Onkogeni tip HPV 16: kako se kaže, zdravljenje z zdravili in ljudskimi zdravili

Vseh sto petdeset sevov humanega papiloma virusa (HPV) ima digitalno oznako. Če večina povzroča rast bradavic na različnih delih telesa in spada v serotipe HPV z nizkim tveganjem za malignost, potem se HPV tip 16 (in več kot ducat sevov) šteje za rakotvoren in je opredeljen kot serotip z visokim tveganjem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Struktura HPV tipa 16

Ikozaedrična nukleokapsida papiloma virusa vsebuje fragmente dvoverižne DNK, za replikacijo katerih potrebuje tuje beljakovine. HPV do njih dostopa s prodiranjem v človeške celice preko endocitoze celičnega receptorja, svojo lupino pa tvori iz beljakovin celičnih membran. Hkrati je za virus tipa 16 značilna integracija v celični genom, prodiranje v njegovo jedro pa je nujen pogoj za replikacijo. Če pa je človeška imunost dovolj močna, virus ostane v celici v tako imenovani epizomalni obliki.

Replikacija HPV 16 poteka v epidermisu, natančneje v bazalnih celicah stratificiranega ploščatega epitelija rožene plasti kože in celicah ploščatega ne-keratinizirajočega epitelija sluznic, v katerih nenehno poteka proces celične mitoze in migracije. Očitno je ugoden dejavnik za ta virus tudi bolj rahla medcelična matrica epitelija genitalij, presredka in perianalnega področja, pa tudi lokalno povečana vlažnost.

Poleg tega so celice površinskega epitelija na navedenih območjih pogosto podvržene mikrotravmam (odrgninam), mnogi strokovnjaki pa so prepričani, da do poškodbe HPV 16 in njegove aktivacije pride le, če je poškodovana epitelijska pregrada. Poleg tega HPV, ker je oportunistična okužba, izkorišča dejstvo, da lahko celično imunost znatno oslabijo bakterije, ki so pogosto prisotne v anogenitalnem predelu, zlasti kadar se klamidija ali ureaplazma in HPV 16 kombinirata, pa tudi druge virusne okužbe, kot so herpesvirusi.

Patogeneza malignosti, ki jo povzroča HPV, je sestavljena iz interakcije primarnih virusnih onkoproteinov E6 in E7 z jedri celic, ki delujejo proti onkogenim celicam (proteinov za zaviranje tumorjev p53 in pRb), zaradi česar se te celice razgradijo in prenehajo opravljati svojo zaščitno funkcijo. Nato se začne neoplastični proces: celični cikel se spremeni, nadzor nad rastjo celic se izgubi, hitrost njihove proliferacije se poveča in v celičnih strukturah se pojavijo mutacije. Navsezadnje to vodi v razvoj displazije ali tumorja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Patogeneza

HPV je epiteliotropni DNA virus neposrednega delovanja, kar pomeni, da se virion ob prodiranju v epitelijske ali mukozne celice integrira v genom človeške celice in se z njim združi, pri čemer tvori posebno latentno obliko. V tej obliki lahko v celicah ostane zelo dolgo, ne da bi povzročal kakršne koli simptome (za več podrobnosti glejte spodaj – v poglavju Patogeneza).

Okužba s HPV je zelo pogosta, vendar se pri 80-90 % ljudi imunski sistem z njo spopade sam in oseba morda sploh ne sumi, da je bila okužena s tem virusom.

Včasih pa virus svojo prisotnost pokaže odkrito. Več kot 30 sevov prizadene sluznico urogenitalnega trakta in povrhnjico anogenitalnega področja. Tako lahko serotipi z nizkim tveganjem (HPV 6, 11, 42, 43 in 44) povzročijo genitalne bradavice, ki pogosto prizadenejo perianalno področje; lahko pa tudi izzovejo razvoj respiratorne papilomatoze. Serotipi z najvišjim tveganjem – HPV 16, 18, 31, 45 – pa so povezani z lezijami materničnega vratu z veliko verjetnostjo razvoja v raka materničnega vratu.

Torej je način prenosa HPV 16 jasen: spolno se prenaša, torej spolno (vključno z vsemi vrstami spolnih stikov). Poleg tega se latentni HPV, tudi brez zunanjih znakov, prenaša tudi na spolnega partnerja. Nezaščiten spolni odnos poveča verjetnost okužbe za 75 %. Praviloma se lahko pri dveh tretjinah ljudi, ki imajo spolne stike s partnerjem, okuženim s papilomavirusom, v dveh do treh mesecih pojavijo genitalne bradavice.

Kako se prenaša HPV 16?

Čeprav spolni odnos ni edini način širjenja HPV: vsi njegovi serotipi so izjemno nalezljivi in se lahko prenašajo s stikom z okuženimi sluznicami ali kožo. Domnevno se okužba lahko širi z enega dela telesa na drugega: ginekologi menijo, da lahko virus najprej prizadene maternični vrat in se nato razširi na nožnico in vulvo.

Pojavlja se naravno vprašanje: ali se HPV 16 prenaša s slino? Virusi, povezani z benignimi in malignimi lezijami kože in sluznic, povzročajo papilome v ustni votlini, v vsaj 90 % primerov pa je HPV tipa 16 vpleten v razvoj raka orofarinksa - ploščatoceličnega karcinoma grla. Virologi torej menijo, da lahko slina igra določeno vlogo pri prenosu okužbe. Čeprav strokovnjaki Ameriškega združenja za boj proti raku trdijo, da se ta virus ne širi s kakršnimi koli biološkimi tekočinami.

Glavni dejavniki tveganja za okužbo s HPV 16 vključujejo oslabljeno imunost, zgodnji začetek spolne aktivnosti, več spolnih partnerjev, znižan pH (zakisanje) telesa in prisotnost vnetnih bolezni genitalnega področja. Kajenje in dolgotrajna uporaba peroralnih kontraceptivov prav tako zmanjšujeta odpornost na papiloma viruse.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Inkubacijska doba

Inkubacijska doba po okužbi z dermatotropnimi serotipi HPV – z manifestacijo kot papiloma ali genitalne bradavice – se giblje od nekaj tednov do enega leta. Vendar se večina bradavic pojavi po dveh do treh mesecih.

Pri onkogenih papiloma virusih je vse veliko bolj zapleteno. Inkubacijska doba za HPV 16 - za začetek pojavljanja znakov maligne transformacije celic materničnega vratu - je precej dolga. Študije so pokazale, da je povprečna inkubacijska doba od prvotno odkritega HPV 16 do diagnosticirane nizko diferencirane displazije (intraepitelne neoplazije) materničnega vratu 5 let, do cervikalnega karcinoma in situ pa 12-15 let.

Domneva se, da lahko ta virus ostane v latentnem ali persistentnem stanju še dlje, kar poveča verjetnost okužbe spolnih partnerjev skozi vse življenje. In kako dolgo ljudje živijo s HPV 16, je odvisno od tega, ali se manifestira in izzove razvoj raka ali ne. Toda sama prisotnost tega virusa - z asimptomatskim ali subkliničnim obstojem v telesu - nikakor ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo.

Pomembno je upoštevati razširjeno latentno nosilstvo HPV 16, ki ga je mogoče odkriti le z delnim genotipiziranjem z uporabo verižne reakcije s polimerazo – ko bolnik opravi test za spolno prenosljive bolezni. V takih primerih je po več tujih študijah lahko pozitiven rezultat asimptomatske prisotnosti virusa 27–44 %.

Epidemiologija

Po nekaterih ocenah se bo od 50 do 80 % moških in žensk v spolno aktivni dobi prej ali slej okužilo s HPV...

Po najnovejših podatkih SZO dve tretjini vseh primerov predrakavih patoloških stanj in raka materničnega vratu povzročata HPV tipa 16 in 18. Strokovnjaki Ameriškega združenja za boj proti raku pravijo, da to vrsto virusa odkrijejo pri 90 % bolnikov s to diagnozo.

Statistika CDC navaja naslednje uradne podatke: v Združenih državah Amerike se letno pojavi 6,2 milijona novih okužb z vsemi tipi HPV; trenutno je s papiloma virusom okuženih 79 milijonov Američanov, od tega 20 milijonov z virusom HPV 16, in to so ljudje v rodni dobi. Do 20 % bolnikov z genitalnimi bradavicami in kondilomi ima druge spolno prenosljive bolezni.

Razširjenost HPV 16 pri ženskah (približno 18 %) je dvakrat višja kot pri moških (8 %).

Po podatkih revije Journal of Virology se vsak dan s HPV okuži približno 12.000 Američanov, starih od 15 do 24 let. Od teh jih je približno 0,1 % okuženih s HPV tipa 16.

Tudi ta virus (v kombinaciji s HPV 31) je v 23–25 % primerov sprožilec za podskupino ploščatoceličnih karcinomov ust in žrela.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Simptomi

Če se papilomavirus pri večini ljudi ne manifestira, potem ni simptomov HPV 16. Ko se aktivira vztrajna okužba, so njeni prvi znaki najpogosteje videti kot benigna epitelijska neoplazija - papilomi in kondilomi. Koničasti kondilomi različnih velikosti in oblik se pri ženskah lahko pojavijo na zunanjih spolovilih, v nožnici, na materničnem vratu, v presredku, zunaj in znotraj anusa.

Bolezni, ki jih povzroča HPV 16

Ginekologi opozarjajo svoje pacientke na dejstvo, da se vsak izcedek s HPV 16 pri ženskah pojavi le v primerih njegove aktivacije in razvoja bolezni (glejte spodaj), narava izcedka pa je odvisna od številnih dodatnih dejavnikov. In latentna okužba nikoli ne vodi do pojava patološkega vaginalnega izcedka.

Lokalizacija kondilomov pri moških: na kožici in glavici penisa, na mošnjičku, v sečnici, okoli in znotraj anusa. Kondilomi se lahko pojavijo tudi na sluznici ustne votline, nazofarinksa ali grla.

Posledice in zapleti HPV 16 so v klinični praksi opredeljeni kot bolezni, ki jih povzroča HPV 16. In to ustreza patogenetskim načelom medicine. Poleg tega je spolno življenje s HPV 16 tako pri ženskah kot pri moških pogosto oteženo in se lahko prekine zaradi resnih zdravstvenih težav.

Tako lahko HPV 16 pri ženskah privede do razvoja takšnih patologij, kot so:

• erozija materničnega vratu;
• endocervicitis;
• cervikalna displazija;
• rak materničnega vratu;
• rak vulve;
• rak vagine;
• analni rak (najpogosteje ga najdemo pri ljudeh, okuženih z virusom HIV);
• levkoplakija ustne votline (vključno s proliferativno bradavičasto levkoplakijo);
• ploščatocelični karcinom grla (orofaryngealni rak).

HPV 16 pri moških lahko izzove razvoj:

• urogenitalni in analni papilomi;
• kondilomi rektuma;
• ploščatocelični karcinom penisa;
• bradavičasti (verukozni) karcinom penisa;
• rak kože penisa - Bowenova bolezen;
• eritroplazija Queyrata;
• ploščatocelični analni rak (med bolniki s to onkološko boleznijo je največ ljudi s sindromom imunske pomanjkljivosti in homoseksualcev).

Prav tako so ene najpogostejših lezij HPV 16 pri moških tumorji, ki se pojavijo na korenu jezika, na zadnji steni grla in na faringealnih tonzilah.

HPV 16 se pri otrocih pojavi kot posledica prenosa z matere med porodom, vendar je razvoj spremljajočih genitalnih bolezni redek. Vendar pa odsotnost kakršnih koli znakov ne izključuje asimptomatske latentne okužbe, saj se virus lahko skriva desetletja.

Najpogosteje se poraz te vrste HPV sluznice novorojenčkov kaže kot papilomi v sapniku, bronhih in pljučih - respiratorna papilomatoza. Ti papilomi lahko rastejo tudi na glasilkah, kar povzroča papilomatozo grla.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

HPV 16 in nosečnost

Okužba s HPV ne zmanjša plodnosti in ne vpliva neposredno na sposobnost zanositve, ginekologi pa na vprašanje, ali je mogoče zanositi s HPV 16, dajejo pritrdilen odgovor.

Res je, da je treba spremembe na materničnem vratu zdraviti, kadar jih povzroči virusna okužba. To velja tako za načrtovano normalno spočetje kot za IVF pri HPV tipa 16. Zdravniki priporočajo odložitev nosečnosti, dokler zdravljenje ni končano.

Upoštevati je treba tudi dejstvo, da lahko – ob ozadju fiziološko pogojene imunosupresije ter povečanega pretoka krvi in števila žil v genitalnem področju – genitalne bradavice med nosečnostjo (zlasti med 12. in 14. tednom) rastejo hitreje in povzročajo draženje ali druge simptome (otekanje, bolečina, pekoč občutek, krvavitev, težave z uriniranjem).

Tveganje za prenos HPV na otroka je izjemno nizko in preprosto zaradi prisotnosti virusa pri nosečnici carski rez ni priporočljiv. Zato je tudi odgovor na vprašanje - ali je mogoče roditi s HPV 16 - pritrdilen.

Diagnostika

Odkrivanje papiloma virusa v telesu, torej diagnoza HPV 16, je možna le z mikrobiološkimi molekularnimi metodami.

Testiranje na HPV vključuje kvalitativni test, ki se izvede s pregledom vaginalnega ali cervikalnega brisa (ki ga odvzame ginekolog) z uporabo verižne reakcije s polimerazo - HPV PCR; hkrati se opravi tudi kvantitativna analiza na HPV 16 - PCR/HPV VCR.

Norme HPV tipa 16 so relativne, saj je virusna obremenitev HPV 16 določena z numeričnim izrazom števila živih virionov (natančneje kopij HPV DNA ali markerjev njihovih genomov - Lg) na 105 ⁽ 100 tisoč) celic biološkega materiala. Večje kot je njihovo število, večja je aktivnost okužbe in virusna obremenitev:

• koncentracija virusa (tj. verjetnost onkologije z razvojem diagnosticirane patologije) je zelo visoka – 5 Lg in več;
• število virusov ima klinični pomen (pri diagnozi etiološko povezane bolezni) – giblje se od 3 do 5 Lg;
• nizka virusna koncentracija – pod 3 Lg;

Metoda genotipizacije PCR identificira specifično vrsto papiloma virusa, tj. njegova DNK se določi v primerjavi z referenčnimi (standardnimi) vzorci. Test se lahko označi kot PCR HPV 16/DNA HPV 16. Biološki material za to analizo je strganje s sluznice materničnega vratu ali njegovega kanala. Njen pomen je v tem, da je mogoče onkogeni virus določiti, preden lahko PAP test (Papanicolaoujev razmaz) odkrije morebitne nenormalne celice materničnega vratu.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Zdravljenje

Prvo in glavno vprašanje je, ali je HPV tipa 16 mogoče zdraviti? Drugo in prav tako pomembno vprašanje je, kaj storiti s HPV 16?

Za papilomavirus ni radikalne terapije, saj še ni ničesar, kar bi telo znebilo njegove prisotnosti, in zdraviti je mogoče le bolezni, pri katerih je vpletena ta vrsta HPV.

Leta 2012 so bile objavljene evropske smernice za zdravljenje anogenitalnih bradavic (condylomata acuminata), v katerih je bilo poudarjeno, da le kirurško zdravljenje (kirurška odstranitev papilomov in kondilomov) daje pozitiven rezultat pri skoraj vseh bolnikih.

Poleg kirurške resekcije neoplazije se uporabljajo tudi strojne metode: radijska ekscizija, diatermokoagulacija, laserska ablacija, kriodestrukcija. Več o tem si preberite v gradivu - Odstranjevanje genitalnih bradavic

In kauterizacija erozije s HPV 16 se izvaja na enak način kot v odsotnosti te okužbe, glejte - Kauterizacija erozije materničnega vratu

Algoritmi in obstoječe sheme za zdravljenje HPV 16 vključujejo zdravljenje z zdravili. Spodaj so navedena glavna zdravila, ki se danes najpogosteje uporabljajo v klinični praksi.

Za zmanjšanje onkogene obremenitve in aktiviranje celične imunosti (T-limfociti, makrofagi, dendritične celice itd.) so za HPV 16 predpisani imunomodulatorji - zdravila, ki vsebujejo interferon ali njegove analoge.

Zdravilo Alloferon ali Allokin alfa spodbuja sintezo endogenih levkocitnih α-, β- in γ-interferonov. Daje se subkutano - 1 mg vsaka dva dni. Skupno se takšne injekcije za HPV 16 dajejo največ devetkrat (najpogosteje so omejene na šest injekcij), po potrebi pa se lahko potek zdravljenja po prekinitvi ponovi. Zdravilo se ne uporablja za otroke, nosečnice in doječe matere ter v prisotnosti avtoimunskih bolezni.

Imunomodulatorno zdravilo Isoprinosine (druga trgovska imena so Pranobex, Groprinosin, Inosine, Novirin) se predpisuje po dve tableti (po 0,5 g) trikrat na dan dva do štiri tedne. Zdravilo lahko povzroči neželene učinke, kot so zmanjšan apetit, glavoboli in bolečine v sklepih, slabost, bolečine v trebuhu in črevesne motnje. Njegove kontraindikacije vključujejo kronično odpoved ledvic, kamne v mehurju, nosečnost in dojenje.

Cikloferon (Neovir) zaradi delovanja akridonocetne kisline sproži nastajanje interferonov. Na voljo je v obliki tablet, raztopine za injiciranje in linimenta. Tablete se uporabljajo enkrat ali dvakrat na dan (pred obroki) tri tedne. Pri hudih lezijah je predpisan potek injekcij (intravensko ali intramuskularno), običajno ena injekcija na dan. Zdravilo se ne uporablja pri cirozi jeter in nosečnosti. Liniment se uporablja lokalno: z vkapanjem v sečnico ali nožnico.

Sredstva, ki krepijo imunost, vključujejo tudi polioksidonij (azoksimer bromid) - liofilizat za pripravo raztopine (za intramuskularno in intravensko dajanje), vaginalne supozitorije -

Odrasli (razen nosečnic) se injekcije za HPV 16 dajejo dvakrat na teden ali vsak drugi dan (ena injekcija v enkratnem odmerku 6 mg). Za otroke se odmerek polioksidonija določi s hitrostjo 0,1 mg na kilogram teže; daje se enkrat na dan, potek zdravljenja je 7-10 injekcij. Vaginalne supozitorije se uporabljajo zvečer (pred spanjem - ena supozitorija na dan deset dni).

Zdravilo Amiksin se uporablja za preprečevanje gripe in zmanjšanje simptomov akutnih respiratornih virusnih okužb, vendar ni predpisano za viruse DNK.

Svečke, gel in raztopina za injiciranje Panavir vsebujejo izvleček krompirjevih kalčkov: izdelek je deklariran kot protivirusno in hkrati imunomodulatorno sredstvo (ni registrirano v Mednarodni farmakopeji).

Prehransko dopolnilo Promisan z izvlečkom zelenega čaja, ki ga po opisu priporočajo za preprečevanje raka, kot tudi Indinol (indol-3-karbinol), ki vsebuje derivate indola, pridobljene iz brokolija, se ne štejeta za zdravila.

Zunanje - pri majhnih površinskih anogenitalnih kondilomih - uporabite raztopino podofilotoksina (Podofilox, Condyline) in kremo Keravort (Imiquimod) - enkrat na dan, vsak drugi dan (ponoči), en mesec; če so potrebni ponavljajoči se cikli zdravljenja, je treba narediti premor. Obe zdravili sta kontraindicirani za otroke in nosečnice.

Zelo pogosto zdravilo za lokalno uporabo so vaginalne in rektalne supozitorije za HPV 16:

Genferon (z α2-interferonom) – ena supozitorija intravaginalno (za moške – rektalno);

Viferon (z interferonom, vitaminoma C in E);

Vitaferon (z interferonom in vitaminom C) itd. Več informacij v članku - Svečke za HPV

Toda vaginalne kapsule (ne svečke) Polygynax so namenjene zdravljenju kandidiaze in bakterijskih okužb nožnice; proti virusom so neuporabne.

Ljudsko zdravljenje HPV 16

Kaj priporoča ljudsko zdravljenje HPV 16? Kauterizacija kondilomov s česnom in jodom; mazanje s tinkturo propolisa z dodatkom svežega čebulnega soka; aplikacije s koncentrirano raztopino sode bikarbone ali tinkture zelene orehove lupine na kerozinu.

Trdi se, da lahko pomaga zunanja uporaba vodikovega peroksida proti HPV 16 ali 10% vodne raztopine amoniaka (amonijak).

Lahko poskusite tudi z zeliščnim zdravljenjem, na primer z mazanjem bradavic s celandinom (svežim sokom) 5-6-krat na dan. In ker so raziskovalci ugotovili imunoregulacijsko aktivnost in sposobnost povečanja sinteze interferona ene od vrst sladkega korena - Glycyrrhiza uralensis, priporočajo jemanje vodnega izvlečka korenine te rastline. Poleg tega sladki koren vsebuje glicirizinsko kislino, ki ustavi rast patogenih bakterij in virusov.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Preprečevanje HPV tipa 16

Bolje preprečiti kot zdraviti. Zato mora biti spolna vzgoja pravilna, spolni stiki pa urejeni in zaščiteni...

Na srečo obstaja cepivo proti HPV 16 in 18: Gardasil (proizvajalec Merck) in Cervarix (GlaxoSmithKline). Ta protivirusna cepiva učinkovito preprečujejo prodiranje HPV v cervikalni epitelij z ustvarjanjem protiteles, specifičnih za HPV. Žal pa ne morejo uničiti virusa, ki je že prodrl. Glejte tudi – Cepljenje proti humanemu papiloma virusu (HPV)

Zdravniki priporočajo cepljenje deklic, starih od 9 do 13 let, in mladih žensk do 26 let. Do konca leta 2012 je bilo cepljenje proti HPV uvedeno v 45 državah. Leta 2013 je Avstralija začela cepiti najstnike.

Vendar je pomembno vedeti, da cepivo ne bo preprečilo vseh primerov raka materničnega vratu. Zato bi morale odrasle ženske vsekakor opraviti ginekološke presejalne preglede.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Napoved

Če imate HPV tipa 16, to ne pomeni, da imate raka: do 90 % ljudi, okuženih z visoko ali nizko tveganim HPV, okužbo pozdravi v približno dveh letih.

V 30 % primerov pri ženskah genitalne bradavice spontano izginejo v štirih do šestih mesecih. Ni povsem jasno, ali ta imunsko posredovana regresija odpravi okužbo ali jo preprosto za dalj časa zatre. V vsakem primeru pa se virus preneha manifestirati.

Vendar pa lahko vsaka novo pridobljena okužba vztraja kot neozdravljiva vseživljenjska bolezen, kar vodi do znatnega povečanja dolgoročnega tveganja za raka pri bolnikih in njihovih spolnih partnerjih. Mnogi od teh rakov, povezanih s HPV 16, se morda ne pojavijo vse do desetletja pozneje.

Postavlja se vprašanje: kako živeti normalno življenje s HPV 16? Zdravniki svetujejo, da spremljate svoje zdravje in ohranjate imuniteto.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]