Goodpasturejev sindrom in poškodba ledvic

Goodpasturejev sindrom, ki ga povzroča prisotnost specifičnih protiteles proti bazalni membrani glomerularnih kapilar in/ali alveolov, se kaže s pljučnimi krvavitvami in hitro napredujočim glomerulonefritisom.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Goodpasturejev sindrom je leta 1919 prvič opisal EW Goodpasture pri 18-letnem fantu z obsežno pljučno krvavitvijo in akutno ledvično odpovedjo, ki je umrl med epidemijo gripe.

Incidenca Goodpasturejevega sindroma v Evropi ne presega 1 primera na 2.000.000 prebivalcev. Delež Goodpasturejevega sindroma med vsemi vrstami glomerulonefritisa je 1-5 %, v strukturi vzrokov ekstrakapilarnega glomerulonefritisa s polmeseci pa 10-20 %. Čeprav je bolezen razširjena, se najpogosteje razvije pri predstavnikih bele rase. Goodpasturejev sindrom se lahko pojavi pri ljudeh vseh starosti. Prvi vrhunec bolezni je opazen v starosti 20-30 let, za njim pa trpijo predvsem moški, ki imajo znake okvare ledvic in pljuč. Drugi val bolezni se pojavi v starosti nad 50-60 let, moški in ženske pa zbolevajo z enako pogostostjo.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki Goodpasturejev sindrom

Vzroki za Goodpasturejev sindrom niso znani.

• Razvoj Goodpasturejevega sindroma je povezan z virusno okužbo, zlasti z virusom influence A2.
• Okoljski dejavniki verjetno igrajo vlogo sprožilcev pri razvoju bolezni: obstajajo poročila o pojavu Goodpasturejevega sindroma po stiku z bencinom, organskimi topili in uporabi nekaterih zdravil (penicilamin). Ne glede na vlogo okoljskih dejavnikov pri razvoju avtoimunskega procesa so ti pomembni pri nastanku okvare pljuč: znano je, da se pljučne krvavitve razvijejo predvsem pri kadilcih.
• V zadnjih 10 letih so se pojavili opisi razvoja Goodpasturejevega sindroma po litotripsiji z udarnim valom in obstrukciji ureterja.
• Mehanizmi nastajanja protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani niso znani, vendar lahko k temu prispeva genetska predispozicija. Ugotovljena je bila povezava med razvojem Goodpasturejevega sindroma in antigeni razreda HLA DR (HLA-DR15 in HLA-DR4).

Goodpasturejev sindrom je klasičen primer avtoimunske bolezni, katere mehanizem razvoja temelji na protitelesih. Protitelesa proti bazalni membrani glomerularnih kapilar igrajo ključno vlogo pri patogenezi.

• Tarča teh protiteles je nekolagena domena 3. verige kolagena tipa IV glomerularne bazalne membrane (Goodpasturejev antigen, NCI 3IV).
  • Kolagen tipa IV se nahaja le v bazalnih membranah. Znano je, da ga sestavlja 6 vrst verig: a1-a6. V večini bazalnih membran različnih organov prevladujejo verige a1 in a2, medtem ko _{so v bazalni membrani glomerulov prisotne verige a3,} a4 _in a5. Vsaka veriga kolagena tipa IV je sestavljena iz osrednje kolagene domene, N-terminalne kolagene regije (7S-domena) in nekolagene C-terminalne domene (NCI-domena). Tri a-verige kolagena tipa IV tvorijo monomerno strukturo, ki se z disulfidnimi vezmi veže na svoje NC1-domene.
  • Pri Goodpasturejevem sindromu so antigeni, ki delujejo na glomerulno kapilarno bazalno membrano, usmerjeni proti domeni NC1 verige _α3 kolagena tipa IV (NCI 3IV-AT). Poleg bazalnih membran ledvic in pljuč se ta antigen nahaja tudi v drugih bazalnih membranah: retinalnih kapilarah, polžu in horoidnem pleksusu možganov.
• Vezava protiteles na glomerularno-kapilarno bazalno membrano na njihove tarče v glomerularnih in alveolarnih membranah spremlja aktivacija komplementa in povzroča hude poškodbe tkiva.
• V zadnjem času se pri patogenezi nefritisa, povezanega s protitelesi proti glomerularni kapilarni bazalni membrani, pomembna vloga pripisuje tudi aktivaciji celičnih imunskih mehanizmov.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Okvara ledvic pri Goodpasturejevem sindromu je morfološko predstavljena s sliko fokalnega segmentalnega nekrotizirajočega glomerulonefritisa.

• Že v zgodnji fazi bolezni se v glomerulih odkrije segmentna nekroza žilnih zank, masivna infiltracija levkocitov in rupture glomerularne bazalne membrane.
• Sledi intenzivno nastajanje polmesecev, ki jih sestavljajo epitelijske celice kapsule in makrofagi. Pomembna značilnost nefritisa, povezanega s protitelesi proti glomerularni kapilarni bazalni membrani pri Goodpasturejevem sindromu, je, da so vsi polmeseci hkrati v isti fazi evolucije (epitelijski), za razliko od drugih različic hitro napredujočega glomerulonefritisa, pri katerih so epitelijski polmeseci v biopsijah združeni z vlaknastimi.
• Z napredovanjem bolezni se lahko v patološki proces vključijo vsi glomeruli (difuzni glomerulonefritis) s popolno nekrozo kapilarnih zank, kar hitro vodi v razširjeno nefrosklerozo in terminalno odpoved ledvic.

Intersticijske spremembe so običajno kombinirane z glomerularnimi in jih predstavlja vnetna infiltracija intersticija, ki se lahko razvije kot posledica škodljivega učinka protiteles proti tubularni bazalni membrani. Nato se razvije intersticijska fibroza. Imunofluorescenčna mikroskopija pri 60–70 % bolnikov razkrije linearni tip luminiscence IgG na glomerularni bazalni membrani v kombinaciji z linearno luminiscenco komponente komplementa C3. Nefritis, povezan s protitelesi proti glomerularni kapilarni bazalni membrani pri Goodpasturejevem sindromu, je po klasifikaciji R. Glassocka (1997) razvrščen kot hitro progresivni glomerulonefritis tipa I.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi Goodpasturejev sindrom

Goodpasturejev sindrom se lahko začne s pojavom nespecifičnih simptomov (splošna šibkost, slabo počutje, vročina, artralgija, izguba teže), ki so manj izraziti v primerjavi s podobnimi simptomi pri sistemskem vaskulitisu. Že na začetku bolezni so možni znaki anemije, tudi če ni hemoptize. Vendar pa sta glavna simptoma Goodpasturejevega sindroma progresivna odpoved ledvic zaradi hitro napredujočega glomerulonefritisa in pljučne krvavitve.

Poškodba pljuč

Hemoptiza je prvi simptom Goodpasturejevega sindroma pri skoraj 70 % bolnikov in se običajno pojavi nekaj mesecev pred znaki okvare ledvic. Trenutno je opaziti rahlo zmanjšanje incidence pljučne krvavitve, kar naj bi bilo posledica zmanjšanja razširjenosti kajenja. Poleg hemoptize bolnike motita tudi kratka sapa in kašelj.

Resnost hemoptize pri Goodpasturejevem sindromu ni v korelaciji z intenzivnostjo pljučne krvavitve, ki se lahko razvije nenadoma in v nekaj urah povzroči smrt bolnika. V primeru pljučne krvavitve opazimo hiter razvoj dihalne odpovedi z naraščajočo dispnejo in cianozo. Med avskultacijo pljuč se slišijo krepitacije v bazalnih delih, včasih bronhialno dihanje. Tako vztrajna hemoptiza kot pljučna krvavitev vodita do razvoja posthemoragične anemije zaradi pomanjkanja železa. Hitro zmanjšanje vsebnosti hemoglobina v krvi tudi pri blagi hemoptizi omogoča diagnosticiranje pljučne krvavitve. Rentgenski pregled razkrije fokalne ali difuzne infiltrate v bazalnih in osrednjih delih obeh pljuč, običajno simetrično razporejene. Infiltrati običajno izginejo v 48 urah, vendar poškodbo pljuč pogosto zaplete razvoj pljučnega edema ali sekundarne okužbe, kar se odraža na rentgenski sliki. Po prekinitvi akutne epizode se intersticijska pljučna fibroza običajno ne razvije.

[ 11 ]

Poškodba ledvic

Okvara ledvic pri Goodpasturejevem sindromu je lahko izolirana, pogosteje pa je kombinirana s pljučno krvavitvijo. V slednjem primeru se simptomi glomerulonefritisa pojavijo nekaj tednov po pljučnem debutu bolezni. Glomerulonefritis se kaže bodisi z mikrohematurijo z zmerno proteinurijo, ki ne presega 2-3 g/dan, bodisi z akutnim nefritičnim sindromom. Nefrotski sindrom in arterijska hipertenzija pri Goodpasturejevem sindromu se redko razvijeta. V večini primerov bolezen takoj dobi hitro progresiven potek z razvojem oligurične ledvične odpovedi v naslednjih nekaj tednih po pojavu prvih simptomov glomerulonefritisa. Oligurija pri Goodpasturejevem sindromu je neugoden prognostični znak. Napredovanje ledvične odpovedi pri takih bolnikih povzroča tudi pljučna krvavitev s hipoksijo, anemijo, hiperhidracijo in dodatkom sekundarne okužbe.

Diagnostika Goodpasturejev sindrom

Laboratorijska diagnostika Goodpasturejevega sindroma

Najbolj značilna laboratorijska simptoma Goodpasturejevega sindroma sta anemija zaradi pomanjkanja železa in prisotnost siderofagov v sputumu. Laboratorijske preiskave razkrivajo tudi levkocitozo in povečanje sedimentacije eritrocitov (ESR).

Diagnostični znak Goodpasturejevega sindroma je odkrivanje protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani v krvi z uporabo encimskega imunološkega testa.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diferencialna diagnoza

Na Goodpasturejev sindrom je treba posumiti predvsem klinično: kombinacija prizadetosti pljuč in ledvic pri mladi osebi brez znakov sistemske bolezni naredi to diagnozo zelo verjetno. Težave pri postavljanju diagnoze "Goodpasturejevega sindroma" se lahko pojavijo, kadar prizadetost ledvic predhodi prizadetosti pljuč. Vendar pa tudi ob odsotnosti simptomov pljučne krvavitve prisotnost hitro napredujočega glomerulonefritisa brez kakršnih koli znakov sistemske bolezni najverjetneje kaže na Goodpasturejev sindrom. To diagnozo potrjujejo protitelesa proti glomerularni kapilarni bazalni membrani v krvi in linearna fluorescenca IgG, pogosto v kombinaciji s komponento komplementa C3 na glomerularni bazalni membrani v biopsiji ledvice.

Diferencialna diagnoza Goodpasturejevega sindroma se izvaja predvsem s sistemskimi vaskulitisi, v klinični sliki katerih osrednje mesto zaseda pljučno-ledvični sindrom. Resnost pljučnih krvavitev ob hitro napredujočem glomerulonefritisu še posebej zbliža klinično sliko Goodpasturejevega sindroma in mikroskopskega poliangiitisa. Težave diferencialne diagnoze v teh primerih še poslabša dejstvo, da ima skoraj 10 % bolnikov z vaskulitisi, povezanimi z ANCA, večina od njih pa ima beta-ANCA (protitelesa proti mieloperoksidazi), v krvnem serumu tudi krožeča protitelesa proti glomerularni kapilarni bazalni membrani. Pri takih bolnikih potek bolezni bolj spominja na vaskulitis kot na bolezen, povezano s prisotnostjo protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani, z boljšim odzivom na zdravljenje.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Zdravljenje Goodpasturejev sindrom

Zdravljenje Goodpasturejevega sindroma zahteva uporabo glukokortikoidov in citostatikov v kombinaciji s plazmaferezo.

• Če je koncentracija kreatinina v krvi manjša od 600 μmol/l, se prednizolon predpiše peroralno v odmerku 1 mg/kg telesne teže na dan in ciklofosfamid v odmerku 2-3 mg/kg telesne teže na dan. Po doseganju stabilnega kliničnega učinka se odmerek prednizolona postopoma zmanjšuje v naslednjih 12 tednih, ciklofosfamid pa se po 10 tednih zdravljenja popolnoma ukine. Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili se kombinira z intenzivno plazmaferezo, ki se izvaja dnevno. V primeru tveganja za pljučno krvavitev se del odstranjene plazme nadomesti s sveže zamrznjeno plazmo. Stabilen učinek se razvije po 10-14 sejah plazmafereze. Ta režim zdravljenja Goodpasturejevega sindroma omogoča izboljšanje delovanja ledvic pri skoraj 80 % bolnikov, zmanjšanje azotemije pa se začne v nekaj dneh po začetku plazmafereze.
• Kadar je vsebnost kreatinina v krvi večja od 600 μmol/l, je agresivno zdravljenje neučinkovito in izboljšanje delovanja ledvic je možno le pri majhnem številu bolnikov z nedavno anamnezo bolezni, hitrim napredovanjem (v 1-2 tednih) in prisotnostjo potencialno reverzibilnih sprememb v biopsiji ledvic. V teh primerih se glavno zdravljenje izvaja v kombinaciji s hemodializo.

V primeru poslabšanja Goodpasturejevega sindroma se uporablja enak terapevtski režim kot na začetku bolezni.

Podatkov o presaditvi ledvice pri bolnikih z Goodpasturejevim sindromom je malo. Glede na to, da se po presaditvi lahko poveča nastajanje protiteles proti glomerularni bazalni membrani, je pri Goodpasturejevem sindromu priporočljivo, da se presaditev izvede najkasneje 6 mesecev po izginotju protiteles iz krvnega obtoka. Vse bolnike s presajeno ledvico je treba skrbno spremljati, vključno z določanjem titra protiteles proti glomerularni bazalni membrani v dinamiki, poleg spremljanja hematurije in koncentracije kreatinina. Ponovitev nefritisa, povezanega s protitelesi proti glomerularni bazalni membrani v presadku, opazimo v 1–12 % primerov.

Napoved

Če Goodpasturejev sindrom ni diagnosticiran pravočasno, kar vodi v zamudo pri zdravljenju, je prognoza za bolnike s Goodpasturejevim sindromom neugodna. V teh primerih bolniki umrejo zaradi fulminantne pljučne krvavitve ali hitro razvijajoče se uremije.

Zgodnje zdravljenje Goodpasturejevega sindroma, katerega cilj je odstranitev protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani iz krvi in zaviranje njihove proizvodnje (z uporabo plazmafereze v kombinaciji z glukokortikoidi in citostatiki), lahko privede do lajšanja akutnega napada bolezni. Vendar pa je koncentracija kreatinina v krvi, ki v času diagnoze presega 600 μmol/l, neugoden dejavnik z vidika ledvične prognoze, tudi če ni pljučne krvavitve. Takšni bolniki praviloma razvijejo ireverzibilno kronično ledvično odpoved kljub aktivni imunosupresivni terapiji.

Pri Goodpasturejevem sindromu so možni zgodnji recidivi ledvično-pljučnega sindroma, ki se razvijejo v primerih, ko so bili glavni klinični znaki bolezni že zatrti z glukokortikoidi in imunosupresivnimi zdravili, titer protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani v krvi pa še ni postal normalen. Pri takih bolnikih lahko prekinitev plazmafereze ali, pogosteje, dodatek sočasne okužbe izzove novo povečanje titrov protiteles proti glomerularni kapilarni bazalni membrani in razvoj kliničnih simptomov. Opisana so bila poslabšanja Goodpasturejevega sindroma po ustreznem zdravljenju prve epizode, vendar se razvijejo izjemno redko in se pojavijo mnogo let po začetku bolezni spontano ali po okužbi. Ker v teh primerih diagnoza "Goodpasturejevega sindroma" ne povzroča težav, se zdravljenje začne prej in izid je boljši kot pri prvi epizodi bolezni.

Kljub trenutni uporabi agresivne imunosupresivne terapije se umrljivost v akutni fazi Goodpasturejevega sindroma giblje od 10 do 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]