očitno je njen sprožilec nenormalna ekspresija antigenov sistema HLA na celičnih membranah endokrinih žlez. Nagnjenost k avtoimunskemu poliglandularnemu sindromu, ki jo povzroča HLA, se uresniči pod vplivom nekaterih zunanjih dejavnikov.

Vse bolezni, ki se pojavljajo v kombinaciji pri avtoimunskem poliglandularnem sindromu tipa II, so povezane predvsem z antigenom histokompatibilnosti HLA-B8. Dednost bolezni je pogosto povezana s prehodom iz generacije v generacijo skupnega haplotipa HLA-AI, B8. Tudi pri bolnikih s simptomi disfunkcije 1-2 endokrinih žlez lahko v krvi odkrijemo organsko specifična protitelesa, vključno s tistimi proti antigenom tistih organov, ki so vključeni v patološki proces, vendar njegove klinične manifestacije niso odkrite.

Mikroskopski pregled teh organov razkrije masivno limfoidno infiltracijo z nastankom limfoidnih foliklov. Pride do znatne zamenjave parenhima organa z limfoidnim tkivom, čemur sledi fibroza in atrofija organa. V približno 3–5 % primerov se v ščitnici ne razvije avtoimunski tiroiditis, temveč druga avtoimunska patologija: Gravesova bolezen s klinično sliko tirotoksikoze in značilno patologijo v ščitnici z manjšo limfoidno infiltracijo. V krvi teh bolnikov najdemo protitelesa, ki stimulirajo ščitnico.

Najpogostejša različica avtoimunskega poliglandularnega sindroma tipa II je Schmidtov sindrom, pri katerem avtoimunski proces prizadene nadledvične žleze in ščitnico; pri njem se razvije avtoimunski tiroiditis. Glavne klinične manifestacije sindroma so simptomi kronične insuficience nadledvične skorje in hipotiroidizma, čeprav v nekaterih primerih delovanje žleze ni oslabljeno, zlasti v zgodnjih fazah bolezni.

Hipotiroidizem pri teh bolnikih je lahko latenten. Pri 30 % bolnikov je sindrom kombiniran z insulinsko odvisno sladkorno boleznijo, pri 38 % so odkrita protitelesa proti tiroidnim mikrosomom, pri 11 % proti tiroglobulinu, pri 7 % proti otočkovnim celicam in pri 17 % proti celicam, ki proizvajajo steroide. Navedena protitelesa je mogoče odkriti pri sorodnikih bolnikov tudi brez kliničnih manifestacij bolezni. Lahko imajo tudi antiparietalna protitelesa.

Avtoimunski poliglandularni sindrom II pogosto spremljajo atrofija vidnega živca, lipodistrofija, avtoimunska trombocitopenična purpura, idiopatski diabetes insipidus z avtoprotitelesi proti celicam, ki proizvajajo vazopresin, sindrom multiplih endokrinih tumorjev, hipofizitis, psevdolimfom, izolirano pomanjkanje ACTH, tumorji hipofize, skleredem.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika več endokrinopatij avtoimunske narave

Za diagnozo bolezni, zlasti pri posameznikih z okvaro samo enega endokrinega organa, kot so nadledvične žleze, je treba določiti vsebnost T4 _in TSH v krvi, raven glukoze na tešče; bodite pozorni na prisotnost znakov perniciozne anemije, gonadalne insuficience in drugih endokrinih simptomov.

Presejalni pregled družin z bolniki z avtoimunskim poliglandularnim sindromom tipa II se izvaja med člani, starimi od 20 do 60 let, vsakih 3–5 let; pregledajo jih glede znakov bolezni. Poleg tega določijo glukozo na tešče, protitelesa proti citoplazmi otočkov, raven T4 in TSH _v krvi ter raven izločanja 17-keto- in 17-oksikortikosteroidov z urinom v bazalnih pogojih in v pogojih ACTH testa.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Zdravljenje več endokrinopatij avtoimunske narave

Zdravljenje sindroma je kompleksno in se nanaša na zdravljenje njegovih sestavnih bolezni. Njegove metode so opisane v ustreznih poglavjih. Treba je opozoriti, da lahko zdravljenje nadledvične insuficience s kortikosteroidi spremlja izboljšanje funkcionalnih motenj, ki jih povzroča avtoimunski tiroiditis. Te značilnosti poteka kombiniranih avtoimunskih bolezni endokrinih organov omogočajo razlikovanje na primer Schmidtovega sindroma od Addisonove bolezni s sekundarnim zmanjšanjem delovanja ščitnice. Zanimivo je, da se v nekaterih primerih Addisonove bolezni tuberkulozne etiologije v ščitnici razvije limfomatozni tiroiditis, nasprotno pa pri Hashimotovi golši nadledvične žleze avtoimunski proces prizadene precej redko.

Prav tako je treba vedeti, da je lahko zmanjšanje potrebe po insulinu pri bolnikih z insulinsko odvisno sladkorno boleznijo prva manifestacija nadledvične insuficience še pred manifestacijo elektrolitskih motenj in pojavom hiperpigmentacije. Sladkorna bolezen pri avtoimunskem poliglandularnem sindromu II pogosto zahteva imunoterapijo. Vendar pa so možni tudi neželeni učinki. Tako ciklosporin povzroča nefrotoksikozo, hepatotoksikozo, znižano raven hemoglobina, hirzutizem, hipertrofijo dlesni in razvoj limfomov. Antilimfocitni globulin povzroča anafilaksijo, povišano telesno temperaturo, kožne izpuščaje, prehodno, blago trombocitopenijo itd. Citotoksična sredstva in azatiaprin prispevajo k zaviranju mielopoeze in razvoju malignih neoplazem.

Sindromi poliglandularne insuficience vključujejo kombinacijo, kot sta psevdohipoparatiroidizem in izolirana insuficienca THT, katere vzrok ni jasen; ta povezava je očitno genetskega izvora. Druga kombinacija bolezni (sladkorna bolezen in diabetes insipidus, atrofija vidnega živca) velja za genetsko anomalijo z avtosomno recesivnim dedovanjem. Poliglandularna insuficienca se lahko razvije pri hemokromatozi, ko se odlaganje železa opazi ne le v trebušni slinavki, jetrih, koži, kot pri klasični različici hemokromatoze, temveč tudi v parenhimskih celicah ščitnice in obščitničnih žlez, hipofize in nadledvičnih žlez.

"Bronasta" sladkorna bolezen, ki jo pogosto opazimo pri hemokromatozi, ni posledica le odlaganja železa v koži, temveč tudi sočasnega hipokorticizma. Izguba funkcije številnih endokrinih žlez je lahko posledica lezij hipofize, nadledvičnih žlez, ščitnice in drugih endokrinih organov zaradi velikanskocelične granulomatoze neznane etiologije (netuberkulozne, nesarkoidozne, nefilitične). Najpogosteje se razvije pri ženskah, starih od 45 do 60 let. Avtoimunske narave procesa ni mogoče izključiti, saj so limfoidni elementi stalna sestavina granulomov.