Septikemija

Sepsa, huda sepsa in septični šok so vnetna stanja, ki se razvijejo med generalizirano bakterijsko okužbo. Pri hudi sepsi in septičnem šoku je perfuzija tkiva kritično zmanjšana. Glavni vzroki sepse so gramnegativni mikroorganizmi, stafilokoki in meningokoki. Bolezen se pogosto začne z mrzlico, vročino, hipotenzijo in oligurijo. Lahko se razvije akutna odpoved več organov. Zdravljenje sepse vključuje agresivno infuzijsko terapijo, antibiotike, podporno oskrbo, spremljanje glikemije, glukokortikoide in aktivirani protein C.

Sepsa je že od antičnih časov znana kot "gnitje krvi" (Avicenna).

Trenutno se sepsa nanaša na zaplete gnojnega procesa, vnetne zaplete kirurških posegov in travmatske poškodbe, pri katerih je resnost sistemskih manifestacij neposredno sorazmerna s prevalenco vnetnega procesa ali območjem lezije, tj. obstaja neposredna odvisnost reakcije makroorganizma od vira okužbe.

Za sepso je značilen stalen ali periodičen vnos mikroorganizmov iz gnojnega žarišča v kri, mikrobna ali tkivna zastrupitev z razvojem hudih večorganskih motenj in pogosto nastankom novih žarišč gnojnega vnetja v različnih organih in tkivih.

Značilna značilnost sepse je izguba sposobnosti telesa za boj proti patogenom zunaj infekcijskega žarišča.

Število bolnikov s sepso se je v zadnjih letih povečalo za 4-6-krat.

Smrtnost pri sepsi ostaja visoka in znaša 20–69 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kaj povzroča sepso?

Večino primerov septičnega šoka povzročijo bolnišnično pridobljeni gramnegativni bacili ali grampozitivni koki, pogosto pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom in kroničnimi boleznimi. Redko je vzrok kandida ali druge glive. Edinstvena oblika šoka, ki jo povzročajo stafilokokni in streptokokni toksini, se imenuje toksični šok.

Septični šok je pogostejši v neonatologiji, pri bolnikih, starejših od 35 let, in pri nosečnicah. Med predispozicijske dejavnike spadajo sladkorna bolezen, ciroza, levkopenija, zlasti onkološke bolezni ali zdravljenje s citotoksičnimi zdravili; prisotnost umetnih materialov, ki se uporabljajo za invazivne diagnostične ali terapevtske posege, vključno z endotrahealnimi cevmi, žilnimi in urinskimi katetri, drenažnimi cevmi itd.; predhodno zdravljenje z antibiotiki ali glukokortikoidi. Viri okužbe so lahko pljuča ter sečila, žolčevod in prebavila.

Patofiziologija sepse

Patogeneza sepse ni povsem razumljena. Bakterije ali njihove komponente (npr. toksin) povzročajo aktivacijo tkivnih makrofagov s proizvodnjo provnetnih mediatorjev, vključno s faktorjem tumorske nekroze (TNF) in interlevkinom 1 (IL-1). Ti citokini spodbujajo aktivacijo endotelija, povečanje poroznosti žilne stene in ekstravazacijo nevtrofilcev in makrofagov, hkrati pa aktivirajo koagulacijski in antikoagulacijski sistem ter nastanek mikrotrombov, ki jih sestavljajo trombociti in fibrin, na površini poškodovanega endotelija. Poleg tega citokini spodbujajo sproščanje velikega števila drugih mediatorjev, vključno z levkotrieni, lipoksigenazo, histaminom, bradikininom, serotoninom in IL-2. Protivnetni mediatorji, kot sta IL-4 in IL-10, delujejo proti njim zaradi aktivacije mehanizma povratne zveze.

V začetni fazi se arterije in arteriole razširijo, periferni arterijski upor se zmanjša; srčni iztis se običajno poveča. To stanje opisujemo kot "topli šok". Kasneje se lahko srčni iztis zmanjša, krvni tlak pade (ob ozadju enakega ali povečanega perifernega upora) in pojavijo se značilni znaki šoka.

Z zvišanim srčnim izpustom vazoaktivni mediatorji povzročijo preusmeritev pretoka krvi okoli kapilar (učinek prerazporeditve). Okvarjena mikrocirkulacija zaradi preusmeritve in nastanka mikrotrombov vodi do zmanjšane dostave kisika in hranilnih snovi, oslabljenega odstranjevanja ogljikovega dioksida in presnovnih produktov. Zmanjšana perfuzija povzroči disfunkcijo in včasih poškodbo enega ali več organov, vključno z ledvicami, pljuči, jetri, možgani in srcem.

Koagulopatija se razvije kot posledica intravaskularne koagulacije s porabo večine koagulacijskih faktorjev, poleg tega pa se lahko razvije akutna fibrinoliza.

Sepsa - vzroki in patogeneza

Simptomi sepse

Sepsa se običajno kaže z vročino, tahikardijo in tahipnejo; krvni tlak ostane normalen. Prisotni so znaki generaliziranega infekcijskega procesa. Pri razvoju hude sepse ali septičnega šoka je lahko prvi simptom motnja duševnega stanja. Krvni tlak običajno pade, koža postane paradoksalno topla in pojavi se oligurija (manj kot 0,5 ml/kg/h). Kasneje postanejo okončine hladne in blede s periferno cianozo in lisavostjo, nato pa se pojavijo znaki okvare organov.

Sepsa - Simptomi

Klasifikacija sepse

Obstaja klasifikacija sepse glede na resnost njenega poteka.

Sepsa je generalizirana okužba, ki jo spremlja odziv telesa, imenovan sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS). SIRS je akutna vnetna reakcija s sistemskimi manifestacijami, ki jo povzroča sproščanje številnih endogenih vnetnih mediatorjev v krvni obtok. SIRS se lahko razvije tudi pri pankreatitisu in travmi, vključno z opeklinami. Diagnoza SIRS temelji na prisotnosti dveh ali več naslednjih meril:

• Temperatura > 38 °C ali < 36 °C
• Srčni utrip > 90 utripov na minuto
• Frekvenca dihanja > 20-krat/min ali Pa-CO2 32 mmHg.
• Število levkocitov > 12.000 celic/µL ali < 4000 celic/µL ali > 10 % nezrelih oblik.

Sepsa v ZDA

Kategorija	Število primerov	Smrtnost (%)	Število smrtnih žrtev letno
Sepsa	400.000	15	60.000
Huda sepsa	300.000	20	60.000
Septični šok	200.000	45	90.000

Trenutno se ta merila štejejo za dodatna, vendar ne dovolj natančna, da bi bila diagnostična.

Huda sepsa je sepsa, ki jo spremljajo znaki okvare vsaj enega organa. Kardiovaskularna odpoved se kaže s hipotenzijo, respiratorna odpoved s hipoksemijo, ledvična odpoved z oligurijo in hematološke motnje s koagulopatijo.

Septični šok je huda sepsa s hipoperfuzijo organov in hipotenzijo, ki se ne odpravi z začetno volumsko podporo.

Naslednje klasifikacije so se razvile skozi zgodovino in se uporabljajo v praksi.

1. Glede na osnovni vzrok obstajajo:
   • primarna ali kriptogena sepsa (izjemno redka), kadar vzrok sepse ostane neznan (vstopna vrata in gnojno žarišče nista najdena);
   • sekundarna sepsa, katere vzrok je prisotnost kakršnega koli gnojnega žarišča; odvisno od vstopne točke okužbe ločimo ginekološko, kirurško, urološko, travmatološko, odontogeno sepso itd.; kirurška sepsa je huda splošna bolezen, ki se pojavi na ozadju obstoječega lokalnega žarišča okužbe in zahteva kirurški poseg in splošno intenzivno zdravljenje.
2. Glede na vrsto toka ločimo naslednje:
   • fulminantna - razvije se v 1-3 dneh po vnosu okužbe (fulminantno sepso je treba razlikovati od septičnega šoka - zapleta, ki se lahko pojavi pri kateri koli obliki in trajanju gnojnega procesa);
   • akutna - se razvije v 4 dneh do 2 mesecih od vnosa okužbe;
   • subakutni - od 2 do 6 mesecev;
   • kronična sepsa.

Nekateri avtorji razlikujejo tudi ponavljajočo se sepso, za katero so značilna izmenična obdobja poslabšanj (ko so vsi simptomi jasno izraženi) in obdobja remisije (ko ni mogoče prepoznati nobenih opaznih simptomov).

3. Glede na značilnosti klinične slike ločimo naslednje oblike sepse:
   • sepsa (sepsa brez metastaz);
   • septikopemija (sepsa z metastazami).

Glede na klasifikacijo mednarodne konsenzne konference (1991) se razlikuje med gnojno-resorpcijsko mrzlico (sepso) in akutno stafilokokno septikopemijo.

V naši državi klasifikacija sepse, ki jo je predlagala mednarodna konferenca o soglasju leta 1991, ni bila deležna ustreznega priznanja, očitno zaradi terminoloških težav. Trenutno se pogosteje uporabljajo naslednji izrazi.

„Prva, pogosto srečljiva možnost je sepsa kot zaplet kirurške okužbe, ko je „slabše lokalno (v gnojnem žarišču), slabše je splošno stanje bolnika.“

V tej situaciji sepsa v bistvu odraža določeno stopnjo resnosti bolnikovega stanja. V takih primerih mora pri postavljanju diagnoze sepsa zavzeti ustrezno mesto: na primer nekroza trebušne slinavke, retroperitonealni flegmon, sepsa. Ta vrstni red določa diagnostično in terapevtsko taktiko – prednost nimajo poskusi imunomodulacije in zunajtelesne razstrupljanja, temveč ustrezna drenaža gnojnega žarišča.

Druga možnost je sepsa kot redka bolezen - septikopiemija, kjer je odločilno merilo pojav metastatskih piemičnih (gnojnih) žarišč. Nato mora biti pri formulaciji diagnoze za besedo "sepsa" oznaka primarnega žarišča okužbe, ki ji sledi seznam lokalizacij piemičnih (sekundarnih) gnojnih žarišč.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnoza sepse

Sepso diagnosticiramo pri bolnikih s SIRS ali disfunkcijo organov, povezano s generaliziranim infekcijskim procesom. Pri bolnikih z znaki sistemskega vnetnega odziva se je treba osredotočiti na iskanje vira infekcijskega procesa na podlagi anamneze, fizikalnega in laboratorijskega pregleda, vključno z urinom (zlasti če je prisoten urinski kateter), krvjo in drugimi fiziološkimi tekočinami. Pri hudi sepsi je raven prokalcitonina in C-reaktivnega proteina v krvi povišana.

Poleg tega je treba izključiti druge vzroke šoka (hipovolemija, miokardni infarkt). Tudi brez miokardnega infarkta lahko hipoperfuzija povzroči spremembe EKG, podobne ishemiji.

Potrebno je opraviti popolno krvno sliko (KKS), arterijske pline v krvi, rentgensko slikanje prsnega koša, določitev krvnih elektrolitov, laktata ali sublingvalnega PCO2, preiskavo delovanja jeter. Ob nastopu septičnega šoka se lahko število belih krvničk zmanjša na manj kot 4000/μl, število nezrelih nevtrofilcev pa se lahko poveča na 20 %. Po 1–4 urah se stanje spremeni in praviloma pride do znatnega povečanja celotnega števila belih krvničk na več kot 15.000/μl in nezrelih nevtrofilcev na več kot 80 % (s prevlado mladih oblik). Zgodaj opazimo padec števila trombocitov pod 50.000/μl.

Dihalna odpoved se razvije zgodaj v obliki hiperventilacije z respiratorno alkalozo (nizek PaCO2 in povišan arterijski pH), katere cilj je delna kompenzacija laktacidoze. Z naraščanjem šoka se stopnjuje presnovna acidoza. Zgodnja dihalna odpoved vodi v hipoksemijo s PaO2 manj kot 70 mm Hg. Rentgenska slika prsnega koša lahko pokaže difuzne infiltrativne sence. Zaradi odpovedi ledvic se običajno zvišata raven sečnine v krvi in kreatinina. Bilirubin in transaminaze so lahko povišane tudi brez znakov odpovedi jeter.

Do 50 % bolnikov s hudo sepso ima relativno insuficienco nadledvične žleze (normalne ali rahlo povišane ravni kortizola, ki se ne povečajo bistveno kot odziv na nadaljnji stres ali eksogeni ACTH). Delovanje nadledvične žleze je mogoče oceniti z merjenjem ravni kortizola v serumu ob 8. uri zjutraj; raven manjša od 5 mg/dl velja za nezadostno. Druga možnost je, da se kortizol izmeri pred in po injiciranju 250 mcg sintetičnega ACTH; povečanje manjše od 9 mcg/dl velja za nezadostno. Večina strokovnjakov priporoča nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi brez laboratorijskih preiskav. Običajna metoda nadomeščanja glukokortikoidov pri hudi sepsi in septičnem šoku je 100 mg vodotopnega hidrokortizona vsakih 8 ur 2 do 4 dni.

Hemodinamske meritve z uporabo pljučnega arterijskega katetra so lahko potrebne, kadar vrsta šoka ni jasna ali so potrebne velike količine kristaloidov (> 4–5 l kristaloidov v 6–8 urah). Za razliko od hipovolemičnega šoka je septični šok značilen po normalnem ali povečanem srčnem iztisu z zmanjšanim perifernim žilnim uporom. Nenormalnosti centralnega venskega tlaka (CVP) ali tlaka v zagozditvi pljučne arterije (PAWP) so malo verjetne, kot se običajno opazi pri hipovolemičnem ali kardiogenem šoku. Ehokardiografija je lahko koristna pri ocenjevanju srčne funkcije.

Sepsa - Diagnoza

[ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje sepse

Skupna umrljivost pri septičnem šoku se zmanjša in v povprečju znaša 40 % (razpon 10–90 %). Slab izid je najpogosteje povezan z omejeno sposobnostjo zgodnjega začetka intenzivne nege (v 6 urah) zaradi težav, povezanih z diagnozo sepse. Pri hudi laktacidozi in dekompenzirani metabolni acidozi, zlasti v kombinaciji z odpovedjo več organov, je septični šok verjetno nepopravljiv in usoden.

Bolniki s septičnim šokom se običajno zdravijo na oddelku za intenzivno nego. Zahtevajo stalno spremljanje krvnega tlaka, centralnega venskega tlaka, pulzno oksimetrijo, redne plinske preiskave arterijske krvi, glikemije, laktatemije, krvnih elektrolitov, delovanja ledvic in morebiti sublingvalnega PCO2 _. Izločanje urina je najboljši pokazatelj ledvične perfuzije in se običajno meri s kateterizacijo mehurja.

Infuzijo fiziološke raztopine je treba nadaljevati, dokler se CVP ne dvigne na 8 mmHg (10 cm H2O) ali PAWP (palčni aspirin) na 12–15 mmHg. Oligurija s hipotenzijo ni kontraindikacija za aktivno infuzijsko zdravljenje. Volumen tekočine lahko znatno preseže volumen krvi v obtoku in doseže 10 l v 4–12 urah. PAWP ali ehokardiografija lahko odkrijeta disfunkcijo levega prekata ali zgodnje faze pljučnega edema zaradi preobremenitve s tekočino.

Če hipotenzija vztraja tudi po tem, ko CVP in PAWP dosežeta ciljne vrednosti, se doda dopamin, da se krvni tlak zviša na vsaj 60 mmHg. Če potreben odmerek dopamina preseže 20 mcg/kg/min, je treba dodati še en vazopresor (običajno norepinefrin). Treba je opozoriti, da vazokonstrikcija, ki jo povzročajo visoki odmerki dopamina in norepinefrina, poveča tveganje za hipoperfuzijo organov in acidozo, in ni dokazov, da bi ta zdravila izboljšala izid pri bolnikih s septičnim šokom.

Kisik se dovaja preko maske ali nosne kanile. Če se razvije dihalna odpoved, se lahko pojavi potreba po endotrahealni intubaciji in mehanski ventilaciji.

Parenteralna uporaba antibiotikov se začne po odvzemu krvi, drugih bioloških tekočin in vsebine rane za barvanje po Gramu in kulturo. Takojšen začetek empiričnega zdravljenja je bistvenega pomena in lahko reši bolnikovo življenje. Izbira antibiotika temelji na informacijah o verjetnem viru okužbe, kliničnih podatkih, značilni mikroflori oddelka in njeni občutljivosti na antibiotike, pridobljenih z lokalnim spremljanjem krožeče flore.

Kadar povzročitelj ni znan, je ena od možnosti empiričnega zdravljenja gentamicin ali tobramicin 5,1 mg/kg intravensko enkrat na dan v kombinaciji s cefalosporinom tretje generacije (cefotaksim 2 g vsakih 6–8 ur ali ceftriakson 2 g enkrat na dan, če je verjeten povzročitelj Pseudomonas – ceftazidim 2 g intravensko vsakih 8 ur). Možna je kombinacija ceftazidima in ciprofloksacina. Monoterapija z največjimi terapevtskimi odmerki ceftazidima (2 g intravensko vsakih 8 ur) ali imipenema (1 g intravensko vsakih 6 ur) je možna, vendar ni priporočljiva.

Vankomicin je treba uporabiti, če so povzročitelji okužbe lahko odporni stafilokoki ali enterokoki. V primeru trebušnega vira okužbe se predpiše zdravilo, ki je učinkovito proti anaerobom (metronidazol). Po prejemu rezultatov kulture in občutljivosti bo morda potrebna korekcija antibakterijske terapije. Uporaba antibiotikov se nadaljuje še nekaj dni po premagovanju šoka in umiku infekcijskega procesa.

Abscese je treba drenirati, nekrotična tkiva (npr. črevesni infarkt, gangrenozni žolčnik, maternični abscesi) pa kirurško odstraniti. Poslabšanje bolnikovega stanja v ozadju antibakterijske terapije je razlog za iskanje nesaniranega gnojnega žarišča.

Normalizacija glikemije in njen strog nadzor izboljšata izid pri kritično bolnih bolnikih, tudi pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Neprekinjena infuzija intravenskega insulina (1–4 enote/uro navadnega insulina) naj bi zagotovila glikemijo na ravni 80–110 mg % (4,4–6,1 mmol/l). Ta tehnika vključuje pogosto določanje (tj. vsake 1–4 ure) ravni glukoze v plazmi.

Zdravljenje z glukokortikoidi je pokazalo pozitivne rezultate. Pogosto se uporablja nadomestno zdravljenje namesto farmakoloških odmerkov glukokortikoidov. En protokol priporoča hidrokortizon 50 mg intravensko vsakih 6 ur z dodatkom fludrokortizona peroralno 50 mcg enkrat na dan v obdobju hemodinamske nestabilnosti in še tri dni po hemodinamski stabilizaciji.

Aktivirani protein C (drotrekogin-a) je rekombinantno zdravilo s fibrinolitičnimi in protivnetnimi lastnostmi, ki je pokazalo svojo učinkovitost že v zgodnji uporabi pri zdravljenju hude sepse in septičnega šoka, vendar le pri bolnikih z visokim tveganjem za smrt, katerega resnost je bila ocenjena po lestvici APASHEII > 25 točk. Odmerek je 24 mcg/kg/h, ki se uporablja v obliki neprekinjene infuzije 96 ur. Ker je glavni zaplet uporabe tega zdravila krvavitev, je kontraindicirano pri bolnikih, ki so predhodno (pred manj kot 3 meseci) utrpeli hemoragično možgansko kap, operacijo hrbtenjače in možganov (pred manj kot 2 mesecema), hudo travmo s tveganjem za krvavitev, pa tudi pri bolnikih z novotvorbami osrednjega živčevja. Ocena tveganja in koristi je potrebna tudi pri bolnikih s tveganjem za hudo krvavitev (npr. trombocitopenija, nedavna krvavitev v prebavilih ali drugih črevesnih krvavitvah, ki prejemajo heparin, aspirin ali druge antikoagulante).

Drugi pristopi zdravljenja hude sepse vključujejo nadzor hipertermije in zgodnje zdravljenje odpovedi ledvic (npr. neprekinjena venovenska hemofiltracija).

Klinične študije monoklonskih protiteles proti lipidni frakciji A endotoksina gramnegativnih bakterij, antilevkotrienov in protiteles proti faktorju tumorske nekroze niso pokazale njihove učinkovitosti.

Sepsa - Zdravljenje