Bronhiolitis obliterans: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Obliterirajoči bronhiolitis je bolezen iz skupine "bolezni majhnih dihalnih poti", pri kateri so prizadete bronhiole - dihalne poti s premerom manjšim od 2-3 mm, ki nimajo hrustančne baze in sluznih žlez.

Razlikujemo med terminalnimi in respiratornimi bronhioli. Terminalni (membranski) bronhioli so dihalne poti, ki prevajajo zrak, njihova stena pa vsebuje gladke mišične celice. Terminalni bronhioli se delijo na respiratorne bronhiole 1., 2. in 3. reda.

Dihalni bronhioli tretjega reda se razvejajo v alveolarne prehode, ki se razvejajo od 1 do 4-krat in končajo v alveolarnih vrečkah. Tri generacije dihalnih bronhiolov, alveolarnih prehodov in alveolarnih vrečk sestavljajo dihalni del, kjer poteka izmenjava plinov med zrakom in krvjo.

Stena dihalnih bronhiolov vsebuje ciliarne epitelijske celice in alveolocite ter nima gladkih mišičnih celic. Število ciliarnih celic se zmanjšuje z razvejanjem dihalnih bronhiolov in povečuje število neciliarnih kuboidnih celic.

Dihalne bronhiole so prehodne dihalne poti, kar pomeni, da sodelujejo tako pri prehodu zraka kot pri izmenjavi plinov.

Prečni prerez majhnih dihalnih poti je 53–186 cm3 ^, kar je mnogokrat več kot površina sapnika (3–4 cm3 ⁾ in velikih bronhijev (4–10 cm3 ⁾. Majhne dihalne poti predstavljajo le 20 % celotnega dihalnega upora. Zato poškodbe bronhiolov v zgodnjih fazah bolezni morda ne spremljajo izraziti simptomi. Živahna klinična slika se pojavi pri napredovali poškodbi majhnih dihalnih poti.

Vzroki in patogeneza obliterirajočega bronhiolitisa

Glavni vzroki bolezni so:

• kompleks srce-pljuča in presaditev kostnega mozga;
• virusne okužbe (respiratorni sincicijski virus, HIV, adenovirus, citomegalovirus itd.);
• okužba z mikoplazmo;
• vdihavanje strupenih snovi (žveplov dioksid, dušikov dioksid, klor, fosgen, amoniak, kloropikrin itd.);
• difuzne bolezni vezivnega tkiva (revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Sjögrenov sindrom);
• jemanje določenih zdravil (D-penicilamin, pripravki zlata, sulfasalazin);
• vnetna črevesna bolezen;
• radioterapija;
• IgA nefropatija;
• Stevens-Johnsonov sindrom (vrsta akutnega multiformnega eksudativnega eritema, za katerega je značilen izjemno hud potek).

Najbolj raziskane oblike so tiste, ki se razvijejo po presaditvi pljuč. V večini primerov je mogoče ugotoviti vzrok obliterirajočega bronhiolitisa. Če vzrok ni znan, se bolezen imenuje idiopatska.

Pri obliterirajočem bronhiolitisu se v bronhiolih razvije vnetje in posledično huda fibroza.

Glavni patogenetski dejavniki so:

• prekomerna proizvodnja citokinov, med katerimi imata pomembno vlogo gama interferon in interlevkin 1-0; pri obliterirajočem bronhiolitisu je povečana genska ekspresija teh citokinov. Interlevkin 1-beta uravnava rast limfocitov, njihovo diferenciacijo in citotoksičnost, gama interferon pa inducira ekspresijo antigenov HLA razreda II na epitelijskih celicah bronhiolov in uravnava proizvodnjo imunoglobulinov;
• povečano izražanje antigenov HLA razreda II na bronhiolarnih epitelijskih celicah (ta mehanizem je pomemben predvsem pri avtoimunskih, z zdravili povzročenih oblikah bolezni po presaditvi);
• aktivacija citotoksičnih T-limfocitov;
• visoka aktivnost rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov, ki spodbuja proliferacijo fibroblastov;
• povečano izločanje fibronektina s strani bronhiolarnih epitelijskih celic, ki je kemoterapevtsko sredstvo za fibroblaste;
• znatno povečanje aktivnosti integrinov, ki opravljajo funkcijo adhezije fibroblastov, endotelijskih celic na fibronektin, fibrinogen. Adhezija celic na fibronektin poteka s pomočjo alfa-5-beta-1-integrina, na fibrinogen pa s pomočjo alfa-5-beta-3-integrina. Ti procesi spodbujajo nastanek fibroze v bronhiolih.

Glavne patomorfološke manifestacije bolezni so:

• bronhiolarni ali peribronhiolarni vnetni infiltrat različne gostote;
• razvoj bronhioloektazije z zastojem izločkov, kopičenjem makrofagov in sluznih čepov;
• delna ali popolna obliteracija bronhiolov z grobim brazgotinskim vezivnim tkivom;

Pri obliterirajočem bronhiolitisu so običajno prizadeti terminalni bronhioli. Respiratorni bronhioli, alveolarni kanali, alveolarne vrečke in alveoli niso vključeni v vnetni proces. Poleg majhnih dihalnih poti so v vnetni proces vključeni tudi veliki bronhi, v katerih pogosto najdemo valjaste bronhioloektazije, sluzne čepe, gnojni eksudat in kronični vnetni infiltrat.

Pri obliterirajočem bronhiolitisu po presaditvi je značilna poškodba pljučnih žil.

Simptomi obliterirajočega bronhiolitisa

Glavne klinične manifestacije obliterirajočega bronhiolitisa so naslednje:

1. Progresivna dispneja je kardinalni simptom bolezni. Sprva dispneja moti predvsem po fizičnem naporu, kasneje pa se hitro stopnjuje in postane stalna.
2. Neproduktiven kašelj je pogost simptom bolezni.
3. Med avskultacijo pljuč v različnih fazah bolezni se slišijo suhi hripi, včasih značilno inspiratorno "škripanje", zlasti v spodnjih delih pljuč, vendar se z napredovanjem bolezni vezikularno dihanje vse bolj oslabi in suho piskanje izgine.
4. Patološki proces pogosto vključuje velike bronhije, v katerih lahko pride do kolonizacije bakterijske (najpogosteje Pseudomonas aeruginosa) in glivične (Aspergillus fumigatus) flore, kar povzroči visoko telesno temperaturo, produktivni kašelj in morebiten nastanek bronhiektazij.
5. V poznejših fazah bolezni se razvijejo difuzna topla cianoza, "sopihajoče" dihanje in izrazita napetost pomožnih dihalnih mišic.

Pojav obliterirajočega bronhiolitisa je lahko akuten (po vdihavanju klorovodikove kisline ali žveplovega dioksida, po virusnih okužbah), zapoznel, torej po jasnem intervalu (po vdihavanju dušikovega oksida) in postopen, skoraj neopazen - pri difuznih boleznih vezivnega tkiva in po presaditvi pljuč.

Diagnoza obliterirajočega bronhiolitisa

Instrumentalne raziskave

Rentgenska slika pljuč

Rentgenski pregled lahko pokaže povečano prosojnost pljuč (hiperzračnost), redkeje - šibko izraženo diseminacijo fokalno-retikularnega tipa. Vendar pa te spremembe opazimo le pri 50 % bolnikov.

Visokoločljivostna računalniška tomografija

Običajno nespremenjeni bronhioli na CT-ju niso vidni, saj debelina njihove stene ni večja od 0,2 mm, kar je manj od ločljivosti metode. Pri obliterirajočem bronhiolitisu postanejo bronhioli vidni zaradi vnetnega in vlaknatega odebeljevanja sten.

Značilni diagnostični znaki na računalniški tomografiji so:

• majhne razvejane motnosti ali centrilobularni vozlički (zaradi peribronhialnih odebelitev);
• bronhiektazije, odkrite pri izdihu pri 70 % bolnikov;
• mozaična oligemija "pikaste" narave zaradi hipoventilacije in "ujetja zraka" (obliteracija bronhiolov preprečuje popolno evakuacijo zraka). Obliteracijo bronhiolov spremlja sekundarna vazokonstrikcija na ozadju lokalne hipoksije. Mozaična oligemija se kaže v tem, da se območje pljučnega parenhima, ki ustreza nespremenjenim bronhiolom, ob izdihu zgosti, prizadeta območja pa postanejo superprozorna.

Funkcionalni testi

Študija zunanje dihalne funkcije razkriva motnje obstruktivnega tipa:

• zmanjšanje maksimalne pljučne ventilacije;
• zmanjšanje FVC in FEV1 ter Tiffeneaujevega indeksa (FEV/VC).

Značilno je tudi povečanje koncentracije dušikovega oksida v izdihanem zraku.

Analiza krvnih plinov

Najbolj značilni sta hipoksemija in hipokapnija, hiperkapnija se odkrije manj pogosto.

Bronhoskopija, biopsija pljuč

Bronhoskopija je neinformativna, saj je patološki proces lokaliziran distalno od bronhijev, v bronhiolih, in ga je težko pregledati. Transbronhialna ali odprta biopsija pljuč razkrije značilne vnetne in fibroplastične spremembe v bronhiolih.

Klinična klasifikacija

Mednarodno združenje za presaditev srca in pljuč (1993) predlaga, da se stopnja obliterativnega bronhiolitisa določi z določitvijo izhodiščnega FEV1 kot povprečja dveh najvišjih prejšnjih meritev, nato pa se trenutna vrednost FEV1 primerja z izhodiščno vrednostjo.

• Stopnja 0: FEV1 več kot 80 % izhodiščne vrednosti.
• Stopnja I: FEV1 - 66-79 % začetne ravni.
• Stopnja II: FEV1 - 51-65 % začetne ravni.
• Stopnja III: FEV1 manj kot 50 % izhodiščne vrednosti.

Poleg tega je treba oceniti histološko sliko, da se ugotovijo znaki obliterirajočega bronhiolitisa.

• Tip A - ni dokazov o obliterirajočem bronhiolitisu (ali biopsija ni bila opravljena).
• Tip B - morfološki znaki obliterirajočega bronhiolitisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]