Eozinofilne pljučne bolezni: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Pljučna eozinofilija je skupina stanj, pri katerih se eozinofili kopičijo v pljučnem parenhimu in bronhoalveolarni tekočini, pogosto v povezavi z eozinofilijo periferne krvi, kar vodi do vnetja, infiltratov in respiratornih simptomov. Ta skupina vključuje akutne in kronične eozinofilne pljučnice, alergijsko bronhopulmonalno mikozo, z zdravili povzročene in parazitske različice ter pljučne manifestacije hipereozinofilnega sindroma. [1]

Klinična slika se razlikuje od fulminantnega začetka z respiratorno odpovedjo pri akutni eozinofilni pljučnici do subakutnega poteka z recidivi pri kronični eozinofilni pljučnici. Natančna potrditev vzroka je pomembna, saj se terapevtski pristopi razlikujejo, od odtegnitve zdravil in antihelmintične terapije do sistemskih glukokortikosteroidov in ciljnih bioloških zdravil. [2]

Povečan delež eozinofilcev v bronhoalveolarni lavažni tekočini velja za ključno diagnostično značilnost. Prag 20–25 odstotkov močno podpira diagnozo eozinofilnega alveolitisa in pomaga razlikovati od drugih intersticijskih in infekcijskih procesov. Vendar pa mora interpretacija upoštevati kontekst, vključno s časom bolezni, uporabo zdravil in sočasnimi okužbami. [3]

Klasifikacija glede na etiologijo in fenotip izboljša prognozo in izbiro zdravljenja. Nedavni pregledi poudarjajo vlogo multidisciplinarnega pristopa, ki vključuje pulmologa, radiologa, patologa in specialista za nalezljive bolezni za natančno klasifikacijo in oceno tveganja za ponovitev ali fibrozo. [4]

Epidemiologija

Pljučna eozinofilija je relativno redka in predstavlja majhen delež vseh intersticijskih pljučnih bolezni, vendar se njena incidenca razlikuje glede na regijo zaradi razlik v izpostavljenosti, obremenitvi s paraziti in profilu zdravil pri populaciji. Alergijska bronhopulmonalna mikoza predstavlja pomemben delež primerov pri bolnikih z astmo. [5]

Akutna eozinofilna pljučnica je pogostejša pri mladih odraslih in jo lahko sproži intenzivna izpostavljenost okolju, vključno s spremembami v vzorcih vdihavanja, kot je hitro povečanje kajenja tobaka ali izpostavljenost aerosolom. Bolezen se lahko razvije v nekaj dneh in zahteva nujno oskrbo. [6]

Kronična eozinofilna pljučnica je pogostejša pri ženskah srednjih let, pogosto je povezana z astmo in je značilna po nagnjenosti k ponovitvi bolezni, ko se glukokortikosteroidi prekinejo ali hitro zmanjšajo. To obremenjuje zdravstveni sistem zaradi dolgotrajnega spremljanja in ponavljajočih se ciklov zdravljenja. [7]

Pojav ciljno usmerjenih terapij, vključno z zdravili proti interlevkinu-5 in receptorjem za interlevkin-5, je razširil možnosti za refraktorne primere, vendar se takšna zdravljenja še vedno osredotočajo na omejene podskupine in zahtevajo izbiro na podlagi fenotipa in razpoložljivosti zdravil. [8]

Razlogi

Etiološki spekter vključuje neinfekcijske imunske procese, okužbe, zdravila in sistemske bolezni. Neinfekcijski vzroki vključujejo idiopatske akutne in kronične oblike, alergijsko bronhopulmonalno mikozo, eozinofilno granulomatozo s poliangiitisom in eozinofilne fenotipe astme. Infekcijski vzroki so pretežno parazitski, redkeje bakterijski ali glivični. [9]

Eozinofilna pljučnica, povzročena z zdravili, je bila opisana pri uporabi številnih zdravil, od antibiotikov do nesteroidnih protivnetnih zdravil in antineoplastičnih zdravil. Če obstaja sum, je treba zdravilo takoj ukiniti in po zdravljenju oceniti odziv. [10]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza, ki jo najpogosteje povzroča aspergil, se razvije pri bolnikih z astmo ali cistično fibrozo. Zanjo je značilna imunska hiperreaktivnost na glivične antigene, kar povzroči nastanek sluznih čepov in bronhiektazij, kar vodi v eozinofilno vnetje, poslabšanja in progresivno preoblikovanje bronhijev. [11]

Parazitske okužbe, ki se selijo skozi pljuča, lahko povzročijo izrazito eozinofilijo krvi in pljučne simptome. V endemičnih območjih in z ustrezno potovalno anamnezo je treba pred začetkom imunosupresije izključiti parazitske vzroke. [12]

Dejavniki tveganja

Akutna eozinofilna pljučnica je bila povezana z intenzivno izpostavljenostjo vdihavanju – na primer nenaden začetek ali povečanje kajenja, izpostavljenost dimu ali aerosolom. V nekaterih primerih so bile sprožilni dejavnik spremembe v vzorcih vdihavanja v kratkem časovnem obdobju. [13]

Pri kronični eozinofilni pljučnici sta sočasna astma in atopija dejavnika tveganja. Do recidivov je večja verjetnost pri hitrem zmanjšanju odmerka ali prezgodnji prekinitvi zdravljenja z glukokortikosteroidi, pa tudi pri nadaljnji izpostavljenosti alergenom v domu. [14]

Pri alergijski bronhopulmonalni mikozi igra ključno vlogo kolonizacija dihalnih poti z glivami in senzibilizacija nanje. Prisotnost bronhiektazij, visoke koncentracije imunoglobulina E in eozinofilija v krvi povečajo verjetnost diagnoze in neugodnega poteka s pogostimi poslabšanji. [15]

Parazitski vzroki postanejo pogostejši pri potovanju na endemična območja, delu z živalmi in uživanju premalo kuhane hrane. Pravočasna epidemiološka anamneza pomaga preprečiti napačno imunosupresijo. [16]

Patogeneza

Eozinofili, ki jih aktivirajo kaskade citokinov, predvsem interlevkin-5, migrirajo v pljučno tkivo, kjer sproščajo vnetne mediatorje, povečajo vaskularno prepustnost in podpirajo alveolarne infiltrate. Če sprožilec vztraja, se razvije kronično vnetje s tveganjem za preoblikovanje in zmanjšano difuzijsko kapaciteto. [17]

Pri alergijski bronhopulmonalni mikozi so pri nastanku sluznih čepov, bronhiektazij in odlaganja glivičnih elementov vključeni mehanizmi, ki jih posreduje imunoglobulin E in ki niso odvisni od njega, kar vzdržuje eozinofilno vnetje in bronhialno obstrukcijo. [18]

Različice, ki jih povzročajo zdravila, in parazitske različice sprožijo podobno terminalno zanko aktivacije eozinofilov, vendar lahko izločitev vzročnega dejavnika hitro prekine kaskado. To pojasnjuje izrazito občutljivost mnogih oblik na steroide, ko je sprožilec izločen. [19]

V številnih primerih hude astme in kronične eozinofilne pljučnice ciljno zatiranje interlevkina-5 ali njegovega receptorja vodi do zmanjšanja eozinofilnega vnetja in učinka varčevanja s steroidi, kar potrjuje ključno vlogo te osi. [20]

Simptomi

Akutna eozinofilna pljučnica se kaže z vročino, naraščajočo kratko sapo, suhim kašljem, mialgijo in včasih hitro razvijajočo se respiratorno odpovedjo. Pogosto sta potrebna hospitalizacija in podpora s kisikom. Simptomi napredujejo v več dneh. [21]

Kronična eozinofilna pljučnica se razvije subakutno, s tedenskim ali mesečnim potekom, za katero so značilni neproduktiven kašelj, zasoplost med naporom, nočno potenje in izguba teže. Simptomi se hitro izboljšajo z glukokortikosteroidi, vendar se ponavadi ponovijo, ko se odmerek zmanjša. [22]

Alergijsko bronhopulmonalno mikozo spremljajo poslabšanja astme, produktivni kašelj z zamaški iz sluzi, piskanje in včasih hemoptiza. Dolgotrajno napredovanje vodi do bronhiektazij in zmanjšanja kakovosti življenja. [23]

Različice, ki jih povzročajo zdravila, in parazitske različice lahko posnemajo infekcijsko pljučnico. Prisotnost eozinofilije v krvi, ustrezna anamneza in značilne tomografske značilnosti bi morale nakazovati eozinofilno naravo procesa. [24]

Oblike in faze

Razlikujemo idiopatske oblike: akutno in kronično eozinofilno pljučnico ter sekundarne oblike: alergijsko bronhopulmonalno mikozo, z zdravili povzročene in parazitske različice, eozinofilno granulomatozo s poliangiitisom in pljučne manifestacije hipereozinofilnega sindroma. Razvrstitev po etiologiji usmerja diagnozo in terapijo. [25]

Akutna oblika se kaže kot hitro napredujoča lezija z izrazito alveolarno vnetno aktivnostjo, pogosto z normalno ali zmerno eozinofilijo krvi na začetku, vendar z visokim deležem eozinofilcev v bronhoalveolarnem izpirku. Kronična oblika ima počasnejše napredovanje in izrazito eozinofilijo krvi. [26]

Za alergijsko bronhopulmonalno mikozo so značilne faze poslabšanja in remisije v ozadju osnovne astme, ki lahko napreduje v bronhiektazije in fiksno obstrukcijo. Zgodnja diagnoza in protiglivično zdravljenje v kombinaciji s protivnetno strategijo zmanjšujeta tveganje za strukturne spremembe. [27]

Resnost bolezni je odvisna od stopnje dihalne odpovedi, količine infiltratov, delovanja pljuč in stopnje eozinofilije, kar se uporablja za izbiro intenzivnosti terapije in pogostosti spremljanja. [28]

Zapleti in posledice

Brez pravočasne diagnoze in zdravljenja lahko pride do napredovanja dihalne odpovedi, razvoja sekundarne okužbe in pljučne hipertenzije. V akutni obliki se ti dogodki lahko razvijejo hitro in zahtevajo intenzivno nego. [29]

Kronična oblika je nagnjena k recidivom, kar povzroča preobremenitev s steroidi in s tem povezane neželene učinke, vključno s presnovnimi motnjami, osteoporozo in tveganjem za okužbe. To spodbuja iskanje strategij varčevanja s steroidi, vključno z inhalacijskimi zdravili in biološko terapijo. [30]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza povzroča bronhiektazije, sluzne čepe in fiksno obstrukcijo, kar poslabša prognozo in poveča tveganje za hospitalizacijo. Ponavljajoče se okužbe zahtevajo dolgotrajno opazovanje in kompleksno zdravljenje. [31]

Zamuda pri izključitvi parazitskega vzroka lahko povzroči neustrezno imunosupresijo in hude zaplete. Zato je treba pred uvedbo sistemskih steroidov pri bolnikih s tveganjem opraviti ustrezne preiskave. [32]

Diagnostika

Diagnoza temelji na kombinaciji klinične slike, laboratorijskih podatkov, slikovnih preiskav in bronhoskopije z bronhoalveolarno lavažo. Povišano število eozinofilcev v bronhoalveolarni tekočini močno podpira diagnozo pljučne eozinofilije. Za akutno obliko so značilne vrednosti vsaj 25 odstotkov, čeprav se pragovi razlikujejo glede na stadij. [33]

Merila za akutno eozinofilno pljučnico vključujejo akutni pojav bolezni dihal v enem mesecu, bilateralne infiltrate na slikovnih preiskavah, hipoksemijo, eozinofilijo v bronhoalveolarni lavažni tekočini in izključitev alternativ, vključno z okužbami. Ti mejniki pomagajo razlikovati od drugih akutnih intersticijskih procesov.[34]

Za kronično eozinofilno pljučnico so značilni periferni subplevralni infiltrati na visokoločljivostni računalniški tomografiji (HDCT), izrazita eozinofilija krvi in hiter odziv na glukokortikosteroide s tveganjem za ponovitev bolezni po zmanjšanju odmerka. Ključnega pomena ostaja preverjanje vzročnega dejavnika. [35]

Če obstaja sum na alergijsko bronhopulmonalno mikozo, se uporabijo merila, ki upoštevajo senzibilizacijo na glivične antigene, povišane ravni imunoglobulina E, eozinofilijo v krvi in značilne spremembe na računalniški tomografiji – centralne bronhiektazije in sluzne čepe. [36]

Testi in instrumentalna diagnostika

Pri sumu na alergijsko bronhopulmonalno mikozo so obvezni popolna krvna slika s številom levkocitov, biokemija in vnetni markerji, analiza sputuma in imunološki testi za senzibilizacijo na glivične antigene. Če obstaja tveganje za parazitozo, se opravijo serološki in drugi specifični testi. [37]

Visokoločljivostna računalniška tomografija (HDCT) v akutni obliki pokaže difuzne motnosti v obliki matiranega stekla in področja konsolidacije, medtem ko so v kronični obliki prisotni periferni subplevralni infiltrati, ki jih zaradi njihove periferne porazdelitve včasih imenujemo "obrnjen znak". Bronhiektazije in sluzni čepi so značilni za alergijsko bronhopulmonalno mikozo. [38]

Bronhoskopija z bronhoalveolarno lavažo je ključni korak pri potrditvi eozinofilnega alveolitisa, izključitvi okužbe in usmerjanju nadaljnjega zdravljenja. Nadaljnje študije se uporabljajo v primerih dolgotrajne ali ponavljajoče se bolezni. [39]

Funkcionalni respiratorni testi pogosto razkrijejo restriktivne spremembe pri pljučnici in obstruktivno komponento pri alergijski bronhopulmonalni mikozi in astmi. Spremembe forsirane vitalne kapacitete in difuzijske kapacitete odražajo učinkovitost terapije in tveganje za ponovitev bolezni. [40]

Diferencialna diagnoza

Glavne alternative vključujejo infekcijske pljučnice, druge intersticijske pljučne bolezni, sindrom pljučne krvavitve, vaskulitis, preobčutljivostni pnevmonitis in poškodbe, povzročene z zdravili. Primerjava klinične slike, podatkov bronhoalveolarne lavaže, serologije in slikovnih preiskav lahko pomaga zožiti področje. [41]

V primerih akutnega začetka s hipoksemijo se razlikuje od sindroma akutne respiratorne stiske, virusnih in atipičnih okužb. Visok delež eozinofilcev v bronhoalveolarni tekočini in hiter odziv na steroide podpirata eozinofilno naravo. [42]

Kronično varianto je treba razlikovati od sarkoidoze, preobčutljivostnega pnevmonitisa in organizirajoče se pljučnice. Za kronično eozinofilno pljučnico sta značilna periferna porazdelitev infiltratov in izrazita eozinofilija v krvi s hitrim odzivom na steroide. [43]

Pri alergijski bronhopulmonalni mikozi je treba izključiti izolirano astmo in druge vzroke bronhiektazij. Prisotnost senzibilizacije na glivične antigene in radiološke triade poveča verjetnost diagnoze in usmerja terapijo. [44]

Zdravljenje

Osnovno načelo je odprava vzročnega dejavnika. V primeru medikamentozne variante je potrebna takojšnja prekinitev zdravljenja z zdravilom; v primeru parazitske etiologije je priporočljiva specifična antihelmintična terapija. V vseh primerih se upošteva potreba po protivnetni terapiji in njeno trajanje. [45]

Pri akutni eozinofilni pljučnici sistemski glukokortikosteroidi pri večini bolnikov povzročijo hitro klinično in radiološko izboljšanje. Podpora s kisikom in zgodnje stopnjevanje v primeru poslabšanja sta ključnega pomena. Trajanje zdravljenja se individualizira glede na regresijo simptomov. [46]

Kronična eozinofilna pljučnica se dobro odziva na glukokortikosteroide, vendar so pri hitri prekinitvi zdravljenja pogosti recidivi. Zato se razpravlja o počasnem zmanjševanju odmerka, uporabi visokih odmerkov inhalacijskih steroidov kot možnosti varčevanja s steroidi in rednem spremljanju. Pri refraktornih primerih se preučujejo biološka zdravila, zlasti anti-interlevkin-5 in anti-receptorji interlevkin-5. [47]

Alergijsko bronhopulmonalno mikozo zdravimo s sistemskimi glukokortikosteroidi in protiglivičnimi zdravili, pri čemer trenutne smernice dovoljujejo tako monoterapijo z vsakim razredom v specifičnih kliničnih situacijah kot tudi njihovo kombinacijo. V refraktornih primerih se po potrebi razpravlja o strategijah proti imunoglobulinu E in interlevkinu 5. [48]

Preprečevanje

Preprečevanje vključuje racionalno dajanje zdravil na podlagi varnostnega profila, zgodnje prepoznavanje neželenih učinkov in izobraževanje bolnikov o poročanju o novih simptomih po začetku zdravljenja. Na endemičnih območjih so pomembni sanitarni in higienski ukrepi ter prehranska priporočila. [49]

Pri bolnikih z alergijsko bronhopulmonalno mikozo preprečevanje ponovitve bolezni temelji na nadzoru astme, skrbi za okolje, rednem spremljanju in pravočasnem stopnjevanju terapije ob znakih poslabšanja. Individualizirani načrti zmanjševanja odmerka steroidov pomagajo zmanjšati tveganje za ponovitev bolezni. [50]

Napoved

Pri akutni eozinofilni pljučnici je prognoza ugodna ob zgodnjem začetku zdravljenja s steroidi in odsotnosti hudih zapletov. Večina bolnikov doseže popolno remisijo, čeprav je potrebno spremljanje glede ponovitve in izključitev vzročnega dejavnika. [51]

Kronična oblika je nagnjena k recidivom, vendar je z nadzorovanim zmanjševanjem odmerka, strategijami varčevanja s steroidi in ciljno usmerjenim zdravljenjem pri neodzivnih bolnikih mogoče ohraniti remisijo in zmanjšati kumulativno obremenitev s steroidi. Pri alergijski bronhopulmonalni mikozi je prognoza odvisna od nadzora vnetja in preprečevanja strukturnih sprememb v bronhih. [52]

Mize

Tabela 1. Klasifikacija pljučne eozinofilije

Kategorija	Primeri	Ključne lastnosti
Idiopatska	Akutna in kronična eozinofilna pljučnica	Akutno - hiter začetek, kronično - subakutni potek in recidivi
Nalezljiva	Parazitske infestacije s pljučno fazo	Pogosto izrazita eozinofilija krvi, epidemiološka anamneza
Zdravilo	Antibiotiki, protitumorska zdravila, drugi razredi	Izboljšanje po prekinitvi jemanja domnevnega zdravila
Imunski	Alergijska bronhopulmonalna mikoza, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom	Preobčutljivost na glivične antigene, bronhiektazije, sistemske manifestacije pri vaskulitisu

Tabela 2. Diagnostični mejniki za bronhoalveolarno lavažo

Kazalnik	Približni pragovi	Komentar
Število eozinofilov	≥ 20–25 odstotkov podpira diagnozo	Še posebej informativno v akutni obliki
Mikrobiologija	Izključitev okužb	Pomembno pred začetkom imunosupresije
Dinamika	Zmanjšanje med terapijo	Uporablja se za spremljanje odziva

Tabela 3. Vzorci računalniške tomografije

Nozologija	Pogosti znaki	Praktični nasvet
Akutna eozinofilna pljučnica	Dvostransko matirano steklo, tesnila	Povezano z akutnim alveolarnim vnetjem
Kronična eozinofilna pljučnica	Periferni subplevralni infiltrati	Hiter odziv na steroide, tveganje za ponovitev bolezni
Alergijska bronhopulmonalna mikoza	Centralna bronhiektazija, sluzni čepi	Povezano z astmo in preobčutljivostjo na gobe

Tabela 4. Zdravljenje glede na etiologijo

Situacija	Prva vrstica	Poleg tega	Opombe
Akutna eozinofilna pljučnica	Sistemski glukokortikosteroidi	Podporna terapija s kisikom	Hiter klinični odziv
Kronična eozinofilna pljučnica	Počasno zmanjševanje odmerka glukokortikosteroidov	Visoki odmerki inhalacijskih steroidov, biološka zdravila za recidive	Nadzor ponovitve in varčevanje s steroidi
Alergijska bronhopulmonalna mikoza	Glukokortikosteroidi ali protiglivična zdravila	Kombinacija razredov, biopreparati glede na indikacije	Sledite trenutnim priporočilom

Tabela 5. Opozorilni znaki v prid alternativni diagnozi

Podpis	Možna alternativa	Dejanje
Odsotnost eozinofilije v bronhoalveolarni tekočini	Druge intersticijske bolezni, okužbe	Razširite iskanje, odložite imunosupresijo
Lokalna kavitacija, izrazita nevtrofilija	Bakterijska ali glivična okužba	Ciljna mikrobiologija, protiinfekcijska terapija
Hemoptiza z anemijo	Pljučna krvavitev, vaskulitis	Imunološki profil, posvet z revmatologom

Tabela 6. Recidivi in pristopi varčevanja s steroidi pri kronični eozinofilni pljučnici

Strategija	Dokazna baza	Pričakovani učinek
Počasno zmanjševanje odmerka glukokortikosteroidov	Zgodovinska opazovanja kohort	Zmanjšanje pogostosti recidivov
Visoki odmerki inhalacijskih steroidov	Opazovalni podatki in zgodnje študije	Zmanjšanje obremenitve sistema
Anti-interlevkin-5 in anti-receptor za interlevkin-5	Serija primerov in pregledi	Zmanjšana ponovitev in potreba po steroidih

Pogosta vprašanja

• Kako zanesljiva je analiza bronhoalveolarne tekočine?

Visok delež eozinofilcev v bronhoalveolarni tekočini je močan podporni znak, zlasti pri akutnem začetku. Vendar pa je treba rezultat interpretirati ob upoštevanju klinične slike in izključitve okužb. [53]

• Ali so sistemski steroidi vedno potrebni?

V akutnih primerih skoraj vedno to storijo, saj hitro izboljšajo stanje. V kroničnih primerih da, vendar se strategija zmanjševanja odmerka izbere individualno, pri čemer se dodajo inhalacijski steroidi in pri neodzivnih bolnikih se upošteva uporaba bioloških zdravil. [54]

• Kdaj je treba pomisliti na alergijsko bronhopulmonalno mikozo?

Pri astmi, povišan imunoglobulin E, eozinofilija v krvi, sluzni čepi in centralna bronhiektazija na CT-preiskavi. Trenutne smernice podrobno opisujejo diagnostične in terapevtske algoritme. [55]

• Ali ima biološka terapija kakšno vlogo?

Da, v primerih ponavljajoče se kronične eozinofilne pljučnice in hudih fenotipov eozinofilne astme so možna zdravila proti interlevkinu-5 in receptorjem za interlevkin-5, ki lahko zmanjšajo sistemsko obremenitev s steroidi. Odločitev se sprejme po izključitvi sekundarnih vzrokov. [56]