Mukokutani limfonodularni sindrom (Kawasakijev sindrom): vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Mukokutani limfonodularni sindrom (akutni infantilni febrilni kožno-mukozno-žlezni sindrom, Kawasakijeva bolezen, Kawasakijev sindrom) je akutna sistemska bolezen, za katero so značilne morfološko prevladujoče lezije srednjih in majhnih arterij z razvojem destruktivno-proliferativnega vaskulitisa, identičnega nodularnemu poliarteritisu, klinično pa z vročino, spremembami sluznic, kože, bezgavk in morebitnimi lezijami koronarnih in drugih visceralnih arterij.

Koda MKB 10

M30.3 Mukokutani limfonodularni sindrom (Kawasakijeva bolezen).

Epidemiologija Kawasakijevega sindroma

Kawasakijev sindrom je pogostejši kot druge oblike sistemskega vaskulitisa. Na Japonskem je Kawasakijev sindrom pogostejši kot v drugih državah - letno je na 100.000 otrok, mlajših od 5 let, zabeleženih približno 112 primerov te bolezni, v ZDA - 10-22, v Nemčiji, na Finskem, Švedskem - 6,2-9, v Italiji - 14,7. Opažena je tudi sezonskost bolezni (vrhunec je november-februar in junij-avgust) z nekaj razlikami med državami. Prizadeti so predvsem otroci, stari od nekaj tednov do 5 let; razmerje med fanti in dekleti je 1,5:1. V zadnjih letih so poročali o posameznih primerih Kawasakijevega sindroma pri odraslih, starih od 20 do 30 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki Kawasakijevega sindroma

Prisotnost sezonske variabilnosti in cikličnosti bolezni kaže na njeno nalezljivo naravo, vendar ta domneva do danes ni bila potrjena. Kot možni povzročitelji so bili obravnavani številni organizmi in toksini: virusi (Epstein-Barr, retrovirus, parvovirus B19), streptokoki, stafilokoki, kandida, rikecije, spirohete, bakterijski toksini (streptokok, stafilokok) in nastanek superantigena pod vplivom toksina. V povezavi z bistveno višjo incidenco v vzhodnih državah se obravnavajo tudi vprašanja rasne predispozicije.

Čeprav etiološki dejavnik še ni bil ugotovljen, je znano, da ima lahko imunska aktivacija pomembno vlogo pri patogenezi, kar potrjuje zlasti odkrivanje depozitov imunskih kompleksov v prizadetih tkivih in razvoj destruktivno-proliferativnega vaskulitisa. Domneva se, da aktivirane celice T, monociti in makrofagi kot odziv na učinek toksina ali povzročitelja okužbe izločajo različne citokine, ki povzročajo klinične manifestacije bolezni.

Simptomi Kawasakijevega sindroma

Kawasakijev sindrom je značilen po cikličnih manifestacijah, resnosti vročine, na ozadju katere se razvijejo simptomi poškodbe sluznic, kože, bezgavk in različnih sistemov, predvsem kardiovaskularnega sistema.

Splošne manifestacije

Kawasakijev sindrom se začne akutno s povišano telesno temperaturo, običajno do visokih vrednosti (39 °C in več). Bolnik je običajno vznemirjen, kar je izraženo v večji meri kot pri drugih vročinskih stanjih pri otrocih. Bolniki trpijo zaradi visokih temperatur, pogosto jih mučijo bolečine v majhnih sklepih in trebuhu. Če se ne zdravi, vročina traja 7–14 dni (včasih do 36).

Poškodba sluznice. Ob ozadju visoke vročine se v nekaj dneh pojavi hiperemija veznice brez izrazitih eksudativnih manifestacij. Dvostranski konjunktivitis traja 1-2 tedna in izgine. Od prvih dni bolezni opazimo suhost, hiperemijo in razpoke na ustnicah, hiperemijo ustne sluznice, otekanje papil jezika, ki v drugem tednu postane "malinov".

Kožne lezije. Kmalu po začetku ali z nastopom vročine se na trupu, okončinah in dimeljskih predelih pojavi izpuščaj različnih vrst: nepravilno oblikovani eritematozni plaki, izpuščaj, podoben škrlatinki, multiformni eritem. Možen je perinealni eritem, ki se v 48 urah spremeni v luščenje kože. Nekaj dni po začetku bolezni se pojavi eritem in/ali odebelitev kože dlani in podplatov, ki jo spremljajo hude bolečine in omejena gibljivost prstov na rokah in nogah. Hkrati se pojavijo hiperemija dlani in podplatov, intenziven eritem in gost edem rok in nog. Izpuščaj v drugem tednu zbledi. Po 2-3 tednih se pojavi periungualno lamelarno luščenje, ki se razširi na prste, včasih pa na celotno roko ali nogo.

Prizadetost bezgavk. Zanjo je značilno znatno povečanje (vsaj 1,5 cm v premeru) ene ali več vratnih bezgavk.

Okvara srčno-žilnega sistema. Patološke spremembe v srčno-žilnem sistemu se pojavijo pri skoraj polovici bolnikov. Spremembe v srcu se klinično kažejo s tahikardijo, aritmijo, galopnim ritmom, pojavom srčnih šumov; lahko se razvije kongestivno srčno popuščanje. Narava in lokalizacija patologije se določita z instrumentalnimi metodami. Najpogosteje gre za perikardialni izliv, spremembe miokarda in mitralno regurgitacijo. Spremembe v srčnih membranah spremljajo akutno fazo bolezni in imajo običajno pozitivno dinamiko, ko se bolnikovo stanje izboljšuje in okreva. Hkrati je značilnost tega vaskulitisa tveganje za hiter razvoj anevrizme koronarnih arterij. Anevrizme koronarnih arterij se običajno pojavijo v 1 do 4 tednih od pojava vročine, nove lezije se redko pojavijo po 6 tednih. Enostransko ali dvostransko poškodbo koronarnih arterij predstavlja dilatacija žil, prizadeti so predvsem proksimalni deli žil.

Poleg koronarnih arterij so lahko prizadete tudi druge žile, vključno z abdominalno aorto, superiorne mezenterične, aksilarne, subklavijske, brahialne, iliakalne in ledvične arterije z distalno ishemijo in nekrozo, ki je posledica aktivnega vaskulitisa.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Druge manifestacije

Polovica bolnikov razvije bolečine v sklepih, 40–45 % ima okvaro prebavil in jeter, redkeje pa se razvijejo znaki okvare ledvic in osrednjega živčevja. V prvem tednu bolezni se pojavi artralgija ali poliartritis majhnih sklepov rok in nog, ki mu sledi okvara kolenskih in gleženjskih sklepov. Med prebavnimi manifestacijami so hepatomegalija, vodenica žolčnika, driska in pankreatitis. Redko se pojavijo manifestacije, kot so aseptični meningitis, pljučni infiltrati in plevralni izliv. Ti sindromi in simptomi izginejo brez sledu po 2–3 tednih.

Pretok

Za Kawasakijev sindrom je značilen cikličen potek z izmenjujočimi se tremi fazami: akutna febrilna faza, ki traja 1-2 tedna, subakutna faza, ki traja 3-5 tednov, in okrevanje po 6-10 tednih od začetka bolezni. V nekaterih primerih (3 %) so možni recidivi, ki se običajno razvijejo v 12 mesecih, pogosteje pri otrocih, mlajših od 3 let, in pri tistih, ki so imeli ob začetku Kawasakijevega sindroma srčne manifestacije.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Klasifikacija Kawasakijevega sindroma

Razlikujemo med popolnim in nepopolnim Kawasakijevim sindromom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnoza Kawasakijevega sindroma

Za postavitev diagnoze Kawasakijevega sindroma mora biti prisotnih 5 od 6 glavnih kriterijev, vključno z vročino, ali 4 glavni simptomi v kombinaciji s koronarnimi anevrizmami. Pri manj kriterijih in prisotnosti znakov okvare srca se stanje razvrsti kot nepopolni (atipični) Kawasakijev sindrom. Pri ocenjevanju simptomov se upošteva, da razvoja teh znakov ni mogoče pojasniti s prisotnostjo druge bolezni. Glavni kriteriji za Kawasakijev sindrom so:

• povišana telesna temperatura vsaj 5 dni;
• konjunktivalna hiperemija;
• vnetne spremembe v sluznici ustnic in ustne votline;
• palmarni in plantarni eritem z otekanjem in posledičnim luščenjem kože prstov;
• polimorfni izpuščaj;
• negnojna povečava vratne bezgavke (več kot 1,5 cm v premeru).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska diagnostika Kawasakijevega sindroma

Popolna krvna slika. V zgodnjih fazah bolezni se odkrijejo levkocitoza, znatno povečanje ESR, pogosto normokromna anemija in trombocitoza. V subakutni fazi bolezni se število trombocitov poveča in pogosto doseže 1000x10 ⁹ /l ali več v 3. tednu bolezni.

Biokemični krvni test. Lahko se pojavi epizodno povečanje aktivnosti transaminaz; v primeru hidropsa žolčnika s funkcionalno obstrukcijo žolčnih poti se lahko poveča raven direktnega bilirubina in urobilinogena.

Imunološki krvni test. Značilno je, da je vsebnost C-reaktivnega proteina povečana.

Analiza urina. Pogosto se v akutni fazi določijo blaga proteinurija, mikrohematurija in sterilna piurija.

Lumbalna punkcija (pri meningealnem sindromu). V cerebrospinalni tekočini odkrijemo mononuklearno pleocitozo z normalno ravnjo beljakovin in glukoze.

Instrumentalna diagnostika Kawasakijevega sindroma

EKG. V akutni in subakutni fazi lahko opazimo zmanjšanje napetosti vala R, depresijo segmenta ST, sploščitev ali inverzijo vala T z motnjami prevodnosti - podaljšanje intervalov PR ali QT.

Ehokardiografijo je treba izvajati od prvega do drugega tedna Kawasakijevega sindroma, do konca meseca, v primeru koronarne arterijske bolezni pa vsake 3 mesece do enega leta in nato enkrat na 6 mesecev. Zazna se lahko perikardialni izliv, spremembe miokarda in mitralna regurgitacija, večinoma blaga.

Koronarna angiografija razkrije ne le anevrizme, temveč tudi stenozo katerega koli dela koronarnih arterij. Izvaja se po okrevanju bolnika med nadaljnjim opazovanjem.

Diferencialna diagnoza Kawasakijevega sindroma

Klinična slika Kawasakijevega sindroma posnema številne otroške bolezni. Diferencialna diagnoza se izvaja z virusnimi okužbami, toksikozo, škrlatinko, psevdotuberkulozo, multiformnim eritemom, stafilokokno toksikodermo, sepso, boleznijo zaradi zdravil, pojavom juvenilnega revmatoidnega artritisa, nodularnim poliarteritisom. Difuzni eritem, skorje, petehije, purpura, nastanek veziklov niso značilni za Kawasakijev sindrom in bi morali vzbuditi sum na drugo bolezen. Ob upoštevanju morfološke identitete žilnih sprememb je treba v diferencialni diagnozi upoštevati, da pri Kawasakijevem sindromu za razliko od nodularnega poliarteritisa ne najdemo vozličkov, distalne gangrene, arterijske hipertenzije, apendikularnega arteritisa in multiplega asimetričnega mononevritisa.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

• Revmatolog - za diagnosticiranje Kawasakijevega sindroma, če je otrok hospitaliziran v bolnišnici za nalezljive bolezni.
• Specialist za nalezljive bolezni - za izključitev nalezljive bolezni, če je otrok hospitaliziran na revmatološkem ali somatskem oddelku.
• Kardiokirurg - v primeru razvoja stenoze koronarne arterije, pa tudi v primeru ponavljajočih se epizod koronarne ishemije, odločiti o kirurškem zdravljenju.

Zdravljenje Kawasakijevega sindroma

Indikacije za hospitalizacijo so začetek, ponovitev bolezni, miokardni infarkt, potreba po koronarni angiografiji pri otroku, potreba po kirurškem posegu na koronarnih arterijah in pregled za določitev protokola zdravljenja v obdobju remisije.

Zdravljenje Kawasakijevega sindroma z zdravili

Ker etiologija ni znana, je terapija nespecifična. Namenjena je modulaciji imunskega odziva in zaviranju aktivacije trombocitov za preprečevanje koronarnih anevrizem. Glavna metoda zdravljenja je kombinacija acetilsalicilne kisline z IVIG; uporaba slednjega zmanjša tveganje za poškodbo koronarnih arterij s 25 na 5 % ali manj.

IVIG se uporablja v odmerku 2 g/kg (po možnosti v prvih 10 dneh bolezni). Metaanaliza je pokazala, da je enkratni odmerek IVIG v odmerku 2 g/kg učinkovitejši pri preprečevanju nastanka koronarnih anevrizem kot vsakodnevna uporaba 0,4 g/kg 5 dni. Zdravilo je treba dajati s hitrostjo največ 20 kapljic na minuto, bolnika pa je treba opazovati med infuzijo in 1-2 uri po njenem zaključku. IVIG se uporablja v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, ki se predpisuje v dnevnem odmerku 50-80 mg/kg, dokler se povišana telesna temperatura ne zniža, in v odmerku 3-5 mg/kg na dan 6 tednov, če ni poškodbe koronarnih arterij. V prisotnosti anevrizem koronarnih arterij se acetilsalicilna kislina predpisuje, dokler ne izginejo (12 mesecev ali več). Približno 10 % bolnikov ima kljub zdravljenju z IVIG odporno ali ponavljajočo se vročino. V tem primeru lahko pomaga drugi ciklus IVIG v odmerku 1 g/kg na dan, vendar ni znano, ali preprečuje anevrizme. Nekateri bolniki so odporni na IVIG. Pri njih je tveganje za razvoj anevrizem in dolgotrajne bolezni največje. Obstajajo poročila, da se pulzna terapija s PS lahko uporablja pri nekaterih bolnikih, odpornih na IVIG.

Dolgotrajno zdravljenje bolnikov z anevrizmami, ki so imeli Kawasakijev sindrom, mora biti usmerjeno v preprečevanje koronarne srčne bolezni in ateroskleroze (dolgotrajna uporaba acetilsalicilne kisline, korekcija hiperlipidemije itd.).

Kirurško zdravljenje Kawasakijevega sindroma

Pri razvoju stenoze koronarne arterije, kot tudi pri ponavljajočih se epizodah koronarne ishemije (ali po miokardnem infarktu), povezanih z anevrizmo koronarne arterije, se pri posameznikih, ki so imeli Kawasakijev sindrom, izvaja aortokoronarni bypass, angioplastika ali stentiranje.

Preprečevanje Kawasakijevega sindroma

Primarna preventiva ni razvita. Sekundarna preventiva tromboze koronarnih arterij se izvaja v primeru anevrizme koronarnih arterij.

Prognoza za Kawasakijev sindrom

Prognoza je običajno ugodna. Večina bolnikov okreva. Ponavljajoči se recidivi Kawasakijevega sindroma so redki, tveganje zanje pa je večje v prvih 12 mesecih po prvi epizodi bolezni. Smrtnost je 0,1–0,5 %. Neposredni vzrok smrti v akutnem obdobju bolezni je miokarditis ali aritmija, v subakutnem obdobju – ruptura koronarne anevrizme ali akutna kardiovaskularna odpoved zaradi koronarne tromboze, v obdobju okrevanja pa miokardni infarkt. Dolgoročna prognoza Kawasakijevega sindroma še vedno ni jasna. Dinamiko koronarnih anevrizem so spremljali v več študijah. V skoraj polovici primerov se koronarne anevrizme v 2 letih umirijo. Vendar pa obstajajo poročila o mladih odraslih, ki so desetletja po bolezni doživeli miokardni infarkt.