Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom (de Toni-Debré-Fanconi) velja za "veliko" tubularno disfunkcijo, za katero so značilne motena reabsorpcija večine snovi in ionov (aminoacidurija, glukozurija, hiperfosfaturija, povečano izločanje bikarbonata) in sistemske presnovne spremembe.

Fanconijev sindrom vključuje več motenj v reabsorpciji v proksimalnih ledvičnih tubulih, kar vodi v glukozurijo, fosfaturijo, generalizirano aminoacidurijo in zmanjšano koncentracijo bikarbonata. Simptomi pri otrocih vključujejo podhranjenost, zaostanek v rasti in rahitis; simptomi pri odraslih pa osteomalacijo in mišično oslabelost. Diagnoza temelji na prisotnosti glukozurije, fosfaturije in aminoacidurije. Zdravljenje vključuje nadomeščanje pomanjkanja bikarbonata in zdravljenje ledvične odpovedi.

[ 1 ]

Epidemiologija

Fanconijev sindrom se pojavlja v različnih regijah sveta. Incidenca bolezni je po trenutnih podatkih 1 na 350.000 novorojenčkov. Očitno se ne upošteva le Fanconijev sindrom, temveč tudi Fanconijev sindrom, ki se je razvil v neonatalnem obdobju.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom je prirojen ali se razvije kot del pridobljenih bolezni.

Narava genetske okvare in primarni biokemični produkt ostajata slabo razumljena. Domneva se, da je osnova bodisi anomalija transportnih beljakovin ledvičnih tubulov bodisi genska mutacija, ki zagotavlja manjvrednost encimov, ki določajo reabsorpcijo glukoze, aminokislin in fosforja. Pri Fanconijevem sindromu obstajajo dokazi o primarnih mitohondrijskih motnjah. Genetska okvara določa resnost bolezni. Razlikujemo med popolnim in nepopolnim Fanconijevim sindromom, tj. lahko so prisotne vse 3 glavne biokemične okvare ali le 2.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dejavniki tveganja

Fanconijev sindrom (de Toni-Debre-Fanconijeva bolezen) se pogosteje obravnava kot sindrom, povezan s cistinozo, galaktozemijo, glikogenozami, tirozinemijo, intoleranco za fruktozo, Wilson-Konovalovljevo boleznijo, metakromatsko levkodistrofijo, pomanjkanjem piruvat karboksilaze, pomanjkanjem mitohondrijske fosfoenolpiruvat karboksikinaze, izpostavljenostjo strupenim snovem (ifosfamid, aminoglikozidi, pretečeni tetraciklini, težke kovine) ali pa se razvije v povezavi s pridobljenimi boleznimi, kot so amiloidoza, pomanjkanje vitamina D itd. Vendar pa je po mnenju številnih avtorjev Fanconijev sindrom lahko samostojna bolezen, povezana z najhujšimi rahitisu podobnimi boleznimi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

V ruski literaturi se najpogosteje uporablja izraz "Fanconijev sindrom" ali "Debre-de-Tony-Fanconijev sindrom"; pogosti so tudi naslednji izrazi: "glukoamin fosfatna sladkorna bolezen", "glukozaminski diabetes", "ledvična pritlikavost z rahitisom, odpornim na vitamin D", "idiopatski ledvični Fanconijev sindrom", "dedni Fanconijev sindrom". V tuji literaturi so najpogostejši izrazi: "ledvični Fanconijev sindrom", "Fanconijev sindrom", "primarni de-Tbni-Debre-Fanconijev sindrom", "dedni Fanconijev sindrom" itd.

Klinični in eksperimentalni podatki potrjujejo motnjo transmembranskega transporta v proksimalnih zavitih tubulih nefrona. Še vedno ni jasno, ali je osnova bolezni strukturna ali biokemična okvara. Spremembe, podobne rahitisu, se razvijejo bodisi zaradi kombiniranega učinka acidoze in hipofosfatemije bodisi samo zaradi hipofosfatemije. Po mnenju nekaterih raziskovalcev patologija temelji na zmanjšanju znotrajceličnih rezerv ATP.

Dedni Fanconijev sindrom je običajno povezan z drugimi prirojenimi boleznimi, zlasti s cistinozo. Fanconijev sindrom je lahko povezan tudi z Wilsonovo boleznijo, dedno intoleranco za fruktozo, galaktozemijo, boleznimi shranjevanja glikogena, Lowejevim sindromom in tirozinemijo. Vzorec dedovanja se razlikuje glede na pridruženo bolezen.

Pridobljeni Fanconijev sindrom lahko povzročijo različna zdravila, vključno z nekaterimi zdravili proti raku za kemoterapijo (npr. ifosfamid, streptozocin), protiretrovirusnimi zdravili (npr. didanozin, cidofovir) in pretečenim tetraciklinom. Vsa ta zdravila so nefrotoksična. Fanconijev sindrom se lahko razvije tudi pri presaditvi ledvic, multipli mielomi, amiloidozi, zastrupitvi s težkimi kovinami in drugimi kemikalijami ali pomanjkanju vitamina D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi Fanconijev sindrom

Simptomi Fanconijevega sindroma so raznoliki. Pri otrocih so simptomi pogosto podobni fosfatnemu diabetesu. Pri odraslih opazimo poliurijo, hipostenurijo, mišično oslabelost in bolečine v kosteh. Možna je arterijska hipertenzija, in če se ne zdravi, se lahko razvije kronična ledvična odpoved.

Praviloma se prvi simptomi bolezni pojavijo v prvem letu otrokovega življenja. Vendar pa so se pri 10 otrocih s Toni-Debre-Fanconijevo boleznijo, ki smo jih opazovali, prvi simptomi pojavili po letu in pol življenja. Sprva pritegnejo pozornost poliurija in polidipsija, subfebrilna temperatura, bruhanje in vztrajno zaprtje. Otrok začne zaostajati v telesnem razvoju, pojavijo se kostne deformacije, predvsem v spodnjih okončinah valgusnega ali varusnega tipa. Razvije se mišična hipotonija, pri 5-6 letih pa otroci ne morejo samostojno hoditi. Z napredovanjem tubularnih motenj do 10-12 let življenja se lahko razvije kronična ledvična odpoved. Poleg zgoraj omenjenih simptomov se patološke spremembe odkrijejo tudi v drugih organih. Med 10 zgoraj omenjenimi otroki, ki smo jih opazovali, jih je imelo 7 oftalmološke nepravilnosti, 6 patologijo osrednjega živčevja, 5 kardiovaskularno patologijo in anatomske nepravilnosti sečil, 4 ORL in prebavne patologije, v posameznih primerih pa tudi endokrine motnje in stanja imunske pomanjkljivosti.

Obrazci

Idiopatska (primarna):

• dedno (avtosomno dominantno, avtosomno recesivno, X-vezano);
• sporadično;
• Dentov sindrom.

Sekundarno:

• V primeru prirojenih motenj presnove ali transporta:
  • cistinoza;
  • tirozinemija tipa I;
  • glikogenoza, tip XI;
  • galaktozemija;
  • prirojena intoleranca na fruktozo;
  • Wilson-Konovalova bolezen.
• Za pridobljene bolezni:
  • paraproteinemija (multipli mielom, bolezen lahkih verig);
  • tubulointersticijska nefropatija;
  • nefrotični sindrom;
  • nefropatija po presaditvi ledvic;
  • maligni tumorji (paraneoplastični sindrom).
• V primeru zastrupitve:
  • težke kovine (živo srebro, svinec, kadmij, uran);
  • organske snovi (toluen, maleinska kislina, lizol);
  • zdravila (platinski pripravki, pretečeni tetraciklin, gentamicin).
• Hude opekline.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fanconijev sindrom

Za potrditev diagnoze so potrebne rentgenske preiskave kosti in obsežne laboratorijske preiskave krvi in urina.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska diagnostika Fanconijevega sindroma

V biokemičnem krvnem testu so značilni znaki zmanjšanje vsebnosti kalcija (<2,1 mmol/l), fosforja (<0,9 mmol/l), povečanje aktivnosti alkalne fosfataze, metabolična acidoza (BE = 10-12 mmol/l). Zaznajo se glukozurija, fosfaturija, generalizirana hiperaminocidurija (do 2-2,5 g/24 ur). V tem primeru se opazi izguba glicina, alanina, prolina, glutaminske kisline, torej kršitev vseh membranskih transportnih sistemov v tubulih. Značilna je tubularna proteinurija - prisotnost lahkih verig imunoglobulinov, lizocima, beta2 mikroglobulinov v urinu. Opaženo je zmanjšanje koncentracije natrija in kalija v krvi, povečanje očistka sečne kisline z zmanjšanjem njene vsebnosti v krvi. Prekomerna izguba bikarbonatov z urinom vodi do izrazite slike metabolne acidoze. Razkrita je bila bioenergetska motnja v obliki zmanjšane aktivnosti encimov za energijski metabolizem: a-glicerofosfat dehidrogenaze, glutamat dehidrogenaze, sukcinat dehidrogenaze. Hkrati so skoraj vsi bolniki pokazali motnjo peroksidacije v obliki povečane ravni mlečne in piruvične kisline v krvi.

Laboratorijski testi

• Generalizirana aminoacidurija.
• Proksimalna ledvična tubularna acidoza z bikarbonaturijo.
• Fosfaturija, hipofosfatemija, fosfatni diabetes.
• Hipostenurija, poliurija.
• Tubularna proteinurija (beta _2- mikroglobulin, lahke verige imunoglobulinov, beljakovine z nizko molekulsko maso).
• Hipokaliemija.
• Hipokalcemija.
• Hiponatremija.
• Hiperurikurija.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentalna diagnostika Fanconijevega sindroma

Rentgensko slikanje skeletnih kosti se pogosto uporablja kot obvezna instrumentalna študija pri diagnozi Fanconijevega sindroma za odkrivanje deformacij okončin in motenj v strukturi kostnega tkiva - osteoporoze (običajno sistemske) in zaostanka v rasti kostnega tkiva glede na otrokovo koledarsko starost. Kostno tkivo je značilno po grobi vlaknasti strukturi, pogosto se odkrije epifizioliza. V distalnih delih stegnenice in proksimalnih delih golenice se odkrije celična struktura kostnega tkiva in tvorbe v obliki ostrog. Osteoporoza se odkrije v poznih fazah bolezni, možni so zlomi cevastih kosti. Za določanje resnosti osteoporoze se uporablja rentgenska denzitometrija.

Radioizotopske študije razkrivajo kopičenje radioizotopov v kostnih območjih bolnikove intenzivne rasti.

Morfološki pregled biopsij kostnega tkiva razkrije, da je struktura kostnih nosilcev motena, kar razkriva vrzeli in šibko mineralizacijo kosti.

Nefrobiopsija razkrije nenavadno sliko proksimalnih tubulov (po obliki spominjajo na "labodji vrat"), epitelijske atrofije in intersticijske fibroze. Glomeruli so v proces vključeni v samih zadnjih fazah bolezni. Elektronsko-mikroskopski pregled razkrije veliko število mitohondrijev v epiteliju.

[ 31 ], [ 32 ]

Primeri formulacije diagnoze

Fanconijev sindrom. OMIM-134 600. Kronična ledvična odpoved, terminalna faza. Sekundarni hiperparatiroidizem. Sistemska osteoporoza. Varusna deformacija okončin.

Glikogenoza tipa I. Fanconijev sindrom. Kronična ledvična odpoved I. stopnje.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika se izvaja z vsemi boleznimi, pri katerih se razvije Fanconijev sindrom. Sem spadajo naslednje dedne bolezni:

• galaktozemija;
• glikogenoza tipa I;
• tirozinemija;
• cistinoza;
• nepopolna osteogeneza;
• Konovalov-Wilsonova bolezen;
• talasemija;
• prirojeni nefrotski sindrom;
• ledvična tubularna acidoza.

Poleg dednih bolezni se diferencialna diagnoza izvaja s pridobljenimi patološkimi stanji:

• zastrupitev s težkimi kovinami, kemikalijami in zdravili, zlasti tistimi s pretečenim rokom uporabe;
• sekundarni hiperparatiroidizem;
• hude opekline;
• multipli mielom;
• sladkorna bolezen.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Zdravljenje Fanconijev sindrom

Zdravljenje Fanconijevega sindroma je namenjeno odpravljanju hipokaliemije, proksimalne ledvične tubularne acidoze in drugih elektrolitskih motenj. Zdravljenje fosfatne sladkorne bolezni se izvaja po splošnih pravilih. Bolnikom s Fanconijevim sindromom je treba svetovati, naj pijejo veliko tekočine.

Pri sekundarnem Fanconijevem sindromu se njegovi simptomi z uspešnim zdravljenjem osnovne bolezni zmanjšajo ali popolnoma izginejo.

Cilji zdravljenja

Zdravljenje bolnikov s Fanconijevo boleznijo brez zdravil in z zdravili sta si po bistvu zelo podobna, saj vključujeta korekcijo elektrolitskih motenj (odprava pomanjkanja kalija in bikarbonata) ter spremembe kislinsko-baznega ravnovesja. Potrebno je tudi simptomatsko zdravljenje.

Dietna terapija

Ker je treba omejiti izločanje aminokislin, ki vsebujejo žveplo, so kot prehranska sredstva primerna živila iz krompirja in zelja. Priporočljivo je zdravljenje z aktivnimi pripravki vitamina D izvajati z dieto, ki omejuje vnos soli, vključno z izdelki, ki imajo alkalizirajoč učinek: mleko, sadni sokovi. Treba je široko uporabljati pripravke, ki vsebujejo kalij, jesti slive, suhe marelice, rozine. Pri izrazitem pomanjkanju kalija je priporočljivo dodati panangin ali asparkam. Če je acidoza izrazita, ena dieta ni dovolj, uporabiti je treba mešanice natrijevega bikarbonata in citrata.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Zdravljenje Fanconijevega sindroma z zdravili

Za odpravo motenj presnove fosforja in kalcija se pogosto uporabljajo aktivni pripravki vitamina D: l,25(OH)D3 _ali l(OH)D3 _. Začetni odmerki vitamina D3 _so 10.000–15.000 ie na dan, nato se odmerek postopoma povečuje do največjega – 100.000 ie na dan. Odmerek vitamina D3 se povečuje _pod nadzorom ravni kalcija in fosforja v krvi in se ukine, ko se ti kazalniki normalizirajo. Obvezno je predpisati kalcijeve in fitinske pripravke. Zdravljenje se izvaja v ponavljajočih se tečajih, da se prepreči ponovitev. Z normalizacijo presnove fosforja in kalcija ter izginotjem znakov acidoze so indicirane masaže in kopeli s soljo in borovcem.

[ 50 ]

Kirurško zdravljenje Fanconijevega sindroma

V primeru hudih deformacij kosti je indicirana kirurška korekcija, ki se izvaja s stabilno klinično in laboratorijsko remisijo, ki traja vsaj 1,5 leta.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

V primeru izrazitih sprememb v ledvicah: visoka proteinurija, hipertenzija, anatomske anomalije - so indicirani posveti z nefrologom in urologom. V primeru hiperparatiroidizma je obvezen posvet z endokrinologom. V primerih oftalmoloških motenj - oftalmolog.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikacije za hospitalizacijo

Indikacije za hospitalizacijo: hude presnovne motnje in deformacija skeleta.

[ 57 ], [ 58 ]

Preprečevanje

Preprečevanje primarne dedne tubulopatije - Fanconijevega sindroma - pravočasno medicinsko in genetsko svetovanje ob prisotnosti takšne bolezni v družini. Genetsko tveganje za sorojence je 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Napoved

Prognoza bolezni je običajno povezana s hudimi spremembami ledvičnega parenhima: pielonefritis, tubulointersticijski nefritis, kronična ledvična odpoved. Razvoj kronične ledvične odpovedi zahteva nadomestno zdravljenje.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]