Hemolitična anemija pri otrocih

Hemolitična anemija pri otrocih je približno 5,3% med drugimi krvnimi boleznimi in 11,5% med anemičnimi boleznimi. V strukturi hemolitične anemije prevladujejo dedne oblike bolezni.

Hemolitična anemija je skupina bolezni, od katerih je najbolj značilno povečano uničenje krvnih celic, ki je posledica zmanjšanja pričakovane življenjske dobe. Znano je, da je normalna življenjska doba rdečih krvničk 100-120 dni; približno 1% eritrocitov se dnevno odstrani iz periferne krvi in nadomesti z enakim številom novih celic iz kostnega mozga. V normalnih pogojih ta proces ustvarja dinamično ravnovesje, ki zagotavlja stalno število rdečih krvnih celic v krvi. Medtem ko zmanjšuje življenjsko dobo rdečih krvnih celic, je njihovo uničenje v periferni krvi intenzivnejše kot nastajanje v kostnem mozgu in sproščanje v periferno kri. Kot odziv na zmanjšanje življenjske dobe rdečih krvnih celic se aktivnost kostnega mozga poveča za 6-8 krat, kar potrjuje retikulocitoza v periferni krvi. Nadaljnja retikulocitoza v kombinaciji z različnimi stopnjami anemije ali celo stabilnimi ravnmi hemoglobina lahko kažejo na prisotnost hemolize.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Kaj povzroča hemolitično anemijo?

Akutna hemoglobinurija

1. Nezdružljiva transfuzija krvi
2. Droge in kemikalije
   1. Trajno hemolitična anemija: fenilhidrazin, sulfoni, fenacetin, acetanilid (velike doze) kemikalije: nitrobenzen, svinčni toksini: kačji ugrizi in pajki
   2. Občasno povzroča hemolitično anemijo:
      1. Povezan s pomanjkanjem G-6-PD: antimalarično (primaquine); antipiretiki (aspirin, fenacetin); sulfonamidi; nitrofurani; vitamin K; naftalen; favizem
      2. HbZurich pridruženi sulfonamidi
      3. Za preobčutljivost: kinin; kinidin; para-aminosalicilna kislina; fenacetin
3. Okužbe
   1. bakterija: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitski: malarija
4. Burns
5. Mehanski (npr. Umetni ventili)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Kronična hemoglobinurija

1. Paroksizmalna hladna hemoglobinurija; sifilis ;
2. Idiopatska paroksizmalna nočna hemoglobinurija
3. Zapušča hemoglobinurijo
4. S hemolizo zaradi hladnih aglutininov

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogeneza hemolitične anemije

Pri bolnikih s hemolitično anemijo s kompenzacijsko hiperplazijo eritroidnega kalčka lahko občasno opazimo tako imenovane generativne (aplastične) krize, za katere je značilna huda pomanjkljivost, kostnega mozga s prevladujočo lezijo eritroidnega kalčka. V regenerativni krizi opazimo izrazito zmanjšanje števila retikulocitov, do popolnega izginotja iz periferne krvi. Anemija se lahko hitro spremeni v težko, življenjsko nevarno obliko, saj tudi zaradi delne življenjske dobe rdečih krvničk ni možno delno nadomestiti procesa. Krize so potencialno nevarni, življenjsko nevarni zapleti pri kateremkoli hemolitičnem procesu.

Hemoliza imenuje difuzija hemoglobin iz eritrocitov. Z uničenjem "starih" rdečih krvnih celic v vranici, jetrih, kostnem mozgu se izloča hemoglobin, ki ga vežejo plazemski proteini haptoglobin, hemopeksin, albumin. Te kompleksne spojine nato ujamejo hepatociti. Haptoglobin se sintetizira v jetrih, spada v razred alfa ₂ -globulina. Med hemolizo nastane kompleksna sestavina hemoglobin-haptoglobin, ki ne prodre skozi glomerularno pregrado ledvic, kar zagotavlja zaščito pred poškodbami ledvičnih tubulov in izgubo železa. Kompleksi hemoglobina-haptoglobina se odstranijo iz vaskularne plasti s celicami retikuloendotelnega sistema. Haptoglobin je dragocen kazalec hemolitičnega procesa; pri hudi hemolizi poraba haptoglobina presega sposobnost jeter, da jo sintetizira, zato je njegova koncentracija v serumu znatno zmanjšana.

Bilirubin je produkt heme katabolizma. Pod vplivom hemoksigenaze, ki jo vsebujejo makrofagi vranice, jeter, kostnega mozga, se v hemu prelomi a-metinski most tetrapirrolnega jedra, kar vodi do nastanka verdohemoglobina. Na naslednji stopnji se železo loči z nastankom biliverdina. Pod vplivom citoplazmatske biliverdin reduktaze se biliverdin pretvori v bilirubin. Prosti (nekonjugiran) bilirubin, sproščen iz makrofagov, ko se sprosti v krvni obtok, se veže na albumin, ki sprošča bilirubin v hepatocite. V jetrih se albumin loči od bilirubina, v hepatocitih pa se nekonjugiran bilirubin veže na glukuronsko kislino in tvori se monoglukuronski bilirubin (MGB). MGB se izloča z žolčem, kjer se spremeni v diglukuronid bilirubin (DGB). DGB iz žolča se izloča v črevesje, kjer se pod vplivom mikroflore ponovno vzpostavi brezbarvni pigment urobilinogena in kasneje pigmentiran stercobilin. Hemoliza dramatično poveča vsebnost prostega (nekonjugiranega, posrednega) bilirubina v krvi. Hemoliza prispeva k povečanemu izločanju heme pigmentov v žolč. Že v 4. Letu življenja lahko otrok tvori pigmentne kamne iz kalcijevega bilirubinata. V vseh primerih pigmentne holelitiaze pri otrocih je treba izključiti možnost kroničnega hemolitičnega procesa.

Če je količina prostega hemoglobina v plazmi večja od zmogljivosti haptoglobina, ki zadržuje vezavo hemoglobina, in se nadaljuje dobava hemoglobina iz hemoliziranih eritrocitov v vaskularni postelji, se pojavi hemoglobinurija. Pojav hemoglobina v urinu mu daje temno barvo (barva temnega piva ali močna raztopina kalijevega permanganata). Razlog za to je vsebnost hemoglobina in methemoglobina, ki nastane, ko stoji urin, kot tudi produkti razgradnje hemoglobina, hemosiderin in urobilin.

Glede na lokacijo je običajno razlikovati med znotrajceličnimi in intravaskularnimi varianti hemolize. Pri intracelularni hemolizi pride do uničenja eritrocitov v celicah retikuloendotelijskega sistema, predvsem v vranice, v manjši meri v jetrih in kostnem mozgu. Klinično opazili ikterichnost kože in bakterije, splenomegalijo, možno hepatomegalijo. Zabeleži se znatno povečanje ravni posrednega bilirubina, zmanjša se raven haptoglobina.

Pri intravaskularni hemolizi pride do uničenja rdečih krvnih celic neposredno v krvnem obtoku. Bolniki imajo vročino, mrzlico, bolečine različnih lokalizacij. Ikterichnost kožo in blato zmerno, prisotnost splenomegalije ni značilna. Dramatično povečanje koncentracije prostega hemoglobina v plazmi (krvnem serumu pri stanju postane rjave zaradi tvorbe metahemoglobin), ravni haptoglobin znatno zmanjša do popolne odsotnosti obstaja hemoglobinurija, ki lahko povzročijo razvoj akutno ledvično odpovedjo (obstrukcija ledvične nanosi tubulov ), je možen razvoj DIC. Od 7. Dneva od začetka hemolitične krize v urinu se ugotovi hemosiderin.

[21], [22]

Patofiziologija hemolitične anemije

Membrana starih rdečih krvnih celic se postopoma uniči in iz krvnega obtoka odstranijo fagocitne celice vranice, jeter in kostnega mozga. Uničenje hemoglobina se pojavi v teh celicah in hepatocitih s pomočjo sistema za oksigenacijo, z ohranjanjem (in naknadnim recikliranjem) železa, razgradnjo hema v bilirubin s serijo encimatskih transformacij s ponovno uporabo proteina.

Zvišanje nekonjugiranega (posrednega) bilirubina in zlatenice se pojavi, če pretvorba hemoglobina v bilirubin preseže sposobnost jeter, da tvori bilirubin glukuronid in njegovo izločanje z žolčem. Katabolizem bilirubina je vzrok za povečanje stercobilina v blatu in urobilinogena v urinu in včasih tudi v nastanku žolčnih kamnov.

Hemolitična anemija

Mehanizem

Bolezen

Hemolitična anemija povezana z notranjo anomalijo rdečih krvnih celic

Dedna hemolitična anemija, povezana s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami membrane eritrocitov	Prirojena eritropoetska porfirija. Dedna eliptocitoza. Dedna sferocitoza
Pridobljena hemolitična anemija, povezana s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami membrane eritrocitov	Gifofosfatemija. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija. Stomatocitoza
Hemolitična anemija povezana s slabšo presnovo rdečih krvnih celic	Encimska napaka na poti Embden-Meyerhof. Pomanjkanje G6FD
Anemija povezana z moteno sintezo globina	Prevoz stabilne abnormalne HB (CS-CE). Anemija srpastih celic. Talasemija

Hemolitična anemija, povezana z zunanjo izpostavljenostjo

Hiperaktivnost retikuloendotelnega sistema	Hipersplenizem
Hemolitična anemija, povezana z izpostavljenostjo protiteles	Avtoimunska hemolitična anemija: s toplotnimi protitelesi; s hladnimi protitelesi; paroksizmalna hladna hemoglobinurija
Hemolitična anemija povezana z izpostavljenostjo povzročiteljem infekcij	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolitična anemija, povezana z mehansko travmo	Anemija, ki jo povzroči uničenje rdečih krvnih celic v stiku s protetičnimi srčnimi ventili. Anemija, ki jo povzroča travma. Zapušča hemoglobinurijo

Hemoliza se v glavnem pojavi ekstravaskularno v fagocitnih celicah vranice, jeter in kostnega mozga. Vranica ponavadi pomaga zmanjšati življenjsko dobo rdečih krvnih celic z uničevanjem nenormalnih rdečih krvnih celic in rdečih krvnih celic, ki imajo na površini toplotna protitelesa. Povečana vranica lahko zapre celo normalne rdeče krvne celice. Eritrociti z izrazitimi anomalijami, kot tudi hladna protitelesa ali komplement (SZ), prisotna na površini membrane, se uničijo v krvnem obtoku ali v jetrih, iz katerih se lahko učinkovito odstranijo uničene celice.

Intravaskularna hemoliza je redka in povzroča hemoglobinurijo v primerih, ko količina hemoglobina, sproščenega v krvni plazmi, presega sposobnost proteinov, ki vežejo hemolobin (na primer haptoglobin, ki je navadno prisoten v plazmi pri koncentraciji okoli 1,0 g / l). Nevezani hemoglobin se reabsorbira v ledvičnih tubularnih celicah, kjer se železo pretvori v hemosiderin, katerega del se asimilira za recikliranje, drugi del pa se izloči z urinom, ko so celice tubulov preobremenjene.

Hemoliza je lahko akutna, kronična ali epizodična. Kronična hemoliza je lahko zapletena z aplastično krizo (začasno odpoved eritropoeze), pogosteje kot posledica okužbe, ki jo običajno povzroči parvovirus.

[23]

Simptomi hemolitične anemije

Hemolitična anemija, ne glede na razloge, ki neposredno povzročajo hemolizo, ima v času 3 obdobij: obdobje hemolitične krize, obdobje subkompenzacije hemolize in obdobje kompenzacije hemolize (remisija). Hemolitična kriza je možna v vseh starostih in jo najpogosteje sproži infekcijska bolezen, cepljenje, hlajenje ali zdravljenje, vendar se lahko pojavi tudi brez očitnega razloga. V kriznem obdobju se hemoliza dramatično poveča in telo ne more hitro napolniti potrebnega števila rdečih krvnih celic in prenese presežek posrednega bilirubina v ravno črto. Tako hemolitična kriza vključuje zastrupitev z bilirubinom in anemični sindrom.

Za simptome hemolitične anemije in še posebej za sindrom zastrupitve z bilirubinom so značilne ikterična koža in sluznice, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, omotica, glavobol, zvišana telesna temperatura in v nekaterih primerih motnje zavesti, napadi. Anemični sindrom predstavlja bledica kože in sluznice, razširitev meja srca, gluhost tonov, tahikardija, sistolični šum na vrhu, zasoplost, šibkost, omotica. Pri intracelularni hemolizi je značilna hepatosplenomegalija, za intravaskularno ali mešano hemolizo pa je značilna sprememba obarvanosti urina zaradi hemoglobinurije.

Med hemolitično krizo so možni naslednji zapleti hemolitične anemije: akutna kardiovaskularna insuficienca (anemični šok), DIC, regenerativna kriza, akutna odpoved ledvic, sindrom zoženja žolča. Za obdobje subkompenzacije hemolize je značilna tudi povečana aktivnost eritroidnega kalčka kostnega mozga in jeter, vendar le do te mere, da ne nadomesti glavnih sindromov. V zvezi s tem ima lahko bolnik zmerne klinične simptome: bledico, kožo in sluznico, rahlo (ali izrazito, odvisno od oblike bolezni) povečanje jeter in / ali vranice. Možne so razlike v številu eritrocitov od spodnje meje normale do 3,5-3,2 x 10 ¹² / l in hemoglobina v razponu od 120-90 g / l, kot tudi posredna hiperbilirubinemija do 25-40 µmol / l. V obdobju kompenzacije hemolize se intenzivnost uničenja eritrocitov bistveno zmanjša, anemični sindrom se popolnoma ustavi zaradi hiperprodukcije eritrocitov v eritroidnem klicu kostnega mozga, medtem ko se vsebnost retikulocitov vedno poveča. Hkrati aktivno delovanje jeter pri pretvorbi indirektnega bilirubina v ravno črto zagotavlja znižanje ravni bilirubina na normalno raven.

Tako sta oba glavna patogenetska mehanizma, ki sta odgovorna za resnost bolnikovega stanja med hemolitično krizo, ustavljena v obdobju kompenzacije zaradi povečanega delovanja kostnega mozga in jeter. Otrok v tem času ni kliničnih manifestacij hemolitične anemije. V obdobju kompenzacije hemolize so možni tudi zapleti v obliki hemosideroze notranjih organov, žolčne diskinezije, patologije vranice (srčni napadi, subkapsularni pretoki, sindrom hipersplenizma).

[24]

Struktura hemolitične anemije

Trenutno je splošno sprejeto, da izoliramo dedne in pridobljene oblike hemolitične anemije.

Med dedno hemolitično anemijo, odvisno od narave eritrocitne lezije, so izolirane oblike, povezane z okvarjenimi eritrocitnimi membranami (moteno membransko beljakovinsko strukturo ali anomalije lipidnih membran); oblike, povezane z zmanjšano aktivnostjo eritrocitnih encimov (pentozni fosfatni cikel, glikoliza, izmenjava glutationa in druge) in oblike, povezane z moteno strukturo ali sintezo hemoglobina. Pri dednih hemolitičnih anemijah je genetsko določeno zmanjšanje življenjske dobe rdečih krvnih celic in prezgodnje hemolize: razlikujejo se 16 sindromov z dominantnim tipom dedovanja, 29 z recesivnimi in 7 fenotipov, podedovanih, povezanih z X kromosomom. V strukturi hemolitične anemije prevladujejo dedne oblike.

[25], [26], [27]

Pridobljena hemolitična anemija

Pri pridobljenih hemolitičnih anemijah se pod vplivom različnih dejavnikov upočasni življenjska doba eritrocitov, zato so razvrščeni po načelu razjasnitve dejavnikov, ki povzročajo hemolizo. To so anemije, povezane z izpostavljenostjo protitelesom (imunskim), z mehanskimi ali kemičnimi poškodbami eritrocitne membrane, uničenjem eritrocitov s parazitom ( malaria ), pomanjkanjem vitaminov (pomanjkanje vitamina E), spremembami v strukturi membran, ki jih povzroča somatska mutacija ( paroksizmalna nočna hemoglobinurija ).

Poleg zgoraj navedenih znakov, ki so skupni vsem hemolitičnim anemijam, so simptomi patognomonični za določeno obliko bolezni. Vsaka dedna oblika hemolitične anemije ima svoje diferencialne diagnostične znake. Diferencialno diagnozo med različnimi oblikami hemolitične anemije je treba izvesti pri otrocih, starejših od enega leta, saj v tem času izginjajo anatomske in fiziološke značilnosti majhnih otrok: fiziološka makrocitoza, nihanje števila retikulocitov, prevalenca fetalnega hemoglobina, relativno nizka meja minimalne osmotske odpornosti. Rdečih krvnih celic.

[28], [29], [30]

Dedna hemolitična anemija

Dedna hemolitična anemija, povezana z motnjami membrane eritrocitov (membranopatija)

Za membranopatije je značilna dedno povzročena napaka v strukturi proteina membrane ali v nasprotju z lipidi membrane eritrocitov. Avtosomno dominantno ali augosomno-recesivno se podedujejo.

Hemoliza je lokalizirana, praviloma znotrajcelično, to pomeni, da se uničenje rdečih krvnih celic pojavi predvsem v vranici, v manjši meri - v jetrih.

Razvrstitev hemolitične anemije, povezana z motnjami membrane eritrocitov:

1. Kršitev strukture beljakovin eritrocitnih membran
   1. dedna mikrosferocitoza ;
   2. dedna eliptocitoza;
   3. dedna stomatocitoza;
   4. dedna piropoikilocitoza.
2. Poškodba lipidnih membranskih lipidov
   1. dedna akantocitoza;
   2. dedna hemolitična anemija zaradi pomanjkanja aktivnosti lecitin-holesterol acil transferaze;
   3. dedna ne-sferocitna hemolitična anemija zaradi povečanja membrane eritrocitov fosfatidilholina (lecitin);
   4. otroški infantilni pyknocytosis.

Kršitev strukture beljakovin eritrocitnih membran

Redke oblike dedne anemije, ki je posledica motenj v strukturi proteinov membrane eritrocitov

Hemoliza pri teh oblikah anemije se pojavi znotraj celic. Hemolitična anemija ima različne stopnje resnosti - od blage do hude, ki zahteva transfuzijo krvi. Možna je bledica kože in sluznic, zlatenica, splenomegalija, razvoj žolčnih kamnov.

[31], [32]

Diagnoza hemolitične anemije

Hemolizo predvidevamo pri bolnikih z anemijo in retikulocitozo, zlasti v prisotnosti splenomegalije, in tudi pri drugih možnih vzrokih za hemolizo. Če sumite na hemolizo, pregledate razmaz periferne krvi, določite serumski bilirubin, LDH in ALT. Če te študije ne uspejo, se določita hemosiderin, hemoglobin v urinu in serumski haptoglobin.

Hemoliza kaže na prisotnost morfoloških sprememb v rdečih krvnih celicah. Najbolj značilna aktivna hemoliza je sferocitoza eritrocitov. Fragmenti eritrocitov (shistociti) ali eritrofagocitoza v krvnih razmazih kažejo na intravaskularno hemolizo. Pri spherocitozi se poveča indeks ICSU. Domnevamo lahko, da je prisotnost hemolize povišana koncentracija LDH v serumu in posredni bilirubin z normalno ALT in prisotnostjo urobilinogena v urinu. Intravaskularna hemoliza se pričakuje, ko se ugotovi nizka raven haptoglobina v serumu, vendar se ta indikator lahko zmanjša pri motnjah delovanja jeter in se poveča v prisotnosti sistemskega vnetja. Intravaskularna hemoliza se sumi tudi, če se hemosiderin ali hemoglobin zazna v urinu. Prisotnost hemoglobina v urinu, pa tudi hematurija in mioglobinurija, je določena s pozitivnim benzidinskim testom. Diferencialna diagnoza hemolize in hematurije je možna na podlagi odsotnosti rdečih krvnih celic v mikroskopiji v urinu. Prosti hemoglobin, za razliko od mioglobina, lahko obarva plazemsko rjavo, ki se kaže po centrifugiranju krvi.

Morfološke spremembe eritrocitov s hemolitično anemijo

Morfologija	Razlogi
Sferociti	Transfuzirani eritrociti, hemolitična anemija s toplotnimi protitelesi, dedna sferocitoza
Sistociti	Mikroangiopatija, intravaskularna protetika
Cilj	Hemoglobinopatije (Hb S, C, talasemija), patologija jeter
Bolečina	Anemija srpastih celic
Aglutinirane celice	Hladna aglutininska bolezen
Heinz Taurus	Aktiviranje peroksidacije, nestabilen Nb (npr. Pomanjkanje G6PD)
Nuklearne rdeče krvne celice in bazofilija	Velika beta talasemija
Acanthocytes	Anemija z eritrociti spore

Čeprav je prisotnost hemolize mogoče ugotoviti s pomočjo teh preprostih testov, je odločilno merilo določitev življenjske dobe rdečih krvnih celic s pregledom z radioaktivno oznako, kot je ⁵¹ Cr. Določanje življenjske dobe označenih rdečih krvnih celic lahko razkrije prisotnost hemolize in kraj njihovega uničenja. Vendar pa se ta študija redko uporablja.

Če se odkrije hemoliza, je treba ugotoviti bolezen, ki jo je povzročila. Eden od načinov za omejitev diferencialnega iskanja hemolitične anemije je analiza bolnikovih dejavnikov tveganja (npr. Geografska lega države, dednost, obstoječe bolezni), identifikacija splenomegalije, določitev direktnega antiglobulinskega testa (Coombs) in preučevanje krvnega razmaza. Večina hemolitičnih anemij ima v eni od teh možnosti nenormalnosti, kar lahko vodi v nadaljnje iskanje. Drugi laboratorijski testi, ki lahko pomagajo določiti vzrok hemolize, so kvantitativna elektroforeza hemoglobina, eritrocitni encimi, pretočna citometrija, določanje hladnih aglutininov, osmotska odpornost eritrocitov, kislinska hemoliza, test glukoze.

Čeprav nekateri testi lahko pomagajo pri diferencialni diagnozi intravaskularnega od ekstravaskularne hemolize, je te razlike težko ugotoviti. Med intenzivnim uničevanjem rdečih krvnih celic se oba mehanizma pojavljata, čeprav v različnem obsegu.

[33], [34], [35],

Zdravljenje s hemolitično anemijo

Zdravljenje hemolitične anemije je odvisno od specifičnega mehanizma hemolize. Hemoglobinurija in hemosiderinurija lahko zahtevata nadomestno zdravljenje z železom. Dolgotrajna transfuzijska terapija vodi do intenzivnega nalaganja železa, ki zahteva kelatno terapijo. Splenektomija je lahko učinkovita v nekaterih primerih, še posebej, če je sekvestracija v vranici glavni vzrok za uničenje rdečih krvnih celic. Po uporabi pnevmokoknih in meningokoknih cepiv ter cepiv proti Haemophilus influenzae se splenektomija 2 tedna odloži čim dlje.

[36], [37]