Vzroki za Alzheimerjevo bolezen

Alzheimerjeva bolezen velja za najpogostejšo vrsto starostne demence: ta patologija se pojavlja v približno 40 % primerov vseh diagnosticiranih demenc. Pred sto leti je bolezen veljala za zelo redko. Danes pa število bolnikov hitro narašča: tako zelo, da je bolezen že uvrščena med epidemične patologije. In najhuje je, da natančni vzroki za Alzheimerjevo bolezen še niso ugotovljeni. Zdravniki opozarjajo na zaskrbljenost, saj pomanjkanje zadostnih informacij o vzrokih ne omogoča zaustavitve razvoja bolezni, ki pogosto vodi v smrt bolnikov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki za Alzheimerjevo bolezen

Razlogov za razvoj bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen, znanstveniki do danes niso povsem pojasnili. Predstavljenih je bilo več predpostavk, ki bi lahko pojasnile nastanek in nadaljnje poslabšanje degenerativnih reakcij v osrednjem živčnem sistemu. Vendar: nobene od obstoječih predpostavk znanstvena skupnost ne priznava.

Motnje v možganih, ki spremljajo Alzheimerjevo bolezen, se odkrijejo med diagnozo: vendar nihče še ni uspel določiti mehanizmov nastanka in napredovanja atrofije možganskih struktur.

Strokovnjaki priznavajo, da Alzheimerjeva bolezen nima enega, ampak vsaj več vzrokov. Glavno vlogo pri njenem razvoju igrajo genetske okvare: to še posebej velja za redke vrste bolezni, ki se začnejo razvijati v relativno zgodnji starosti (pred 65. letom starosti).

Dedna Alzheimerjeva bolezen se prenaša avtosomno dominantno. Pri tej vrsti prenosa je verjetnost pojava bolezni pri otroku 50 %, redkeje pa 100 %.

Pred kratkim so znanstveniki odkrili tri patogene gene, ki delujejo kot provokatorji pri razvoju zgodnje senilne demence. Najpogosteje se diagnosticira Alzheimerjeva bolezen, ki jo izzove sprememba gena, ki se nahaja na kromosomu XIV. Takšna napaka se pojavi pri približno 65 % bolnikov s to boleznijo.

Približno 4 % primerov dedne Alzheimerjeve bolezni je povezanih z okvarjenim genom na kromosomu I. Pri takšni okvari se bolezen ne razvije vedno, temveč le ob prisotnosti določenih dejavnikov tveganja.

[ 6 ]

Teorije razvoja

V zadnjih nekaj desetletjih so znanstveniki izvedli veliko raziskav o vzrokih Alzheimerjeve bolezni. Vendar natančen vzrok bolezni ostaja nejasen. Danes imajo strokovnjaki precejšen seznam teoretičnih predpostavk, ki bi lahko pojasnile, zakaj se Alzheimerjeva bolezen pojavlja. Obstajajo jasni dokazi, da ima patologija heterogen izvor – torej jo pri nekaterih bolnikih povzroča dednost, pri drugih pa drugi razlogi. Prav tako je splošno sprejeto, da je zgodnji razvoj bolezni (pred 65. letom starosti) pretežno povezan z dednim tipom. Vendar pa takšne dedne zgodnje različice predstavljajo le 10 % celotnega števila ljudi, ki zbolijo.

Pred kratkim so znanstveniki izvedli še eno študijo, med katero jim je uspelo identificirati tri gene, odgovorne za dedno nagnjenost k Alzheimerjevi bolezni. Če ima oseba to kombinacijo genov, je tveganje za razvoj bolezni ocenjeno na 100 %.

Toda niti kolosalen preboj znanstvenikov na področju molekularne genetike ni mogel odgovoriti na vprašanje razvoja Alzheimerjeve bolezni pri večini bolnikov.

Katere teorije predlagajo znanstveniki, da bi odgovorili na vprašanje o vzrokih Alzheimerjeve bolezni? Obstaja več kot ducat takšnih teorij, vendar tri veljajo za vodilne.

Prva teorija je »holinergična«. Je osnova večine metod zdravljenja Alzheimerjeve bolezni. V skladu s to predpostavko se bolezen razvije zaradi zmanjšane proizvodnje nevrotransmiterja, kot je acetilholin. V zadnjem času je bila ta hipoteza deležna številnih ovržb, najpomembnejša med njimi pa je, da zdravila, ki odpravljajo pomanjkanje acetilholina, niso posebej učinkovita pri Alzheimerjevi bolezni. Verjetno v telesu potekajo tudi drugi holinergični procesi – na primer začetek agregacije amiloida v polni dolžini in posledično generalizirano nevroinflamatorno vnetje.

Pred skoraj tridesetimi leti so znanstveniki predlagali drugo možno teorijo, imenovano "amiloidna" teorija. Po tej hipotezi je primarni vzrok Alzheimerjeve bolezni kopičenje β-amiloida. Nosilec informacij, ki kodira protein, ki služi kot osnova za nastanek β-amiloida, je lokaliziran v kromosomu 21. Kaj kaže na zanesljivost te teorije? Najprej dejstvo, da imajo vsi posamezniki z dodatnim kromosomom 21 (Downov sindrom) po dopolnjenem 40. letu starosti patologijo, podobno Alzheimerjevi bolezni. Med drugim APOE4 (osnovni dejavnik bolezni) izzove prekomerno kopičenje amiloida v možganskem tkivu, še preden se odkrijejo klinični znaki bolezni. Tudi med poskusi na transgenih glodavcih, pri katerih je bil sintetiziran mutiran tip gena APP, so v njihovih možganskih strukturah opazili fibrilarne kopičenja amiloida. Poleg tega so pri glodavcih opazili tudi druge boleče simptome, značilne za Alzheimerjevo bolezen.

Znanstvenikom je uspelo ustvariti specifičen serum, ki čisti možganske strukture amiloidnih usedlin. Vendar njegova uporaba ni imela izrazitega vpliva na potek Alzheimerjeve bolezni.

Tretja osnovna hipoteza je bila teorija tau. Če verjamemo tej predpostavki, se vrsta motenj pri Alzheimerjevi bolezni začne s strukturno motnjo proteina tau (protein tau, MAPT). Kot so predlagali znanstveniki, se prameni maksimalno fosforiliranega proteina tau vežejo med seboj. Posledično se v nevronih tvorijo nevrofibrilarni pentlji, kar vodi do motnje v integraciji mikrotubulov in do odpovedi mehanizma intranevronskega transporta. Ti procesi izzovejo spremembo v biokemični signalni medcelični komunikaciji in posledično do celične smrti.

Duhovni vzroki Alzheimerjeve bolezni

Nekateri strokovnjaki menijo, da je Alzheimerjeva bolezen posledica odlaganja amiloidnih beljakovinskih snovi na mestih, kjer se nevroni povezujejo – znotraj sinaps. Beljakovinske snovi tvorijo določeno vrsto povezave z drugimi snovmi, ki očitno povezuje notranjost nevronov in njihovih vej. Ta proces je škodljiv za normalno delovanje celic: nevron izgubi sposobnost sprejemanja in prenosa impulzov.

Po predpostavkah nekaterih strokovnjakov, ki se ukvarjajo z duhovno prakso, je povezava med makromolekulami zavrta na stopnji med delom možganov, odgovornim za logiko, in limfnim sistemom. Hkrati z izgubo spomina, inteligence, orientacije in sposobnosti govora človek ohrani socialno prilagojenost, glasbeni posluh in sposobnost čutenja.

Alzheimerjeva bolezen se vedno pojavi v drugi polovici življenja: to lahko pomeni, da se izgubi povezava s samim seboj ali pa se prenese na fizično raven. Bolniki dobesedno "padejo v otroštvo" in opaziti je očitno degradacijo.

Naraščajoče motnje, ki vplivajo na kratkoročni spomin, kažejo na ločitev od odgovornosti za to, kar je v neposrednem okolju. Oseba, ki se ne spominja in živi zunaj realnosti, sprva ne more biti odgovorna za nič. Neskladje v procesih pomnjenja vodi do tega, da bolnik živi le v sedanjem trenutku ali pa mu uspe povezati preteklost in sedanjost. Življenje v načinu "tukaj in zdaj" lahko postane nerešljiv problem in celo zastrašujoče. Enako lahko rečemo za postopno izgubo orientacije. Človek spozna, da še ni dosegel pravega cilja v življenju, vendar je izgubljena pot, po kateri bi se moral premikati. Izgubi referenčne točke za svojo lokacijo, ne ve, kam vodi njegova pot. Ker popotnik ne vidi luči na svoji poti, izgubi tudi upanje.

Posledica je ponavljajoča se in dolgotrajna depresija ter izguba vere v prihodnost.

Ker tudi samokontrola postopoma izgine, lahko bolniki doživljajo spontane čustvene izbruhe – na primer kot majhen otrok. Vsi vzgojni trenutki, ki jih je razvil skozi življenje, so uničeni. Ponoči se lahko takšna oseba zbudi v temi in kriči, da ne ve svojega imena in kje je.

Izguba govornih sposobnosti lahko kaže na pomanjkanje želje po govoru – navsezadnje svet pri pacientu ne vzbuja nobenih občutkov razen zmedenosti.

Depresija pogosto kaže na sprostitev, klic preteklosti in sedanjega stanja duha. Bolnik z Alzheimerjevo boleznijo si lahko ustvari občutek evforije in v njem ostane dolgo časa.

Ker Alzheimerjeva bolezen okrepi s starostjo povezane degradacijske pojave, kaže na splošno stanje družbe, ki "daje ven" vse večje število bolnikov s to boleznijo. Takšen verjeten vzrok Alzheimerjeve bolezni, kot je kalcifikacija, lahko prizadene skoraj vse žile. Beljakovinske usedline nastanejo veliko prej kot apnenčaste, holesterolske ali lipidne usedline, zato je treba vso pozornost usmeriti na ta dejavnik, menijo mnogi strokovnjaki.

Vzroki smrti pri Alzheimerjevi bolezni

Po najnovejših statističnih podatkih je približno 60 % bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo nagnjenih k smrti v treh letih po pojavu bolezni. Po stopnji umrljivosti je Alzheimerjeva bolezen na 4. mestu, takoj za srčnim infarktom, možgansko kapjo in onkologijo.

Alzheimerjeva bolezen se začne postopoma, skoraj neopazno: bolniki sami opažajo stalen občutek utrujenosti in upočasnitev možganske aktivnosti. Prvi znaki se pojavijo pri približno 60-65 letih, postopoma se stopnjujejo in slabšajo.

Vzrok smrti pri Alzheimerjevi bolezni je v veliki večini primerov odpoved živčnih centrov v možganih – tistih centrov, ki so odgovorni za delovanje vitalnih organov. Na primer, bolnik lahko razvije hude motnje v delovanju prebavnega sistema, izgubi tako imenovani mišični spomin, ki je odgovoren za srčni utrip in delovanje pljuč. Posledično pride do srčnega zastoja, kongestivne pljučnice ali drugih življenjsko nevarnih zapletov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza Alzheimerjeve bolezni

Kot smo že omenili, znanstveniki nimajo natančnih preverjenih podatkov o dejanskih vzrokih Alzheimerjeve bolezni. Vendar pa lahko dejstvo, da se bolezen hitro razvija v starosti, že obravnavamo kot določeno odvisnost od starosti. Spremembe, povezane s starostjo, lahko štejemo za glavni dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen.

Naslednje dejavnike lahko štejemo za popolnoma nepopravljive:

• starost (po statističnih podatkih se pri starejših od 90 let Alzheimerjeva bolezen odkrije v več kot 40 % primerov);
• pripadnost ženskemu spolu;
• predhodne travmatske poškodbe možganov, vključno s poškodbo lobanje med porodom;
• hud stres;
• pogosta ali dolgotrajna depresija;
• slab intelektualni razvoj (npr. pomanjkanje izobrazbe );
• nizka duševna aktivnost skozi vse življenje.

Teoretično popravljivi dejavniki vključujejo:

• prekomerni pritisk na krvne žile zaradi hipertenzije in/ali ateroskleroze;
• hiperlipidemija;
• visok krvni sladkor, sladkorna bolezen;
• bolezni dihal ali koronarnih arterij, ki prispevajo k stanju dolgotrajne hipoksije.

Oseba lahko zmanjša tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni, če odpravi najpogostejše dejavnike tveganja:

• prekomerna telesna teža;
• telesna neaktivnost;
• prekomerno uživanje kofeina;
• kajenje;
• nizka duševna aktivnost.

Žal obstaja dokazano dejstvo: nevednost in ozkoglednost lahko neposredno vplivata na razvoj bolezni. Nizka inteligenca, slab govor, ozek pogled na svet – to so prav tako verjetni vzroki za Alzheimerjevo bolezen.

Patogenetske značilnosti Alzheimerjeve bolezni

• Nevropatološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni.

Z nastopom bolezni opazimo izgubo živčnih celic, motene so sinaptične povezave v skorji hemisfer in v posameznih subkortikalnih conah. Ko nevroni odmrejo, poškodovane cone atrofirajo, opazimo degenerativne procese, ki prizadenejo temporalni in parietalni režnji, območje frontalnega dela cingularne skorje in cingularni girus.

Amiloidne usedline in nevrofibrilarne pentlje je mogoče videti pod mikroskopom med obdukcijo. Usedline so videti kot kondenzacije amiloida in celičnih elementov znotraj in na površini nevronov. V celicah se povečajo in tvorijo vlaknaste, goste strukture, ki jih včasih imenujemo pentlje. Starejši ljudje imajo te usedline pogosto v možganih, vendar jih imajo bolniki z Alzheimerjevo boleznijo še posebej veliko, pogosto na določenih področjih možganov (kot so temporalni režnji).

• Biokemijske značilnosti Alzheimerjeve bolezni.

Znanstveniki so ugotovili, da je Alzheimerjeva bolezen proteinopatija – patologija, povezana s kopičenjem nenormalno strukturiranih beljakovin v možganskih strukturah, vključno z β-amiloidom in tau proteinom. Kopičenja tvorijo majhni peptidi, dolgi od 39 do 43 aminokislin: imenujejo se β-amiloidi. So deli predhodnega proteina APP – transmembranskega proteina, ki sodeluje pri razvoju in regeneraciji živčnih celic. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se APP proteolizuje s pomočjo mehanizmov, ki še niso jasni, in se deli na peptide. Prameni β-amiloida, ki jih tvori peptid, se med celicami zlepijo in tvorijo zbitosti – tako imenovane senilne plake.

Po drugi klasifikaciji Alzheimerjeva bolezen prav tako predstavlja razred tauopatij – bolezni, povezanih z nepravilno, nenormalno agregacijo tau proteina. Vsaka živčna celica ima celični skelet, ki ga delno sestavljajo mikrocevke. Te cevke delujejo kot nekakšen vodnik za hranila in druge snovi: povezujejo središče celice z njenim obrobjem. Tau protein skupaj z nekaterimi drugimi beljakovinami vzdržuje povezavo z mikrocevkami – na primer, je njihov stabilizator po reakciji fosforilacije. Za Alzheimerjevo bolezen je značilna prekomerna, maksimalna fosforilacija, ki vodi do lepljenja beljakovinskih verig. To pa posledično moti transportni mehanizem v živčni celici.

• Patološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni.

Ni podatkov o tem, kako mehanizem motene proizvodnje in nadaljnjega kopičenja amiloidnih peptidov vodi do patoloških sprememb, značilnih za Alzheimerjevo bolezen. Kopičenje amiloida je bilo postavljeno kot glavna povezava v degenerativnem procesu živčnih celic. Morda kopičenje moti homeostazo kalcijevih ionov, kar vodi v apoptozo. Hkrati je bilo odkrito, da se amiloid kopiči v mitohondrijih in blokira delovanje posameznih encimov.

Vnetne reakcije in citokini imajo verjetno precejšen patofiziološki pomen. Vnetni proces spremlja neizogibna poškodba tkiva, vendar ima to v poteku Alzheimerjeve bolezni sekundarno vlogo oziroma je pokazatelj imunskega odziva.

• Genetske značilnosti Alzheimerjeve bolezni.

Identificirani so bili trije geni, odgovorni za zgodnji razvoj Alzheimerjeve bolezni (pred 65. letom starosti). Ključna vloga se pripisuje APOE, čeprav niso vsi primeri bolezni povezani s tem genom.

Manj kot 10 % bolezni z zgodnjim nastopom je povezanih z družinskimi mutacijami. Spremembe so bile odkrite v genih APP, PSEN1 in PSEN2, ki predvsem pospešujejo sproščanje majhne beljakovine, imenovane abeta42, glavne sestavine amiloidnih usedlin.

Odkriti geni ne kažejo na predispozicijo, temveč delno povečajo tveganje. Najpogostejši genetski dejavnik velja za družinski alel E4, povezan z genom APOE. Skoraj 50 % primerov razvoja bolezni je povezanih z njim.

Znanstveniki soglasno verjamejo, da so drugi geni, z različno stopnjo verjetnosti, povezani z razvojem Alzheimerjeve bolezni. Trenutno so strokovnjaki analizirali približno štiristo genov. Na primer, ena od odkritih različic RELN je vključena v razvoj Alzheimerjeve bolezni pri bolnicah.