B-celični limfoplazmacitni limfom Waldenström

V kategorijo malignih limfoproliferativnih (imunoproliferativnih) bolezni je limfoplazmacitni limfom ali Waldenströmova makroglobulinemija celična neoplazma majhnih B-limfocitov - B-celic, ki zagotavljajo zaščitne funkcije limfnega imunskega sistema in humoralnega telesa. Diagnozo je treba postaviti šele po izključitvi vseh drugih malih B-celičnih limfomov. Waldenströmovo makroglobulinemijo je leta 1944 opisal Jan G. Waldenstrom, ki je poročal o nenavadnih manifestacijah limfadenopatije, krvavitve, anemije, povečane hitrosti sedimentacije, hiperviskoznosti in hipergamaglobulinemije pri dveh bolnikih. [1], [2]

Epidemiologija

Ta vrsta limfoma je redka indolentna hematološka malignost, klinična statistika pa ocenjuje njeno incidenco pri tej skupini bolezni na približno 2 %. Poleg tega je moških bolnikov skoraj dvakrat več kot pacientk.

Po nekaterih poročilih je pogostnost letnih primerov limfoplazmacitnega limfoma v Evropi ena na 102 tisoč ljudi, v Združenih državah pa ena na 260 tisoč. [3] 

Vzroki limfoplazmacitni limfom

Do danes etiologija večine rakov ostaja neznana, vendar se raziskave genetske osnove nekaterih od njih nadaljujejo. Pri preučevanju vzrokov malignih bolezni  plazemskih celic , vključno z B-celičnim limfoplazmacitnim limfomom -  Waldenströmovo  makroglobulinemijo, so raziskovalci odkrili povezavo med patološko proliferacijo (celično delitvijo) B - limfocitov  v pozni fazi njihove diferenciacije s prisotnostjo določenih molekul. Genske motnje, ki spreminjajo osnovne celične funkcije. 

Pri bolnikih z Waldenströmovo makroglobulinemijo so se odkrile spremembe nekaterih genov - somatske mutacije, to je, da prizadenejo samo tkiva s poškodbami genov ločene klonske populacije celic in tvorijo različice njihovega genoma, kar vodi do cikličnih in strukturnih motenj pri celični ravni.

Najprej so to somatske mutacije gena MYD88 (L265P) in CXCR4, ki kodira citosolno beljakovino, ki je pomembna za prirojeni in prilagodljivi imunski odziv: kot adapter zagotavlja signalizacijo provnetnega mediatorja IL-1. (interlevkin-1) in Tollu podobne celice receptorje, ki aktivirajo imunski odziv. Kot posledica somatske mutacije se pojavijo anomalije polipeptidne verige dane beljakovinske molekule, njene strukturne osnove. [4]

Dejavniki tveganja

Poleg splošnih dejavnikov tveganja (izpostavljenost povišanim ravnem sevanja, rakotvornim kemikalijam itd.) so napovedovalci povečane verjetnosti razvoja Waldenströmove makroglobulinemije kot limfoproliferativne bolezni nizke stopnje:

• starost (nad 65 let);
• prisotnost sorodnikov s to diagnozo, pa tudi z B-celičnim ne-Hodgkinovim limfomom ali kronično limfocitno levkemijo;
• kronični  hepatitis C ;
• anamneza benigne monoklonske gamopatije, idiopatske hematološke bolezni, katere bistvo je proizvodnja nenormalno spremenjenih gama globulinov tipa M z limfocitnimi plazmociti;
• avtoimunske bolezni, zlasti  Sjögrenov sindrom .

Patogeneza

Ob stiku z antigenom ali stimulacijo iz T-limfocitov se del B-limfocitov spremeni v plazemske celice - limfocitne plazmocite, ki po določenih transformacijah začnejo proizvajati zaščitne globularne proteine, torej gama globuline (imunoglobuline ali protitelesa).

Patogeneza limfoplazmacitnega limfoma/Waldenströmove makroglobulinemije je v hiperproliferaciji celic B, presežku normalne ravni klona limfocitnih plazemskih celic in presežku v krvi proizvedenega imunoglobulina M (IgM), imenovanega tudi monoklonski ali M imunoglobulin. -beljakovine. Je glavno pentamerno protitelo z visoko molekulsko maso, ki nastane ob začetnem napadu specifičnih bakterijskih ali virusnih antigenov. [5]

Skoraj vsi simptomi te bolezni so povezani z manifestacijami aktivnosti M-proteina, ki lahko moti reološke lastnosti krvi, poveča njeno viskoznost; impregnirajo limfoidna in mieloidna tkiva kostnega mozga, se kopičijo v perifernih limfoidnih tkivih (s tvorbo počasi rastočih neoplazij, ki lahko pritiskajo na okoliške organe, živčna vlakna ali krvne žile).

Čeprav so kronična limfocitna levkemija, Waldenströmova makroglobulinemija ali limfoplazmacitni limfom in  multipli mielom  ločeni bolezni, so vse posledica povečane proliferacije B-limfocitov.

Simptomi limfoplazmacitni limfom

Prvi znaki bolezni so nespecifični in se lahko kažejo s šibkostjo in utrujenostjo (zaradi razvoja normokromne anemije), hujšanjem, zasoplostjo, nočno hiperhidrozo in ponavljajočo se nizko temperaturo.

Poleg tega v začetni fazi bolezni pride do kršitve občutljivosti rok in stopal, pojavi se periferna nevropatija (otrplost ali mravljinčenje v stopalih in nogah), pojavijo se majhne žariščne krvavitve kožnih kapilar (purpura), kot tudi hladna urtikarija (zaradi tvorbe in agregacije nenormalnih krioglobulinskih beljakovin v serumu).

Simptomi, povezani s sindromom hiperviskoznosti, vključujejo glavobole in omotico, poškodbe mrežnice in zamegljen vid, tinitus in izgubo sluha, epileptične napade, bolečine v mišicah, visok krvni tlak, spontane krvavitve iz nosu in krvavitve dlesni. Pri ženskah je možna krvavitev iz maternice.

Opaženo tudi: povečanje bezgavk (limfadenopatija); povečanje vranice (splenomegalija); srčno popuščanje s kardialgijo in srčno aritmijo. Čeprav je visceralna infiltracija redka, sta lahko prizadeta želodec in črevesje, kar povzroči drisko (pogosto z mastnim blatom). [6], [7]

Obrazci

Razvrstitev tumorjev hematopoetskega in limfoidnega tkiva Svetovne zdravstvene organizacije iz leta 2017 določa štiri diagnostična merila za Waldenströmovo makroglobulinemijo, vključno z:

• Prisotnost monoklonske gamopatije IgM
• Infiltracija kostnega mozga z majhnimi limfociti, ki kažejo plazmacitoidno ali diferenciacijo plazemskih celic
• Infiltracija kostnega mozga z intertrabekularno strukturo
• Imunofenotip, ki podpira Waldenströmovo makroglobulinemijo, ki vključuje površinske IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, spremenljive CD5, CD10-, CD23-, CD103- in CD108-

Zapleti in posledice

Pri bolnikih z limfoplazmacitnim limfomom se razvijejo zapleti in posledice v obliki:

• zmanjšanje imunosti;
• insuficienca kostnega mozga s kršitvijo njegovih hematopoetskih funkcij in razvojem anemije;
• pomanjkanje tvorjenih krvnih elementov, kot so eritrociti, levkociti, trombociti;
• poškodbe struktur gastrointestinalnega trakta s kronično drisko in moteno črevesno absorpcijo (sindrom malabsorpcije);
• vnetje sten krvnih žil (kompleksni imunski vaskulitis);
• povečana krhkost kosti (osteoporoza);
• okvare vida in sluha;
• sekundarna  amiloidoza  notranjih organov;
• napredovanje v paraproteinemično hemoblastozo v obliki multiplega mieloma;
• transformacija v visoko maligni tip limfoma - difuzni veliki B-celični limfom.

Diagnostika limfoplazmacitni limfom

Diagnoza limfoplazmacitnega limfoma/Waldenströmove makroglobulinemije je običajno težka zaradi odsotnosti specifičnih morfoloških, imunofenotipskih ali kromosomskih sprememb. Zaradi tega pomanjkanja se ta bolezen razlikuje od drugih malih B-celičnih limfomov na podlagi izključitve. [8], 

Poleg ocene obstoječih simptomov so za diagnozo limfoplazmacitnega limfoma potrebni splošni in biokemični krvni testi, koagulogram,  imunoelektroforeza krvnih beljakovin  z določitvijo ravni  imunoglobulina M v krvi ; splošna analiza urina. [9]

Potrebna je biopsija kostnega mozga, za katero se opravi njena punkcija.

Izvaja se instrumentalna diagnostika: ultrazvok bezgavk in vranice, rentgensko slikanje kosti, CT prsnega koša in trebušne votline, oftalmoskopija.

Diferencialna diagnoza

Limfoplazmacitni limfom velja za diagnozo izključitve, zato se diferencialna diagnoza izvaja z B-celično kronično limfocitno levkemijo, multiplim mielomom, folikularnim limfomom, različnimi podtipi ne-Hodgkinovega limfoma, plazmacitomom, reaktivno plazmocitno antropologijo, itd

Zdravljenje limfoplazmacitni limfom

Upoštevati je treba, da je Waldenströmova makroglobulinemija ali limfoplazmacitni limfom lahko več let asimptomatska in se diagnosticira s povečanjem ravni M-proteina v krvi.

Če ni simptomov, se izvaja aktivno spremljanje z rednimi pregledi in preiskavami.

Na podlagi obstoječih simptomov in rezultatov laboratorijskih preiskav se sprejme odločitev o začetku terapije, ki je odvisna od številnih dejavnikov (na primer starosti, napredovanja bolezni ipd.).

Po protokolu je začetno zdravljenje bolnikov s to vrsto limfoma običajno kombinacija radioterapije in kemoterapije z uvedbo citostatikov, na primer  ciklofosfamida , doksorubicina, vinkristina, pa tudi kortikosteroidov - metprednizolona ali deksametazona (Dexametazon)..

Učinkovitost kemoterapevtskih zdravil iz skupine monoklonskih protiteles, zlasti  rituksimaba, je dokazana . [10]

V primerih generalizirane bolezni se rituksimab uporablja v kombinaciji s protitumorskimi nukleozidnimi analogi (pentostatin, kladribin). Pri počasi napredujoči bolezni z nizko ravnjo monoklonskega imunoglobulina M se poleg rituksimaba uporablja citostatik Chlorambucil (Leukeran). [11]

Za zmanjšanje viskoznosti krvi in stabilizacijo ravni njenih oblikovanih elementov  se uporablja terapevtska hemafereza .

Pri kritično nizki ravni protiteles v krvi - za preprečevanje sočasnih ponovnih okužb - se izvaja nadomestno zdravljenje z imunoglobulini.

Po mnenju onkohematologov kljub dejstvu, da zdravljenje lahko vodi do remisije bolezni, večina bolnikov doživi njeno ponovitev. Če se pojavi prej kot 24 mesecev, se lahko uporabi zdravilo proti raku, kot je Ibrutinib (v obliki tablet). S kasnejšimi recidivi se zdravljenje izvaja po prvotni shemi. [12]..  [13]_ [14]

Preprečevanje

Strokovnjaki določijo prognozo izida limfoplazmacitnega limfoma po mednarodnem prognostičnem sistemu za oceno glavnih parametrov: bolnikovo starost in serumske ravni hemoglobina, trombocitov, beta-2-mikroglobulina in monoklonskega imunoglobulina. [15], [16]

Povprečna stopnja preživetja pri tej diagnozi je približno pet let, vendar skoraj 40 % bolnikov živi deset let ali več.