Goodpasture sindrom in ledvična bolezen

Goodpasturov sindrom, zaradi prisotnosti specifičnih protiteles glomerulne bazalne membrane kapilar in / ali alveole, je prikazana pljučna krvavitev in hitro napredujoči glomerulonefritis.

[1], [2]

Epidemiologija

Bolezen Goodpasterjev sindrom je bil prvič opisan leta 1919 EW Goodpasture v 18-letnega dečka z masivno pljučno krvavitve in akutno odpovedjo ledvic, je umrl med epidemijo gripe.

Incidenca sindroma Goodpasture v Evropi ne presega 1 primera na 2 000 000 prebivalcev. Delež Goodpasturejevega sindroma med vsemi vrstami glomerulonefritisa je 1-5%, v strukturi vzrokov ekstrakapilarnega glomerulonefritisa s polmunom pa je 10-20%. Čeprav je bolezen vseprisotna, se pogosto razvija med predstavniki rasne skupine Caucasoid. Sindrom Goodpasture se lahko pojavi pri ljudeh katere koli starosti. Prvi vrh obolevnosti se kaže v starosti od 20 do 30 let, pri moških, ki trpijo predvsem zaradi ledvičnih in pljučnih poškodb. Drugi val obolevnosti pade na starost več kot 50-60 let, moški in ženske pa se z enako pogostnostjo zbolijo.

[3], [4], [5]

Vzroki goodpasture sindrom

Vzroki za Goodpasturejev sindrom niso znani.

• Razvoj Goodpasturejevega sindroma je povezan z virusno okužbo, zlasti z virusom gripe A2.
• Okoljski dejavniki, ki lahko igrajo vlogo pri razvoju sprožilce bolezni: tam so poročali o pojavu Goodpasterjev sindrom po izpostavljenosti bencin, organska topila, uporaba nekaterih zdravil (penicilamin). Ne glede na vlogo okoljskih dejavnikov pri razvoju avtoimunskega procesa so pomembni pri pojavu poškodbe pljuč: znano je, da se pljučna krvavitev razvije predvsem pri kadilcih.
• V zadnjih 10 letih so opisani razvoj Goodpasturejevega sindroma po lithotripsiji udarnega valovanja in obstrukciji jeter.
• Mehanizmi za proizvajanje protiteles proti bazalni membrani kapomirjev glomerularnih celic niso znani, vendar lahko ta genetska nagnjenost prispeva k temu. Med razvojem Goodpasturejevega sindroma z antigeni HLA razreda DR (HLA-DR15 in HLA-DR4) je bilo ugotovljeno razmerje.

Goodpasturejev sindrom je klasičen primer avtoimunske bolezni z protivnetnim mehanizmom razvoja. V patogenezi ključno vlogo igrajo protitelesa na bazalno membrano glomerularnih kapilar.

• Cilj teh protiteles je nekalagenska domena tretje verige kolagena tipa IV bazalne membrane glomerul ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Kolagen tipa IV se nahaja le v sestavi bazalnih membran. Znano je, da sestoji iz 6 vrst verig: a1-a6. V večini bazalnih membran različnih organov prevladujejo a1 in a2 verige, medtem ko so v bazalni membrani glomerul, verige ₃, ₄  in ₅. Vsaka veriga kolagena tipa IV je sestavljena iz osrednje kolagene domene, N-terminalnega mesta kolagena (domena 7S) in nekalagenske C-terminalne domene (domena NCI). Tri a-verige tipa kolagena tipa IV tvorijo monomerno strukturo, ki se vežejo na njihove NC1-domene z disulfidnimi vezmi.
  • Pri Goodpasturov sindrom NA glomerularne bazalne membrane kapilar zoper NC1-domeno in ₃ verižnim tipa kolagen IV (NCI 3IV-AT). Ta antigen, razen bazalnih membran ledvic in pljuč najdemo v drugih kleti membranah: mrežnice kapilar, polžu, horioidnega pletežu v možganih.
• Vezavo protiteles proti bazalni membrani glomerularnih kapilar s cilji v glomerularni in alveolarni membrani spremlja aktivacija komplementa in povzroča izrazito poškodbo tkiva.
• V zadnjem času pri patogenezi nefritisa, ki je povezana s protitelesi proti bazalni membrani glomerularnih kapilar, je pomembna vloga namenjena aktiviranju mehanizmov celične imunosti.

[6], [7]

Patogeneza

Poškodbe ledvic v Goodpasturejevem sindromu morfološko predstavljajo slika žariščnega segmentnega nekrotizirajočega glomerulonefritisa.

• Že v zgodnji fazi bolezni pri glomerula razkrivajo segmentih nekroza žilnih zank, masivni infiltracijo levkocitov, zlomi bazalne membrane.
• Po tem, da je intenzivno tvorba polmesecih, kapsule so sestavljeni iz epitelnih celic in makrofagov. Pomembna značilnost nefritis, povezanega s protitelesi glomerulne bazalne membrane kapilar, sindrom Goodpasturov, da vse polmeseca sočasno v eni fazi razvoja (epitelnega), za razliko od drugih izvedbah hitro progresivni glomerulonefritis, pri kateri epitelijska polmeseca v biopsij kombinaciji z vlaknat.
• Kot napredovanja bolezni v patološkem postopku lahko vključuje vse glomerulih (difuzna glomerulonefritis) s skupno nekroze kapilarnih zank, ki hitro vodi do ljudski nefroskleroza in končne ledvične odpovedi.

Intersticijske spremembe so običajno povezane z glomerulom in so predstavljene z vnetno infiltracijo interstitiuma, ki se lahko razvije kot posledica škodljivega učinka protiteles proti bazalni membrani tubul. V prihodnosti se razvije intersticijska fibroza. Z imunofiuorescencno mikroskopija razkriva linearnega tipa IgG svetlobni učinek na glomerulne bazalne membrane v kombinaciji z linearno svetlečega komponento SOC komplementa pri 60-70% bolnikov. Nefritis povezana s protitelesi glomerulne bazalne membrane kapilar, pri Goodpasturov sindrom besedilu tipa I hitro progresivni razvrstitev glomerulonefritis R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Simptomi goodpasture sindrom

Goodpasturove sindrom lahko začne s pojavom nespecifičnimi simptomi (slabost, slabost, vročina, artralgija, izguba teže), manj izrazita v primerjavi s podobnimi simptomi pri sistemski vaskulitis. Že v prvem delu bolezni so znaki anemije možni   tudi v odsotnosti hemoptize. Vendar so glavni simptomi Goodpasturejevega sindroma napredna ledvična odpoved zaradi hitro progresivnega glomerulonefritisa in pljučne krvavitve.

Lezenje pljuč

Hemoptiza  je prvi simptom Goodpasturejevega sindroma pri skoraj 70% bolnikov, ki se običajno pojavi nekaj mesecev prej kot znaki poškodb ledvic. Trenutno se pojavnost pljučne krvavitve rahlo zmanjša, kar je verjetno posledica zmanjšanja razširjenosti kajenja. Hkrati s hemoptizo bolniki motijo kratka sapa, kašelj.

Hemoptiza zaradi resnosti v Goodpasturejevem sindromu ni v korelaciji z intenzivnostjo pljučne krvavitve, ki se lahko nenadno razvije in povzroči smrt bolnika v nekaj urah. V primeru pljučne krvavitve je zabeležen hiter razvoj odpovedi dihanja s povečano dispnejo in cianozo. Ko avularnost pljuč, poslušajo crepitacijo v bazalnih delih, včasih bronhialno dihanje. Oba trajna hemoptiza in pljučna krvavitev vodita k razvoju posthemoragične anemije pomanjkanja železa. Hitro zmanjšanje hemoglobina v krvi, tudi z rahlim hemoptizom, omogoča diagnosticiranje pljučne krvavitve. Radiološki pregled razkriva žareče ali razpršene infiltrate v bazalnih in osrednjih odsekih obeh pljuč, ki se praviloma nahajajo simetrično. Običajno infiltrati izginejo v 48 urah, vendar pogosto pljučna poškodba zaplete zaradi razvoja pljučnega edema ali sekundarne okužbe, kar se odraža v radiografski sliki. Po prekinitvi akutne epizode se intersticijska pljučna fibroza navadno ne razvije.

[11]

Poškodba ledvic

Okvara ledvic v Goodpasturejevem sindromu je lahko izolirana, vendar je pogosteje povezana s pljučno krvavitvijo. V slednjem primeru se simptomi glomerulonefritisa pojavijo več tednov po pojavu pljuča pri boleznih. Glomerulonefritis  kaže mikrometerurija z zmerno proteinurijo, ki ne presega 2-3 g / dan, ali akutno mrzelim sindromom. Nephrotični sindrom in hipertenzija so redki v Goodpasturejevem sindromu. V večini primerov bolezen v naslednjih tednih po pojavu prvih simptomov glomerulonefritisa hitro pridobi hiter napredek pri razvoju oligikalne ledvične odpovedi. Oligurija v Goodpasturejevem sindromu je neugoden prognostični znak. Napredovanje ledvične odpovedi pri takih bolnikih je tudi posledica pljučne krvavitve s hipoksijo, anemijo, hiperhidracijo in pritrditvijo sekundarne okužbe.

Diagnostika goodpasture sindrom

Laboratorijska diagnoza sindroma dobre paciente

Najbolj značilni laboratorijski simptomi Goodpasturejevega sindroma so anemija pomanjkanja železa in prisotnost siderofagov v sputumu. V laboratorijski študiji so odkrili tudi levkocitozo in povečanje ESR.

Diagnostični znak Goodpasturejevega sindroma je odkrivanje protiteles proti bazalni membrani glomerularnih kapilar v krvi s pomočjo encimskega imunološkega testa.

[12], [13], [14]

Diferencialna diagnoza

Goodpasterjev sindrom naj bi sum na prvem mestu klinično: kombinacija poškodb pljuč in ledvic mladega človeka, ki nimajo znakov sistemske bolezni, česar diagnoza zelo verjetna. Težave z diagnozo "Goodpasturejevega sindroma" se lahko pojavijo pri poškodbah ledvic, ki presegajo pljuča. Vendar pa tudi brez prisotnosti simptomov pljučne krvavitve hitro progresivni glomerulonefritis brez znakov sistemske bolezni, verjetno kaže Goodpasturov sindrom. Potrditev te diagnoze so protitelesa glomerularne bazalne membrane krvnih kapilar in linearnega osvetlitve IgG, pogosto v kombinaciji s komponento SOC komplementa na glomerularne bazalne membrane pri biopsiji ledvic.

Diferencialna diagnoza Goodpasterjev sindrom se izvaja predvsem s sistemskega vaskulitisa, klinična slika, ki zavzema osrednje mesto sindroma pljučno-ledvic. Resnost pljučne krvavitve v prisotnosti hitro napredujoči glomerulonefritis, zlasti prinaša klinično sliko sindroma Goodpasturove in mikroskopsko polyangiitis. Težave pri diferencialno diagnozo teh primerih se poslabšalo dejstvo, da skoraj 10% bolnikov z ANCA-povezanega vaskulitisa, večina določanje beta-ANCA (anti-mieloperoksidaze), prav tako odkrite krožeča protitelesa glomerulne bazalne membrane kapilar v serumu. Pri teh bolnikih je bolezen bolj kot vaskulitisa, kot je bolezen, povezana s prisotnostjo protiteles proti glomerularne bazalne membrane kapilar, z boljšo odziv na zdravljenje.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Zdravljenje goodpasture sindrom

Zdravljenje Goodpasturejevega sindroma zahteva uporabo glukokortikoidov in citotoksičnih zdravil v kombinaciji s sejami plazmefereze.

• Če je koncentracija kreatinina v krvi manjša od 600 μmol / l, se prednizolon daje peroralno v odmerku 1 mg / kg telesne mase na dan in ciklofosfamid v odmerku 2-3 mg / kg telesne mase na dan. Po doseganju stabilnega kliničnega učinka se odmerek prednizolona postopoma zmanjšuje v naslednjih 12 tednih, ciklofosfamid pa se po 10 tednih zdravljenja popolnoma izloči. Terapija z imunosupresivnimi zdravili se kombinira z intenzivno plazmaferezo, ki se izvaja vsak dan. V primeru tveganja za nastanek pljučne krvavitve se nekatere odstranjene plazme zamenjajo s svežim zamrznjeno plazmo. Stabilen učinek se razvije po 10-14 sejah plazmefereze. Ta način zdravljenja Goodpasturejev sindrom vam omogoča, da izboljša delovanje ledvic pri skoraj 80% bolnikov, zmanjšanje azotemije pa se začne nekaj dni po začetku plazmefereze.
• Ko je vsebnost kreatinina v krvi več kot 600 mikromolov / l agresivnega zdravljenja neučinkovita in izboljšanja ledvične funkcije je možno le pri majhnem številu bolnikov z nedavno anamnezo bolezni, hitro napredovanje (1-2 tednov) in ledvično biopsijo v prisotnosti potencialno reverzibilnih sprememb. V teh situacijah glavna terapija poteka v kombinaciji s sejami na hemodializi.

V primeru razvoja poslabšanja sindroma Goodpasture je enak terapevtski režim uporabljen kot pri prvem pojavu bolezni.

Podatki o presaditvi ledvic pri bolnikih s sindromom Goodpasture so le malo. Ob upoštevanju dejstva, da se lahko po presaditvi povečanje proizvodnje protiteles glomerulne bazalne membrane kapilar, je priporočljivo za Goodpasterjev sindrom nosite ne prej kot 6 mesecev po izginotju protiteles iz obtoka. Vsi bolniki z presaditvi ledvic je treba skrbno spremljanje, ki obsega poleg nadzora in koncentracijo kreatinina hematurija določitev titer protiteles proti glomerularne bazalne membrane kapilar dinamike. Ponovitev nefritisa, povezanega s protitelesi proti bazalni membrani kapilar, se ugotavlja v presadkih v 1-12% primerov.

Napoved

Pri neuničeni diagnozi sindroma Goodpasture, ki vključuje zavlačevanje začetka zdravljenja, je pri bolnikih s Goodpasturejevim sindromom neugodna napoved. V teh primerih bolniki umrejo zaradi fulminantne pljučne krvavitve ali hitro nastanka uremije.

Zgodnje zdravljenje Goodpasterjev sindrom, katerega cilj je odstranitev protiteles bazalne membrane krvnih kapilar in zatiranje svojih proizvodov (z uporabo plazmafereze v kombinaciji z glukokortikoidi in citostatikov, zdravil), lahko pripelje do lajšanje akutne epizode bolezni. Vendar pa je koncentracija kreatinina v krvi, ki presega 600 mmol / l v času diagnoze, je neugodna glede ledvične prognostični faktor, celo v odsotnosti pljučne krvavitve. Pri takih bolnikih se kljub aktivni imunosupresivni terapiji praviloma razvije ireverzibilna kronična ledvična odpoved.

Goodpasterjev sindrom, ko je to mogoče predčasno ponovitev ledvic pljučnega sindroma razvoju v primerih, ko so bile glavne klinične znake bolezni zatreti s pomočjo kortikosteroidi in imunosupresivnimi zdravili, in titra protiteles za bazalne membrane kapilar v krvi, še ni vrnil v normalno stanje. Pri teh bolnikih, prekinitev plazmaferezo sej ali, pogosteje, pridružil okužbo sočasna lahko sproži nov porast titrov protiteles v glomerulne bazalne membrane kapilar in razvoj kliničnih simptomov. Poslabšanja Goodpasterjev sindrom po ustreznem zdravljenju prvi epizodi opisuje, vendar pa je zelo redka in se pojavljajo v mnogih letih od začetka bolezni spontano ali po opravljenem okužbe. Ker je diagnozo težav "Goodpasterjev sindrom" povzroča v teh primerih se zdravljenje začne prej in rezultat je boljši od prve epizode bolezni.

Kljub sedanji uporabi agresivnega imunosupresivnega zdravljenja se smrtnost v akutnem obdobju sindroma Goodpastureja razlikuje od 10 do 40%.

[22], [23]