Stopnje kliničnih študij osteoartritisa

V predkliničnih študijah se proučuje možen mehanizem delovanja in terapevtska širina (učinkovitega toksičnega odmerka) zdravila.

Rezultati predkliničnih raziskav lahko skrajšajo trajanje kliničnega preskušanja možnega zdravila, ki spreminja strukturo hrustanca.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Faza I kliničnih preskušanj osteoartritisa

Preučite farmakokinetiko in varnost zdravila, včasih poleg tega - odmerek zdravila. Glede na dodeljene naloge so predmeti študije običajno zdravi prostovoljci ali bolniki z osteoartritisom brez sočasne patologije. Optimalno za proučevanje varnosti preskusnega zdravila v fazi I je dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z enim ali več odmerki zdravila. Vrednotenje učinkovitosti zdravljenja lahko deluje kot sekundarna naloga.

Faza II kliničnih preskušanj osteoartritisa

Namen II. Faze je določiti idealno terapevtsko širino in režime odmerjanja za študijsko drogo. Trajanje študija in število bolnikov odvisna od mehanizma delovanja zdravila, trajanje njegovih meril veljavnost, učinkovitosti, ki se bodo uporabljali v protokolu študije, variabilnost parametrov študiral, kakor tudi prebivalstvo študija. V tej in naslednjih študijah je treba določiti najmanjši efektivni in maksimalno dopustni odmerek zdravila, pa tudi profil učinkov teh odmerkov pri bolnikih z osteoartritisom.

Študijo simptomatske faze II zdravila bi morale biti kontrolirane s placebom, randomizirane in dvojno slepe. Učinkovitost zdravil je mogoče dokazati v nekaj dneh po preskušanju. Daljša študija (v nekaj tednih) bo morda potrebna za dokazovanje počasnega nastopa zdravila ali trajanja učinka. Za preučevanje varnosti zdravila je morda potrebna še daljša študija. Pri dolgotrajnih preskušanjih simptomatskih zdravil je morda potrebno predpisati zdravilo za bolečino. V ta namen je treba predpisati kratkotrajne analgetike po ustreznem času izpiranja.

Faza III kliničnih preskušanj osteoartritisa

Namen kliničnih preskušanj faze III je prepričljiv dokaz o učinkovitosti in varnosti optimalnih odmerkov režimov študija drog in odmerjanju. Študija ocenili le eno skupno (navadno kolena, z dvostranskim osteoartritisom - najbolj prizadeta). V tej fazi kliničnih preskušanj mora končno določajo odmerek in odmerjanja režima, ki se priporoča za uporabo v klinični praksi nadalje preuči svoje toksičnosti, in za primerjanje pripravo preizkusu s sklicem in / ali placebo. Višina in trajanje študija mora biti zasnovan tako, da se po potrebi rok za določitev klinično in statistično pomembne razlike med parametri študija učinkovitosti in kontrolnih skupinah bolnikov. Potrebno število bolnikov in trajanje študija varnostnih drog je bila izračunana na podlagi priporočil za kronične bolezni smernice za industrijo.

Trajanje kliničnih preskušanj faze III učinkovitosti hitrih simptomatskih zdravil ne sme biti daljše od 4 tednov (včasih znatno manj). Za objektivizacijo študije je potrebno ustrezno obdobje izpiranja. Za globlje študijo o varnosti hitrosti simptomatskega zdravila lahko kratek dvojno slepi študiji sledi daljši dvojno slepi ali odprt poskus. Za dokazovanje učinkovitosti počasnih simptomatskih zdravil bo potrebno daljše obdobje in dodatno anestezijo.

Količina raziskav, potrebnih za dokazovanje učinkovitosti zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, ni opredeljena. Trajanje takega preizkusa ne sme biti krajše od enega leta. Glavna ali primarna merila učinkovitosti naj bi bile strukturne spremembe sklepov, ki jih je prizadel osteoartritis. Število preučevane populacije je treba izračunati na podlagi rezultatov II. Faze.

IV faza kliničnih preskušanj osteoartritisa

IV faza kliničnih preskušanj se izvede, potem ko ustrezni organi odobrijo klinično uporabo zdravila. Študije faze IV se izvajajo za boljše razumevanje podatkov kliničnih opazovanj, zaradi česar se seznam indikacij širi. Poleg tega študija proučuje redke neželene učinke, pa tudi učinkovitost dolgoročnega zdravljenja s testiranim zdravilom. Nekatere študije iz faze IV so lahko odprte.

Vključitev bolnikov v študijo

Za preučevanje simptomatskega učinka testnega sredstva je pomembna začetna stopnja resnosti simptomov, kar bo omogočilo oceno njihove dinamike. Zato so obvezna merila za vključitev pacientov v študijo učinkovitosti simptomatskih zdravil naslednja:

• resnost sindroma bolečine po VAS najmanj 2,5 cm ali na 5-točkovni likertni lestvici - najmanj 1 točka;
• prisotnost določenih kriterijev radiološka osteoartritis, npr faza II (ali več) po katerem Kellgren Lawrence TFO kolenskega sklepa (tj prisotnost neke RP) ali stopnja II (ali več) v spremenjenem obsegu do Croft kolka sklepih.

Med merili za vključitev učinkovitosti zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca v študijo, so obvezni:

• preučiti sposobnost preprečevanja razvoja sprememb, značilnih za osteoartritis stopnje 0 ali I na rentgenskih vzorcih glede na Kellgren in Lawrence (tj. Odsotnost določenih osteofitov); preučiti sposobnost upočasnitve patološkega procesa II ali III faze ali preprečiti njeno napredovanje v skladu s Kellgrenom in Lawrenceom, v katerem stopnja zožitve skupne vrzeli omogoča ocenjevanje napredovanja bolezni;
• prisotnost bolečine v sklepih, ki se preučujejo v trenutku vključitve ali v anamnezi, ni potrebna; dinamiko sindroma bolečine lahko preučujemo kot sekundarni (dopolnilni) kriterij učinkovitosti.

V študijah zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, je pomembno, da se izbere subpopulacija pacientov z velikim tveganjem hitrega napredovanja osteoartritisa. Za določitev takšne podpopulacije je mogoče uporabiti nekatere biološke označevalce, ki lahko predvidijo napredovanje sprememb na reentgenogramih prizadetih sklepov.

Poleg tega med merili za vključitev mora navesti starost in spol bolnikov študiral, diagnostična merila, ki se bodo uporabljali, kaj spoji s osteoartritis prizadela bodo preučevali (npr kolena ali kolka).

Merila za izključitev bi morala biti tudi jasno opredeljena; morajo vsebovati naslednje:

• resnost simptomov osteoartritisa;
• stopnja radiografskih sprememb;
• sočasne bolezni;
• prisotnost peptičnega ulkusa v anamnezi (če se pričakuje toksičnost zdravila glede na sluznico prebavnega trakta);
• sočasno zdravljenje;
• nosečnost / kontracepcija;
• intra-artikularna injekcija deportnih kortikosteroidov ali hialuronskih kislin;
• plimovanje;
• prisotnost sekundarnega osteoartritisa.

Časovni interval, ki je pretekel po zadnji intra-artikularni injekciji deportnega kortikosteroidnega zdravila ali hialuronske kisline, je pomemben izključitveni kriterij. Potrebno je optimalno zmanjšanje možnega vpliva intraartikularnih injekcij na simptome osteoartritisa. Priporočen interval je najmanj 3 mesece. Raziskovalec lahko ta interval poveča s hialuronsko kislino, saj ni zanesljivih podatkov o trajanju simptomatskega učinka. Pri opravljanju dolgih (več kot 1 letnih) študij je potrebno stratifikacijo bolnikov, ki so prejeli intraartikularne injekcije pred testiranjem.

Dodatna merila za izključitev so:

• resno poškodbo prizadetega sklepa v 6 mesecih pred začetkom študije;
• artroskopijo za 1 leto pred začetkom študije;
• poškodbe hrbtenice ali sklepov spodnjih okončin, skupaj s sindromom hudih bolečin, zaradi česar je težko oceniti preučeni sklep;
• uporaba pomožnih naprav za premikanje (razen trsa, smetnjaka);
• sočasne revmatične bolezni (npr. Fibromialgija);
• resno splošno stanje bolnika.

Ženske v rodni dobi je treba pregledati za nosečnost in, če jih odkrijejo, izključeni iz študije. Klinične značilnosti bolnikov morajo vključevati:

• lokalizacija osteoartritisa;
• število simptomatskih sklepov s kliničnimi simptomi;
• prisotnost sklepov ščetk, ki jih je prizadel osteoartritis (vozli Geberden, Bushara, erozivna osteoartroza);
• trajanje simptomov osteoartritisa;
• obdobje od datuma diagnoze osteoartritisa;
• predhodno zdravljenje (zdravila, odmerki, trajanje zdravljenja);
• kirurško zdravljenje pregledanega sklepa v anamnezi (vključno z artroskopijo) z obvezno navedbo datumov;
• uporaba pomožnih naprav (palic za sprehode, bergle, podstavkov za kolena);
• intra-artikularne injekcije v anamnezi (zdravilo, odmerek, množitev injekcij, trajanje zdravljenja, število tečajev), ki označuje datume zadnjih injekcij.

Poleg tega lahko klinične značilnosti bolnikov določijo:

• Kajenje (koliko cigaret na dan, koliko časa je bilo kajenje, če trenutno ne kadi, koliko let so kadili in kako dolgo so zavračali kaditi);
• hormonski status (obdobje postmenopavze);
• povezane kronične bolezni;
• sočasno zdravljenje (npr. Estrogeni, protivnetna zdravila).

Študijski protokol je omejen na ovrednotenje ene skupine sklepov (npr. Kolena ali kolka). Z dvostransko lezijo se sklep oceni z najhujšimi simptomi lezije. Spremembe v kontralateralni skupini se lahko obravnavajo kot sekundarna merila. Pri preučevanju učinkovitosti potencialnih zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, so lahko spremembe kontralateralnih sklepov, ki so bile na začetku študije nedotaknjene ali z minimalnimi spremembami klinično in statistično značilne. To dejstvo je treba upoštevati pri pripravi raziskovalnega protokola in analiziranju dobljenih rezultatov.

Pri fizičnem pregledu proučevanih sklepov je treba posvetiti pozornost prisotnosti vnetja (npr. Izliva v sklepih), zmanjšanja količine gibov, deformacij in sklepanja sklepov. Prisotnost hude valgus / varusove deformacije velikih sklepov je merilo za izključitev.

Pri ocenjevanju stopnje funkcionalnih motenj v preiskovanem sklepu je treba pred začetkom študije uporabiti sistem WOMAC ali LEUKEN.

Na začetku in na koncu študije je treba opraviti splošen fizični pregled.

Pomemben pogoj za vključitev pacienta v študijo je podpisovanje informiranega soglasja za udeležbo v študiji, ki je bila pripravljena v skladu s Helsinško deklaracijo zadnje revizije in jo je odobrila ustrezna struktura raziskovalne ustanove.

Postopek za izvedbo kliničnega preskušanja

Študije učinkovitosti zdravil, ki se uporabljajo pri osteoartritisu, je treba nadzorovati z naključnimi dvojnimi žaluzijami, ki vključujejo vzporedne skupine. V zgodnjih raziskavah uporabljajo pregled in osnovne (naključnost) obiske, v katerem zbirajo anamnezo, opravljajo krvne preiskave in druge teste, preglede ali merili bolnikov vključevanja, itd. Nato randomizirane bolnike v skladu s predhodno načrtovano shemo.

Med vsakim obiskom je treba poleg preučitve prizadetega sklepa meriti tudi krvni tlak, impulz, določiti pacientovo telesno težo in ga vprašati tudi o stranskih učinkih zdravljenja. Za objektivizacijo prejetih informacij mora bolnik pregledati isti zdravnik, po možnosti v istem času dneva in dneva v času študije.

Pri pripravi študijskega protokola je treba določiti primarni (po možnosti en) kriterij učinkovitosti. Izbira teh / teh meril je odvisna od raziskovalnih ciljev in razreda testnega zdravila. Za okrepitev zasnove študije je treba protokol dopolniti z enim ali več sekundarnimi merili.

Zahteve iz obdobja "izpiranja"

Za določeno obdobje pred začetkom zdravljenja s simptomatskim preskušanim zdravilom je treba zavreči vse zdravilne učinkovine in protivnetna zdravila, vključno z lokalnimi zdravili. Trajanje tega obdobja je odvisno od časa, potrebnega za zaustavitev kliničnega učinka (na primer 5 razpolovnih časov zdravila). Med obdobjem izpiranja lahko bolniki vzamejo paracetamol do 4 mg / dan (v ZDA) in do 3 mg / dan (v evropskih državah). Slednji se prekliče tudi ob upoštevanju dejstva, da je bil na začetku jemanja testnega zdravila prekinjen. V protokolu je treba opozoriti na poslabšanje osteoartritisa simptomov v obdobju pranja.

Med izvajanjem študij o zdravilih, ki spreminjajo strukturo hrustanca, obdobje odtajanja ni potrebno. Če je potrebno preučiti simptomatski učinek preskusnega sredstva, je čas odklopa vključen v protokol.

Namen študijskega zdravila

Kontrolni pripravki lahko vključujejo placebo ali aktivno sredstvo, na primer analgetik ali NSAID. Druga prednost je sposobnost dokazati prevlado učinkovitosti testnega sredstva nad zdravili, ki se trenutno pogosto uporabljajo. V primeru uporabe referenčnega pripravka je za nadzor potrebna večje število bolnikov. Pri zdravljenju intraartikularnih injekcij je pogosto placebo učinek, zato je treba s placebom nadzorovati študije učinkovitosti zdravil, ki se dajejo intraartikularno.

Topikalne pripravke je treba dajati bolnikom v istih posodah kot referenčna zdravila (zdravila ali placebo). Placebo mora popolnoma imitiram testno zdravilo po videzu, vonju in lokalnim učinkom na kožo. Jasna navodila o uporabi zdravila je treba osebno pismeno predložiti pacientu, pisno in tudi podano v privolitvi. Točnost zdravila se preverja s ponderiranjem pacientove povratne epruvete z mazilom, gelom ali drugo obliko ali z merjenjem volumna tekočine v viali.

Vrsta pripravkov za oralno in parenteralno uporabo (vključno z intraartikularno), kakor tudi njihova embalaža, bi morala biti enaka kot pri primerjalnih zdravilih ali placebu. Peroralne pripravke naj se prednostno dajejo v pretisnih omotih z lepljenimi nalepkami, ki označujejo točen datum in čas dostave. Spremljanje vnosa drog s strani bolnikov se izvaja s štetjem neuporabljenih tablet (drage, kapsul).

Pripravke za sočasno zdravljenje (na primer analgetiki ali nesteroidna protivnetna zdravila pri študijah zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca), lahko dobite v vialah. Med vsakim obiskom se šteje šteto tableto. V večernih urah ob obisku, kot tudi na dan obiska, ne smemo jemati sočasnega anestetičnega ali protivnetnega zdravila, saj to lahko vpliva na oceno sindroma bolečine.

Če ne morete zagotoviti identiteto testnega zdravila dajati parenteralno, primerjava zastopnik neposredno upravljanje mora izvesti tretji osebi (kot drugi zdravnik ali medicinska sestra), ne da bi obvestila bolnika in raziskovalec točno to, kar je bilo zdravilo dajati.

Pred intraartikularnimi injekcijami se izliv iz izstopa iz sklepne votline, njena količina je zapisana v protokolu.

Pri opravljanju vseh kliničnih študij osteoartritisa je treba opraviti farmakoekonomsko analizo.

Sočasno zdravljenje odvisnosti od osteoartritisa

Nelogično je pričakovati, da bodo bolniki sodelovali v dolgoročni študiji brez dodatne uporabe simptomatskih zdravil. Zato je treba jemati analgetike, vendar jih je treba omejiti. Omejite seznam zdravil, največji odmerek in čas sprejema (dan pred obiskom in dan obiska ne smejo jemati anestezije). Protokol mora nujno vključevati oddelek, ki opozarja na uporabo analgetikov in nesteroidnih protivnetnih zdravil, izvajanje intraartikularnih injekcij. Če intra-artikularna injekcija deportnih kortikosteroidov ni del študijskega protokola, je njihova uporaba prepovedana.

Sočasno zdravljenje lahko vpliva na ustrezno oceno učinkovitosti DMO AD. Vendar pa pri izvajanju dolgoročnih študij ni praktično in neetično izključiti vseh sočasnih zdravil. Izključitev je le tista, ki lahko vplivajo na strukturo sklepov. Sočasno zdravljenje je treba standardizirati, spremljati in zabeležiti v protokolu ob vsakem obisku. Kot smo že opozorili, je prednost paracetamol. Na dan obiska, kot tudi večer pred obiskom, sočasno zdravljenje z zdravili ni dovoljeno.

Sočasno zdravljenje brez drog (fizioterapija, delovna terapija, vaje terapija), je treba tudi standardizirana in usklajena s protokolom, tako da to ne vpliva na izid študije. Protokol je treba izbrati sekcijo, v katerih so vsebovane informacije o spremembah telesne mase (zmanjšanje / povečanje) z uporabo pomožne naprave (palice, bergle, itd) in dodeljevanjem ali spreminjanje postopkov, itd

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Laboratorijski testi

Za večino multicentričnih študij rutinskih laboratorijskih testov ( celotno krvno sliko, urina, krvi kemija), je treba opraviti v osrednjih laboratorijih.

Rutinska analiza sinovialne tekočine mora vključevati študije celic in kristalov.

Neželeni učinki se zabeležijo v protokolu ob vsakem obisku in med obiski. Navedite datum nastanka, stopnjo resnosti, odnos do raziskovalnega zdravila (povezano / nepovezano), predvideno zdravljenje in njegovo trajanje, rešitev neželenih učinkov.

Kršitev protokola

Ponavljajoča kršitev protokola s strani bolnika je osnova za izključitev iz študije. Treba je navesti razloge za prenehanje sodelovanja v študiji v zvezi s kršitvijo protokola. Te lahko vključujejo uporabo nedovoljenih zdravil za to študijo, z uporabo pomožnih pripomočkov za lajšanje bolečin itd.

Merila učinkovitosti zdravljenja osteoartritisa

V kliničnih preskušanjih osteoartritisa je treba uporabiti objavljena merila, ki jih drugi avtorji uporabljajo pri svojih delih, kar omogoča primerjavo rezultatov študij različnih dejavnikov. Glavni seznam meril vključuje kazalnike:

• bolečine;
• fizična funkcija;
• splošna ocena bolnikovega stanja;
• Rentgenske ali druge tehnike slikanja (za 1-letne študije).

Dodatna merila uspešnosti, ki so priporočljiva tudi za vključitev v protokol, so:

• kakovost življenja (obvezno) in
• splošna ocena zdravnika.

Merila za izbor študij osteoartritisa vključujejo:

• vnetje;
• biološki označevalci;
• togost;
• ki zahtevajo izvedbo določenega dela (čas prehoda določene razdalje, premagovanje določenega števila korakov, tesarstvo itd.);
• število poslabšanj;
• jemanje analgetikov;
• obseg gibanj;
• razdalja med gležnjami;
• razdalja med medialnimi konicami stegnenice;
• obod spojnice itd.

Glavno merilo učinkovitosti simptomatskih zdravil je bolečina. Njene raziskave je treba izvajati v rednih časovnih presledkih, katerih trajanje je odvisno od skupnega preučevanja in raziskovalnih nalog (najmanj 1 mesec).

Ocena resnosti bolečine v prizadeti spoja treba uporabo 5-točkovne Likertove lestvice (0 - nobene bolečine, 1 - blagih bolečin, 2 - zmerno bolečino, 3 - huda bolečina, 4 - zelo huda bolečina) ali 10 cm VAS. Poleg tega je treba pojasniti, katere vzroke (na primer dviganje teže, fizične vaje, plezanje po stopnicah) in / ali kadar je bolečina (na primer ponoči, v mirovanju). Za dodatne značilnosti bolečine se lahko uporabljajo nekateri sistemi za oceno zdravja (WOMAC, HAQ, AIMS).

Za oceno funkcijo prizadetega kolena in / ali grebena sklepih bolnikov z osteoartritisom Priporoča API-WOMAC ali Lequesne, v manjšem obsegu HAQ in ciljev.

Ocena splošnega stanja bolnika samega in zdravnika je treba opraviti z uporabo Likertove lestvice ali VASH.

Določitev kakovosti življenja bolnikov z osteoartritisom med študijo je obvezna, čeprav se ne uporablja za primarne kriterije. Končna izbira sistema za ocenjevanje kakovosti življenja (npr. SF-36, EuroQol) - za raziskovalca.

Informacijska vsebina zgoraj navedenih izbirnih meril ni dokončno opredeljena, zato njihova vključitev v študijski protokol ni obvezna.

[20], [21], [22], [23]

Metode diagnosticiranja osteoartritisa

V študijah drog spreminjajo hryasha strukturo, primarni kriterij za oceno učinkovitosti je prizadeta skupno morfologija, ki se izvaja preko posrednih (radiografijo, ultrazvok, MRI) in direktne tehnike (artroskopija) slikanje. Klinično opazovanje bolnikov, ki prejemajo ta zdravila, se izvaja v presledkih 3 mesecev ali manj.

Radiografija

Ocenite radiografije enega sklepa ( kolena, kolka ) ali prizadetih sklepov preskusne krtače. Kljub temu, da bi morala biti ocena dinamična, ne samo hrustanec morfologija, pa tudi kosti, naj bi se primarni rentgensko merila za napredovanje raziskovalnega gonartroza ali artroza v milimetrih višine skupnega prostora, saj je ta kazalnik bolj občutljiv od metod vrednotenja na točkovnem sistemu ali v pristojnosti . Osteophytosis, in druge spremembe, povezane kosti, ki se preučevali kot sekundarnih meril in merjenje, v milimetrih, pooblastil ali z uporabo objavljenih atlase. V študiji dejavnikov, ki preprečujejo razvoj osteoartritisa, glavno merilo osteophytosis, saj je ta funkcija povezana z bolečino v koleno, vnese merila za razvrščanje ACR za gonartroza in merila za razvrščanje rentgenoloških Kellgren in gonartroza Lawrence. Merila za osteoartrozo ščetk morajo temeljiti na tistih, objavljenih v posebnih atlasih.

Izvedba rentgenske študije sklepov na vsakem obisku je pomemben pogoj za ustrezno oceno napredovanja osteoartritisa. X-žarki, ki se izvajajo v strogo v skladu s pogoji iz standardiziranega protokola, ki je bil razvit na osnovi objavljenih smernic, saj je variabilnost merjenje višine skupnega prostora je odvisen od bolnikovega položaja (vertikalni ali teže ležaj, horizontalno), postopek in drugih dejavnikov radiografijo.

MRT

MRI vam omogoča, da istočasno vizualizirate vse skupne strukture, kar omogoča oceno skupnega kot organa. Poleg tega vam MRI omogoča količinsko opredelitev številnih morfoloških parametrov osteoartritisa. Razvite neinvazivne metode za količinsko opredelitev prostornine hrustančnega hrustanca, njegove debeline, vsebnosti vode, zlasti v zgodnjih fazah bolezni, bodo v prihodnosti verjetno uporabljene v terapevtskih študijah.

Ultrazvok in scintigrafija

Informativnost računalniške tomografije, ultrazvoka in scintigrafije ni bila zadostno raziskana, zato te metode niso priporočljive za uporabo v dolgotrajnih študijah.

Arthroscopy

Arthroscopy je sposoben neposredno vizualizirati sklepne hrustanec in druge intraartikularne strukture, vključno z meniskusom, sinovialno membrano, vezmi, hondrofite. Poskusi količinjenja teh informacij so pripeljali do razvoja dveh vrst polkvantitativnih sistemov. Eden od njih kodira informacije o vsakem poškodbe hrustanca (predvsem - globino in površino poškodbe) v točkah, ki se nato seštejejo, drugi uporablja globalni oceni zdravnik hryasha degeneracijo v različnih oddelkih, ki se določajo na VAS.

Informativna vrednost molekularnih markerjev kot meril za učinkovitost patogenetske terapije osteoartritisa ni dokazana. Vendar pa biološke označevalce lahko uporabimo za vrednotenje učinka zdravil na določene patogenetske mehanizme, pa tudi za preučevanje farmakodinamike v 1. Fazi kliničnih preskušanj.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],