Goodpasturejev sindrom: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Goodpasturejev sindrom je avtoimunski sindrom, ki vključuje alveolarno pljučno krvavitev in glomerulonefritis, ki ga povzročajo protitelesa proti GBM v krvnem obtoku. Goodpasturejev sindrom se najpogosteje razvije pri posameznikih z genetsko predispozicijo, ki kadijo cigarete, vendar so vdihavanje ogljikovodikov in virusne okužbe dihal možni dodatni dejavniki. Simptomi Goodpasturejevega sindroma vključujejo dispnejo, kašelj, utrujenost, hemoptizo in/ali hematurijo. Na Goodpasturejev sindrom sumimo pri bolnikih s hemoptizo ali hematurijo in ga potrdi prisotnost protiteles proti GBM v krvi. Zdravljenje Goodpasturejevega sindroma vključuje izmenjavo plazme, glukokortikoide in imunosupresive, kot je ciklofosfamid. Prognoza je dobra, če se zdravljenje začne, preden se razvije odpoved dihanja ali ledvic.

Goodpasturejev sindrom je prvi opisal Goodpasture leta 1919. Goodpasturejev sindrom je kombinacija glomerulonefritisa in alveolarne krvavitve v prisotnosti protiteles proti GBM. Goodpasturejev sindrom se najpogosteje kaže kot kombinacija difuzne alveolarne krvavitve in glomerulonefritisa, včasih pa povzroči izoliran glomerulonefritis (10–20 %) ali prizadetost pljuč (10 %). Moški so pogosteje prizadeti kot ženske.

[ 1 ], [ 2 ]

Kaj povzroča Goodpasturejev sindrom?

Vzrok bolezni ni natančno določen. Predpostavlja se genetska predispozicija za Goodpasturejev sindrom, za njen označevalec pa velja prisotnost HLA-DRW2. Obstaja stališče o morebitni vlogi predhodne virusne okužbe (virus hepatitisa A in druge virusne bolezni), industrijskih nevarnosti in zdravil (predvsem D-penicilamina).

Osnova patogeneze Goodpasturejevega sindroma je nastanek avtoprotiteles proti bazalnim membranam glomerularnih kapilar ledvic in alveolov. Ta protitelesa spadajo v razred IgG, vežejo se na protitelesa bazalnih membran v prisotnosti komponente komplementa C3, kar povzroči razvoj imunskega vnetja ledvic in alveolov pljuč.

Protitelesa proti GBM so usmerjena proti nekolageni (NC-1) domeni 3-verige kolagena tipa IV, ki se v najvišji koncentraciji nahaja v bazalnih membranah ledvičnih in pljučnih kapilar. Izpostavljenost okoljskim dejavnikom – kajenju, virusnim akutnim okužbam ledvic in vdihavanju suspenzij ogljikovodikov (pogosteje) – in redkeje pljučnici aktivira predstavitev alveolarnih kapilarnih antigenov protitelesom v krvnem obtoku pri ljudeh z dedno predispozicijo (najpogosteje so to nosilci alelov HLA-DRwl5, -DR4 in -DRB1). Protitelesa proti GBM v krvnem obtoku se vežejo na bazalne membrane, fiksirajo komplement in sprožijo celični vnetni odziv, kar vodi v razvoj glomerulonefritisa in/ali pljučnega kapilaritisa.

Verjetno obstaja določena skupna značilnost avtoantigenov bazalne membrane glomerularnih kapilar ledvic in alveolov. Avtoantigen nastane pod vplivom škodljivega učinka etiološkega dejavnika. Neznani etiološki dejavnik poškoduje in spremeni strukturo bazalnih membran ledvic in pljuč. Izločanje nastalih razgradnih produktov glomerularnih bazalnih membran ledvic se upočasni in zmanjša, ko so poškodovane, kar naravno ustvarja predpogoje za razvoj avtoimunske okvare ledvic in pljuč. Še vedno ni povsem znano, katera komponenta bazalne membrane postane avtoantigen. Trenutno se domneva, da gre za notranjo strukturno komponento glomerularne bazalne membrane ledvic, a3-verigo kolagena tipa 4.

Nastali imunski kompleksi se odlagajo vzdolž bazalnih membran glomerularnih kapilar, kar vodi v razvoj imunskega vnetnega procesa v ledvičnih glomerulih (glomerulonefritis) in alveolah (alveolitis). Glavne celice, ki sodelujejo pri razvoju tega imunskega vnetja, so T-limfociti, monociti, endoteliociti, polimorfonuklearni levkociti in alveolarni makrofagi. Interakcijo med njimi zagotavljajo molekularni mediatorji, citokini (rastni faktorji - trombocitni, inzulinu podobni, b-transformirajoči; interlevkin-1, faktor tumorske nekroze itd.). Glavno vlogo pri razvoju imunskega vnetja igrajo presnovki arahidonske kisline, prosti kisikovi radikali, proteolitični encimi in adhezivne molekule.

Aktivacija alveolarnih makrofagov je velikega pomena pri razvoju alveolitisa pri Goodpasturejevem sindromu. V aktiviranem stanju izločajo približno 40 citokinov. Citokini skupine I (kemotaksin, levkotrieni, interlevkin-8) povečajo pretok polimorfonuklearnih levkocitov v pljuča. Citokini skupine II (rastni faktorji - trombociti, makrofagi) spodbujajo gibanje fibroblastov v pljuča. Alveolarni makrofagi proizvajajo tudi aktivne oblike kisika, proteaze, ki poškodujejo pljučno tkivo.

Patomorfologija Goodpasturejevega sindroma

Glavne patomorfološke manifestacije Goodpasturejevega sindroma so:

• prevladujoča poškodba mikrocirkulacijskega sistema ledvic in pljuč. V pljučih opazimo sliko venulitisa, arteriolitisa, kapilaritisa z izrazitimi pojavi uničenja in proliferacije; poškodbe kapilar opazimo predvsem v interalveolarnih septah, razvije se alveolitis s hemoragičnim eksudatom v alveolah. Za okvaro ledvic je značilen razvoj ekstrakapilarnega proliferativnega glomerulonefritisa s poznejšim nastankom hialinoze in fibroze, kar vodi v razvoj ledvične odpovedi;
• izrazite intraalveolarne krvavitve;
• razvoj pljučne hemosideroze in pnevmoskleroze različnih stopenj resnosti kot posledica razvoja alveolitisa.

Simptomi Goodpasturejevega sindroma

Bolezen se najpogosteje kaže s kliničnimi manifestacijami pljučne patologije. Hemoptiza je najpomembnejši simptom; vendar je lahko hemoptiza odsotna ob prisotnosti hemoragičnih manifestacij, bolnik pa ima lahko na rentgenskem slikanju prsnega koša le infiltrativne spremembe ali pa infiltrat ter dihalno stisko in/ali odpoved dihanja. Pogosti so dispneja (predvsem ob naporu), kašelj, slabo počutje, zmanjšana sposobnost za delo, bolečine v prsih, vročina in izguba teže. Do 40 % bolnikov ima makrohematurijo, čeprav lahko pljučna krvavitev predhodi ledvičnim manifestacijam več tednov ali let.

Med hemoptizo se lahko poveča zasoplost. Zaskrbljujoča sta tudi šibkost in zmanjšana sposobnost za delo.

Simptomi Goodpasturejevega sindroma se sčasoma spreminjajo, od bistrih pljuč pri avskultaciji do pokajočih in suhih hroščev. Nekateri bolniki imajo periferne edeme in bledico zaradi anemije.

Med pregledom je pozornost usmerjena na bledico kože, cianozo sluznic, pastoznost ali izrazito otekanje obraza, zmanjšano mišično moč in izgubo teže. Telesna temperatura je običajno povišana do febrilne ravni.

Pri tolkanju pljuč se lahko ugotovi skrajšanje tolkala nad obsežnimi žarišči pljučne krvavitve, vendar se to redko opazi; pogosteje ni sprememb tolkala.

Značilen avskultatorni znak Goodpasturejevega sindroma je suho in mokro piskanje, katerega število se med hemoptizo ali po njej znatno poveča.

Pri pregledu srčno-žilnega sistema se odkrije arterijska hipertenzija, možno je povečanje meje relativne srčne otožnosti na levi, pridušeni srčni toni, mehak sistolični šum in šum trenja perikarda se pojavijo z razvojem hude ledvične odpovedi. Pri progresivni okvari ledvic na ozadju znatne arterijske hipertenzije se lahko razvije akutna odpoved levega prekata s sliko srčne astme in pljučnega edema. Običajno se to stanje razvije v terminalni fazi bolezni.

Praviloma se okvara ledvic pokaže kasneje, po določenem času po razvoju pljučnih simptomov. Značilni klinični znaki ledvične patologije so hematurija (včasih makrohematurija), hitro napredujoča ledvična odpoved, oligurija, arterijska hipertenzija.

V 10-15% primerov se Goodpasturejev sindrom začne s kliničnimi znaki ledvične patologije - pojavi se klinična slika glomerulonefritisa (oligurija, edem, arterijska hipertenzija, izrazita bledica), nato pa se pridružijo simptomi poškodbe pljuč. Mnogi bolniki imajo lahko mialgijo, artralgijo.

Ne glede na različice nastopa bolezni je Goodpasturejev sindrom v večini primerov hud, bolezen vztrajno napreduje, razvije se huda pljučna in ledvična odpoved. Pričakovana življenjska doba bolnikov od nastopa bolezni se giblje od nekaj mesecev do 1-3 let. Najpogosteje bolniki umrejo zaradi uremije ali pljučne krvavitve.

Diagnoza Goodpasturejevega sindroma

Diagnoza Goodpasturejevega sindroma zahteva odkrivanje serumskih protiteles proti GBM z indirektno imunofluorescenco ali, kadar je na voljo, z direktnim encimsko vezanim imunskim testom (ELISA) z rekombinantnim humanim NC-1 a3. Drugi serološki testi, kot je testiranje antinuklearnih protiteles (ANA), se uporabljajo za odkrivanje SLE in titra antistreptolizina-O za odkrivanje poststreptokoknega glomerulonefritisa, ki je lahko vzrok za številne primere pljučno-ledvičnega sindroma. ANCA je pozitiven (v perifernih vzorcih) v 25 % primerov Goodpasturejevega sindroma. Biopsija ledvic je lahko indicirana, če je prisoten glomerulonefritis (hematurija, proteinurija, blato rdečih krvničk pri analizi urina in/ali odpoved ledvic). Pri biopsiji Goodpasturejevega sindroma in vseh drugih vzrokih pljučno-ledvičnega sindroma se pri biopsiji odkrije hitro napredujoč fokalni segmentalni nekrotizirajoči glomerulonefritis s progresivnim potekom. Imunofluorescenčno barvanje ledvičnega ali pljučnega tkiva klasično razkriva linearno odlaganje IgG vzdolž glomerularnih ali alveolarnih kapilar. Opažamo ga tudi pri diabetični ledvični bolezni in fibrilarnem glomerulonefritisu, redki bolezni, ki povzroča pljučno-ledvični sindrom, vendar je odkrivanje protiteles proti GBM pri teh boleznih nespecifično.

Pljučni funkcionalni testi in bronhoalveolarna lavaža niso diagnostični za Goodpasturejev sindrom, vendar se lahko uporabijo za potrditev prisotnosti difuzne alveolarne krvavitve pri bolnikih z glomerulonefritisom in pljučnimi infiltrati, vendar brez hemoptize. Izpiralna tekočina, ki po večkratnem izpiranju ostane hemoragična, lahko potrdi difuzni hemoragični sindrom, zlasti če je prisotno sočasno znižanje hematokrita.

[ 3 ]

Laboratorijska diagnostika Goodpasturejevega sindroma

1. Splošna krvna analiza. Značilne značilnosti so anemija zaradi pomanjkanja železa, hipokromija, anizocitoza, poikilocitoza eritrocitov. Opaženi so tudi levkocitoza, premik levkocitne formule v levo in znatno povečanje sedimentacije eritrocitov (ESR).
2. Splošna analiza urina. V urinu najdemo beljakovine (stopnja proteinurije je lahko pomembna), cilindre (zrnate, hialinske, eritrocitne), eritrocite (lahko se pojavi makrohematurija). Z napredovanjem kronične ledvične odpovedi se relativna gostota urina zmanjšuje, pri Zimnitskem testu pa se razvije izohiposthenurija.
3. Biokemični krvni test. Zvišane ravni sečnine, kreatinina, haptoglobina, seromukoidov, a2 in gama globulinov v krvi, zmanjšana vsebnost železa.
4. Imunološke študije. Zazna se lahko zmanjšanje števila supresorjev T-limfocitov, odkrijejo se imunski kompleksi v krvnem obtoku. Protitelesa proti bazalni membrani glomerularnih in alveolarnih kapilar se odkrijejo z indirektno imunofluorescenco ali radioimunološkimi metodami.
5. Analiza sputuma. Sputum vsebuje veliko eritrocitov, hemosiderin, odkrijejo se siderofagi.

Instrumentalna diagnostika Goodpasturejevega sindroma

1. Rentgenski pregled pljuč. Značilni rentgenski znaki so pljučni infiltrati v koreninskem predelu, ki se širijo v spodnje in srednje dele pljuč, ter progresivni, simetrični, dvostranski oblakom podobni infiltrati.
2. Študija funkcije zunanjega dihanja. Spirometrija razkriva restriktivno vrsto dihalne odpovedi (zmanjšana vitalna kapaciteta), z napredovanjem bolezni pa se pridruži obstruktivna vrsta dihalne odpovedi (zmanjšan FEV1, Tiffeneaujev indeks).
3. EKG. Razkrijejo se znaki hude miokardne distrofije anemične in hipoksične geneze (zmanjšanje amplitude valov T in intervala ST v mnogih odvodih, najpogosteje v levih prsnih odvodih). Pri hudi arterijski hipertenziji se pojavijo znaki hipertrofije miokarda levega prekata.
4. Analiza krvnih plinov razkriva arterijsko hipoksemijo.
5. Pregled biopsij pljuč in ledvic. Za končno potrditev diagnoze se opravi biopsija pljučnega tkiva (odprta biopsija) in ledvic, če bolezni ni mogoče natančno diagnosticirati z neinvazivnimi metodami. Izvede se histološki in imunološki pregled biopsij. Za Goodpasturejev sindrom so značilni naslednji znaki:
   • prisotnost morfoloških znakov glomerulonefritisa (najpogosteje ekstrakapilarnega), hemoragičnega alveolitisa, hemosideroze in intersticijske fibroze;
   • odkrivanje linearnih depozitov IgG in komponente komplementa C3 na bazalnih membranah pljučnih alveolov in ledvičnih glomerulov z uporabo imunofluorescenčne metode.

Diagnostična merila za Goodpasturejev sindrom

Pri postavljanju diagnoze Goodpasturejevega sindroma je priporočljivo uporabiti naslednja merila.

1. Kombinacija pljučne patologije in patologije ledvic, tj. hemoptiza (pogosto pljučna krvavitev), kratka sapa in simptomi glomerulonefritisa.
2. Vztrajno napredujoč potek bolezni z razvojem respiratorne in ledvične odpovedi.
3. Razvoj anemije zaradi pomanjkanja železa.
4. Odkrivanje med radiografskim pregledom pljuč več dvostranskih oblakom podobnih infiltratov na ozadju retikularne deformacije pljučnega vzorca.
5. Odkrivanje visokih titrov protiteles v krvnem obtoku proti bazalni membrani ledvičnih glomerulov in alveolov.
6. Detekcija linearnih depozitov IgG in komponente komplementa C3 na bazalnih membranah glomerularnih in alveolarnih kapilar.
7. Odsotnost drugih sistemskih (razen pljučnih in ledvičnih) manifestacij.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diferencialna diagnoza Goodpasturejevega sindroma

Goodpasturejev sindrom je treba razlikovati od številnih bolezni, ki se kažejo s hemoptizo ali pljučno krvavitvijo. Izključiti je treba onkološke bolezni bronhijev in pljuč, tuberkulozo, pljučne abscese, bronhiektazije, bolezni srca in ožilja (ki vodijo do zastojev in hipertenzije v pljučnem obtoku), sistemski vaskulitis, hemoragično diatezo.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Program presejanja za Goodpasturejev sindrom

1. Splošne preiskave krvi in urina.
2. Biokemični krvni test: določanje skupnih beljakovin in beljakovinskih frakcij, kreatinina in sečnine, transaminaz, seromukoidov, haptoglobina, fibrina, železa.
3. Analiza sputuma: citološki pregled, določitev siderofagov.
4. Imunološke študije: določanje vsebnosti B- in T-limfocitov, subpopulacij T-limfocitov, imunoglobulinov, imunskih kompleksov v krvnem obtoku, protiteles proti bazalnim membranam ledvičnih glomerulov in alveolov.
5. Rentgenski pregled pljuč.
6. EKG.
7. Spirometrija.
8. Pregled biopsij pljuč in ledvic.

Zdravljenje Goodpasturejevega sindroma

Zdravljenje Goodpasturovega sindroma vključuje dnevno ali dvodnevno izmenjavo plazme 2 do 3 tedne (4 l izmenjave plazme) za odstranitev protiteles proti GBM, v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi (običajno metilprednizolon 1 g vsaj 20 minut vsak drugi dan 3-krat s prednizolonom 1 mg/kg telesne teže na dan) in ciklofosfamidom (2 mg/kg enkrat na dan) 6 do 12 mesecev za preprečevanje nastajanja novih protiteles. Zdravljenje se lahko postopoma zmanjša, ko se pljučna in ledvična funkcija nehata izboljševati. Dolgoročna umrljivost je povezana s stopnjo ledvične okvare ob nastopu bolezni; bolniki, ki zgodaj potrebujejo dializo, in tisti z več kot 50 % polmesečastih nefronov na biopsiji, imajo čas preživetja krajši od 2 let in pogosto potrebujejo dializo, razen če se razmisli o presaditvi ledvic. Hemoptiza je lahko dober prognostični znak, ker vodi do zgodnejšega odkrivanja bolezni; manjšina bolnikov, ki so ANCA-pozitivni, se bolje odziva na zdravljenje Goodpasturovega sindroma. Ponovitev se pojavi v majhnem odstotku primerov in je povezana z nadaljnjim kajenjem in okužbo dihal. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki so jim presadili ledvico, se lahko bolezen v presadku ponovi.

Kakšna je prognoza za Goodpasturejev sindrom?

Goodpasturejev sindrom pogosto hitro napreduje in je lahko usoden, če ni pravočasno diagnosticiran in zdravljen; prognoza je dobra, če se zdravljenje začne, preden se razvije odpoved dihanja ali ledvic.

Takojšnje preživetje v času pljučne krvavitve in odpovedi dihanja je povezano z zagotavljanjem prehodnosti dihalnih poti; endotrahealna intubacija in mehanska ventilacija sta priporočljivi za bolnike z mejnimi ravnmi plinov v arterijski krvi in grozečo odpovedjo dihanja.