Tuberkulinska diagnostika

Tuberkulinska diagnostika je niz diagnostičnih testov za določanje specifične senzibilizacije telesa na Mycobacterium tuberculosis z uporabo tuberkulina - avtoklaviranega filtrata kultur Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulin je razvrščen kot nepopolni antigen - hapten, ki ni sposoben povzročiti bolezni ali razvoja imunosti nanjo, vendar povzroči specifičen odziv, povezan z alergijo zapoznelega tipa. Hkrati ima tuberkulin visoko specifičnost, ki deluje tudi v zelo velikih razredčitvah. Pojav specifične reakcije na tuberkulin je možen le pod pogojem predhodne senzibilizacije telesa na Mycobacterium kot posledica spontane okužbe ali cepljenja BCG.

Tuberkulin je po svoji kemični sestavi kompleksen pripravek, ki vsebuje tuberkuloproteine, polisaharide, lipide, nukleinske kisline, stabilizatorje in antiseptike. Biološka aktivnost tuberkulina, ki jo zagotavlja tuberkuloprotein, se meri v tuberkulinskih enotah (TU) in standardizira glede na nacionalni standard. Nacionalni standard pa je treba primerjati z mednarodnim standardom. V mednarodni praksi se uporablja PPD-S (tuberkulin Seibert ali standardni tuberkulin).

Trenutno se v državi proizvajajo naslednje oblike PPD-L (Linnikov domači prečiščeni tuberkulin):

• prečiščen tekoči alergen tuberkuloze v standardni razredčitvi (prečiščen tuberkulin v standardni razredčitvi) je tuberkulin, pripravljen za uporabo, ki se uporablja za množično in individualno tuberkulinsko diagnostiko;
• Prečiščen suhi alergen tuberkuloze za kožno, subkutano in intradermalno uporabo (suhi prečiščeni tuberkulin) - praškasti pripravek (raztopi se v priloženem topilu), ki se uporablja za individualno tuberkulinsko diagnostiko in za tuberkulinsko terapijo samo v protituberkuloznih ustanovah.

Namen Mantouxovega testa

Če je človeško telo predhodno senzibilizirano na Mycobacterium tuberculosis (s spontano okužbo ali kot posledica cepljenja BCG), se kot odgovor na dajanje tuberkulina pojavi specifična odzivna reakcija, ki temelji na mehanizmu DTH. Reakcija se začne razvijati 6-8 ur po dajanju tuberkulina v obliki vnetnega infiltrata različne stopnje, katerega celična osnova so limfociti, monociti, makrofagi, epitelioidne in velikanske celice. Sprožilni mehanizem DTH je interakcija antigena (tuberkulina) z receptorji na površini efektorskih limfocitov, kar povzroči sproščanje mediatorjev celične imunosti, ki vključujejo makrofage v proces uničenja antigena. Nekatere celice odmrejo in sproščajo proteolitične encime, ki škodljivo vplivajo na tkiva. Druge celice se kopičijo okoli lezij. Čas razvoja in morfologija reakcij pri kateri koli metodi uporabe tuberkulina se bistveno ne razlikujeta od tistih pri intradermalni aplikaciji. Vrhunec DTH reakcije je 48-72 ur, ko je njena nespecifična komponenta minimalna, specifična pa doseže svoj maksimum.

Tuberkulinska diagnostika je razdeljena na množično in individualno.

Namen množične tuberkulinske diagnostike je presejanje prebivalstva za tuberkulozo. Naloge množične tuberkulinske diagnostike:

• identifikacija otrok in mladostnikov s tuberkulozo;
• identifikacija posameznikov s tveganjem za razvoj tuberkuloze za nadaljnje opazovanje s strani ftiziatra (posamezniki, okuženi s tuberkulozno mikobakterijo prvič z "preobratom" v tuberkulinskih testih, s povečanjem tuberkulinskih testov, s hiperergičnimi tuberkulinskimi testi, s tuberkulinskimi testi, ki so bili dlje časa na zmerni in visoki ravni), če je potrebno - za preventivno zdravljenje;
• izbor otrok in mladostnikov za revakcinacijo z BCG;
• določitev epidemioloških kazalnikov za tuberkulozo (stopnja okužbe prebivalstva, letno tveganje okužbe).

Za diagnostiko množične tuberkuline se uporablja samo Mantouxov test z 2 TE, pri čemer se uporablja samo prečiščen tuberkulin v standardni razredčitvi.

Za izbor otrok in mladostnikov za revakcinacijo z BCG se Mantouxov test z dvema TE, v skladu s koledarjem preventivnih cepljenj, izvaja v predpisanih starostnih skupinah pri 7 letih (nič in prvi razred srednje šole) in pri 14 letih (osmi in deveti razred). Recepcija se izvaja pri predhodno neokuženih, klinično zdravih posameznikih z negativno reakcijo na Mantouxov test.

Individualna tuberkulinska diagnostika se uporablja za izvajanje individualnih pregledov. Cilji individualne tuberkulinske diagnostike so:

• diferencialna diagnoza postcepitvene in infekcijske alergije (PVA);
• diagnostika in diferencialna diagnostika tuberkuloze in drugih bolezni;
• določitev "praga" individualne občutljivosti na tuberkulin;
• določanje aktivnosti tuberkuloznega procesa;
• ocena učinkovitosti zdravljenja.

Pri izvajanju individualne tuberkulinske diagnostike se uporabljajo različni tuberkulinski testi s kožnim, intradermalnim in subkutanim dajanjem tuberkulina. Za različne tuberkulinske teste se uporabljata tako prečiščen tuberkulin v standardni razredčitvi (prečiščen tuberkulozni alergen v standardni razredčitvi) kot suhi prečiščeni tuberkulin (prečiščen suhi tuberkulozni alergen). Prečiščen tuberkulin v standardni razredčitvi se lahko uporablja v protituberkuloznih ustanovah, otroških klinikah, bolnišnicah za somatske in nalezljive bolezni. Suhi prečiščeni tuberkulin je odobren za uporabo samo v protituberkuloznih ustanovah (protituberkulozni dispanzer, bolnišnica za tuberkulozo in sanatorij).

Raziskovalna tehnika in vrednotenje rezultatov

Tuberkulinske pripravke PPD-L se v človeško telo vnaša kožno, intradermalno in subkutano. Pot uporabe je odvisna od vrste tuberkulinskega testa.

Diplomirani kožni test Grincharja in Karpilovskega

GKP je kožni tuberkulinski test s 100 %, 25 %, 5 % in 1 % raztopinami tuberkulina. Za pridobitev 100 % raztopine tuberkulina se 2 ampuli suhega prečiščenega tuberkulina PPD-L zaporedno razredčimo v 1 ml topila, iz nastale 100 % raztopine pa pripravimo nadaljnje raztopine tuberkulina. Za pridobitev 25 % raztopine se iz ampule s 100 % raztopino s sterilno brizgo odvzame 1 ml in vlije v sterilno suho vialo. Z drugo sterilno brizgo se doda 3 ml topila, vialo se temeljito pretrese in dobi se 4 ml 25 % raztopine tuberkulina. Za pridobitev 5 % raztopine tuberkulina se iz viale s 25 % raztopino s sterilno brizgo odvzame 1 ml in prenese v drugo sterilno suho vialo, nato se doda 4 ml topila, pretrese in dobi se 5 ml 5 % raztopine tuberkulina itd.

Na suho kožo notranje površine podlakti, predhodno obdelano s 70 % raztopino etilnega alkohola, se s sterilnimi pipetami po kapljicah nanese tuberkulin različnih koncentracij (100 %, 25 %, 5 %, 1 %), tako da se koncentracija tuberkulina zmanjšuje od komolčnega pregiba v distalni smeri. Pod kapljico z 1 % raztopino tuberkulina se kot kontrola nanese kapljica topila brez tuberkulina. Za vsako raztopino tuberkulina in za kontrolo se uporabijo ločene označene pipete. Koža podlakti se z levo roko raztegne od spodaj, nato pa se s peresom proti črnim kozam v obliki 5 mm dolge praske, ki se potegne skozi vsako kapljico v smeri vzdolžne osi roke, krši celovitost površinskih plasti kože. Skarifikacija se najprej izvede s kapljico topila, nato pa zaporedno z 1 %, 5 %, 25 % in 100 % raztopinami tuberkulina, pri čemer se po vsaki skarifikaciji tuberkulin 2–3-krat podrgne s ploščato stranjo peresa, da se pripravek lahko vpije v kožo. Podlaket se pusti odprta 5 minut, da se posuši. Za vsakega preiskovanca se uporabi ločeno sterilno pero. Na mestu skarifikacije se pojavi bel greben, kar kaže, da je dovolj časa za absorpcijo tuberkulina. Po tem se preostali tuberkulin odstrani s sterilno vato.

GCP se oceni po N. A. Šmelevu po 48 urah. Razlikujejo se naslednje reakcije na GCP:

• anergična reakcija - odsotnost odziva na vse tuberkulinske raztopine;
• nespecifična reakcija - rahla rdečina na mestu nanosa 100% raztopine tuberkulina (izjemno redko);
• normergična reakcija - zmerna občutljivost na visoke koncentracije tuberkulina, brez reakcije na 1% in 5% raztopine tuberkulina:
• hiperergična reakcija - odzivi na vse koncentracije tuberkulina, velikost infiltratov se povečuje z naraščanjem koncentracije tuberkulina, možne so vezikularno-nekrotične spremembe, limfangitis in presejalni testi;
• izenačevalna reakcija - približno enaka velikost infiltrata za vse koncentracije tuberkulina, visoke koncentracije tuberkulina ne povzročijo ustreznega odziva;
• paradoksalna reakcija - manj intenzivna reakcija na visoke koncentracije tuberkulina, intenzivnejše reakcije na nizke koncentracije tuberkulina.

Izenačevalne in paradoksalne reakcije imenujemo tudi neustrezne reakcije na GKP. Včasih neustrezne reakcije na GKP imenujemo hiperergične reakcije.

GKP ima diferencialno diagnostično vrednost pri določanju narave alergije na tuberkulin. Za GRT po cepljenju so značilne normergične adekvatne reakcije, medtem ko je pri IA reakcija na GKP lahko hiperergična, izenačevalna ali paradoksalna. V zgodnjem obdobju primarne okužbe ("obrat"), ki se pojavi s funkcionalnimi spremembami, opazimo paradoksalne, izenačevalne reakcije.

Pri praktično zdravih otrocih, ki so uspešno preživeli primarno okužbo s tuberkulozo, je lahko GKP tudi normergična.

GKP je zelo pomemben za diferencialno diagnozo tuberkuloze in drugih bolezni, za določanje aktivnosti tuberkuloznega procesa. Pri bolnikih z aktivno tuberkulozo so pogostejše hiperergične, izenačevalne in paradoksalne reakcije. Hudo tuberkulozo lahko spremljajo energične reakcije.

Zmanjšanje občutljivosti na tuberkulin po podatkih GKP (prehod iz hiperergičnih reakcij v normergične, iz nezadostnih v ustrezne, iz energičnih v pozitivne normergične) pri bolnikih s tuberkulozo v ozadju antibakterijskega zdravljenja kaže na normalizacijo reaktivnosti telesa in učinkovitost terapije.

Intradermalni test z različnimi razredčitvami tuberkulina

Začetno raztopino tuberkulina pripravimo tako, da ampulo suhega prečiščenega tuberkulina PPD-L (50 tisoč TU) zmešamo z ampulo topila; dobimo osnovno razredčitev tuberkulina - 50 tisoč TU v 1 ml. Pripravek je treba raztopiti 1 minuto, dokler raztopina ni bistra in brezbarvna. Prvo razredčitev tuberkulina pripravimo tako, da v ampulo z osnovno razredčitvijo dodamo 4 ml topila (dobimo 1000 TU v 0,1 ml raztopine). Drugo razredčitev tuberkulina pripravimo tako, da v 1 ml prve razredčitve dodamo 9 ml topila (dobimo 100 TU v 0,1 ml raztopine). Vse nadaljnje razredčitve tuberkulina (do 8.) pripravimo na podoben način. Tako razredčitve tuberkulina ustrezajo naslednjim odmerkom tuberkulina v 0,1 ml raztopine: 1. razredčitev - 1000 TE, 2. - 100 TE, 3. - 10 TE, 4. - 1 TE, 5. - 0,1 TE, 6. - 0,01 TE, 7. - 0,001 TE, 8. - 0,0001 TE.

Mantouxov test z različnimi razredčitvami tuberkulina se izvaja na enak način kot test z 2 TE. Za vsako razredčitev se uporabi ločena brizga in igla. Na eni podlakti se izvede test z dvema razredčitvama tuberkulina na razdalji 6-7 cm druga od druge. Hkrati se lahko na drugi podlakti izvede tretji test z drugo razredčitvijo tuberkulina. Test se oceni po 72 urah:

• negativna reakcija - odsotnost papule in hiperemije, prisotnost le vbodne reakcije (0-1 mm);
• vprašljiva reakcija - papula manjša od 5 mm ali hiperemija katere koli velikosti;
• pozitivna reakcija - papula 5 mm ali več.

Titracija (določanje praga občutljivosti na tuberkulin) se zaključi, ko dosežemo pozitivno reakcijo na najmanjšo razredčitev tuberkulina. Pozitivne reakcije na visoke razredčitve tuberkulina z odmerki 0,1 TB, 0,01 TE itd. kažejo na visoko stopnjo senzibilizacije telesa in običajno spremljajo aktivno tuberkulozo. Negativna reakcija na 100 TE pri veliki večini bolnikov z verjetnostjo 97-98 % nam omogoča, da zavrnemo diagnozo tuberkuloze ali izključimo infekcijsko naravo alergije.

Pri veliki večini bolnikov in okuženih posameznikov se pri izvajanju kožnih in intradermalnih tuberkulinskih testov odkrije le lokalna reakcija na tuberkulin. V posameznih primerih se na Mantouxov test z 2 TE pojavijo splošne reakcije. Takšni bolniki so podvrženi temeljitemu kliničnemu in radiološkemu pregledu. Žarišne reakcije so še redkejše.

Kochov subkutani tuberkulinski test

Kochov subkutani tuberkulinski test je subkutana injekcija tuberkulina.

V pediatrični praksi se Kochov test najpogosteje začne z 20 TE. Za to se subkutano injicira 1 ml prečiščenega tuberkulina v standardni razredčitvi ali 0,2 ml 3. razredčitve suhega prečiščenega tuberkulina, ne da bi se upoštevala predhodna študija praga občutljivosti na tuberkulin.

Številni avtorji priporočajo prvi odmerek 20 TE za Kochov test v primeru normergične Mantouxove reakcije z 2 TE in negativne ali šibko pozitivne reakcije na 100% raztopino tuberkulina v GKP. V primeru negativne reakcije na Kochov test z 20 TE se odmerek poveča na 50 TE in nato na 100 TE. Pri otrocih s hiperergičnimi reakcijami na Mantouxov test z 2 TE se Kochov test začne z uvedbo 10 TE.

Kot odgovor na Kochov test se razvijejo lokalne, splošne in žariščne reakcije.

• Na mestu injiciranja tuberkulina se pojavi lokalna reakcija. Reakcija velja za pozitivno, ko je velikost infiltrata 15–20 mm. Brez splošne in žariščne reakcije je malo informativna.
• Žariščna reakcija - spremembe po vnosu tuberkulina v žarišče tuberkulozne lezije. Poleg kliničnih in radioloških znakov je priporočljivo pregledati sputum in bronhialne izpirke pred in po vnosu tuberkulina. Pozitivna žariščna reakcija (povečanje kliničnih simptomov, povečano perifokalno vnetje pri radiološkem pregledu, pojav bakterijskega izločanja) je pomembna tako pri diferencialni diagnozi tuberkuloze z drugimi boleznimi kot pri določanju aktivnosti tuberkuloznega procesa.
• Splošna reakcija se kaže v poslabšanju stanja telesa kot celote (telesna temperatura, celična in biokemična sestava krvi).
  • Temperaturna reakcija se šteje za pozitivno, če se telesna temperatura zviša za 0,5 °C v primerjavi z najvišjo vrednostjo pred subkutano aplikacijo tuberkulina (termometrijo je priporočljivo izvajati vsake 3 ure 6-krat na dan 7 dni - 2 dni pred testom in 5 dni po testu). Pri veliki večini bolnikov se telesna temperatura zviša 2. dan, čeprav je možno kasnejše zvišanje 4.-5. dan.
  • Trideset minut ali eno uro po subkutani aplikaciji tuberkulina opazimo zmanjšanje absolutnega števila eozinofilcev (test F. A. Mihajlova). Po 24–48 urah se ESR poveča za 5 mm/h, število pasovnih nevtrofilcev za 6 % ali več, vsebnost limfocitov se zmanjša za 10 % in trombocitov za 20 % ali več (Bobrov test).
  • Po 24–48 urah po subkutani aplikaciji tuberkulina se albumin-globulinski koeficient zmanjša zaradi zmanjšanja vsebnosti albumina in povečanja α1- _, α2- _in γ-globulinov (Rabukhin-Ioffejev protein-tuberkulinski test). Ta test velja za pozitivnega, ko se kazalniki spremenijo za vsaj 10 % od začetne ravni.

Alternativne metode

Poleg tuberkulinov, ki se uporabljajo in vivo, so bili ustvarjeni tudi pripravki za uporabo in vitro, za proizvodnjo katerih se uporabljajo tuberkulini ali različni mikobakterijski antigeni.

Za odkrivanje protiteles proti Mycobacterium tuberculosis se proizvaja diagnostikum, suhi antigen eritrocitne tuberkuloze - ovčji eritrociti, senzibilizirani s fosfatidnim antigenom. Diagnostikum je namenjen izvajanju indirektne hemaglutinacijske reakcije (IHA) za odkrivanje specifičnih protiteles proti antigenom Mycobacterium tuberculosis. Ta imunološki test se uporablja za določanje aktivnosti tuberkuloznega procesa in spremljanje zdravljenja. Za določanje protiteles proti Mycobacterium tuberculosis v krvnem serumu bolnikov je namenjen tudi encimsko-imunološki testni sistem - niz sestavin za izvajanje ELISA testa. Uporablja se za laboratorijsko potrditev diagnoze tuberkuloze različnih lokalizacij, oceno učinkovitosti zdravljenja in odločanje o imenovanju specifične imunokorekcije. Občutljivost ELISA testa za tuberkulozo je nizka, znaša 50-70 %, specifičnost pa je manjša od 90 %, kar omejuje njegovo uporabo in ne omogoča uporabe testnega sistema za presejanje tuberkulozne okužbe.

Za odkrivanje mikobakterij se uporabljajo PCR testni sistemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kontraindikacije za Mantouxov test

Kontraindikacije za Mantouxov test z 2 TE:

• kožne bolezni, akutne in kronične nalezljive in somatske bolezni (vključno z epilepsijo) med poslabšanjem;
• alergijska stanja, revmatizem v akutni in subakutni fazi, bronhialna astma, idiosinkrazija z izrazitimi kožnimi manifestacijami med poslabšanjem;
• karantena za otroške okužbe v otroških skupinah;
• interval krajši od 1 meseca po drugih preventivnih cepljenjih (cepljenje proti diftansom, ošpicam itd.).

V teh primerih se Mantouxov test opravi 1 mesec po izginotju kliničnih simptomov ali takoj po odpravi karantene.

Absolutnih kontraindikacij za kožne in intradermalne tuberkulinske teste ni. Ni priporočljivo, da se izvajajo v obdobjih poslabšanja kroničnih alergijskih bolezni, eksfoliativnega dermatitisa, pustularnih kožnih bolezni ali med akutnimi okužbami dihal.

Subkutano dajanje tuberkulina je nezaželeno pri bolnikih z aktivnim revmatičnim procesom, zlasti s srčnimi boleznimi, in med poslabšanjem kroničnih bolezni prebavil.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dejavniki, ki vplivajo na rezultat Mantouxovega testa

Intenzivnost tuberkulinske reakcije je odvisna od številnih dejavnikov. Otroci imajo večjo občutljivost na tuberkulin kot odrasli. Pri hudih oblikah tuberkuloze ( meningitis, miliarna tuberkuloza, kazeozna pljučnica ) se pogosto opazi nizka občutljivost na tuberkulin zaradi hudega zaviranja reaktivnosti telesa. Nekatere oblike tuberkuloze ( očesna tuberkuloza, kožna tuberkuloza) pa, nasprotno, pogosto spremlja visoka občutljivost na tuberkulin.

Intenzivnost reakcije na 2 TE je odvisna od pogostosti in množine revakcinacij proti tuberkulozi. Vsaka nadaljnja revakcinacija povzroči povečanje občutljivosti na tuberkulin. Zmanjšanje pogostosti revakcinacij BCG posledično povzroči zmanjšanje števila pozitivnih rezultatov Mantouxovega testa za 2-krat, hiperergičnih pa za 7-krat. Tako odpoved revakcinacij pomaga ugotoviti dejansko raven okužbe otrok in mladostnikov s tuberkulozno mikobakterijo, kar omogoča popolno pokritost mladostnikov s revakcinacijo BCG v zahtevanem časovnem okviru.

Ugotovljena je bila odvisnost intenzivnosti Mantouxove reakcije od velikosti sledi BCG po cepljenju. Večja kot je brazgotina po cepljenju, večja je občutljivost na tuberkulin.

Pri helmintskih invazijah, hipertiroidizmu, akutnih respiratornih boleznih, virusnem hepatitisu, kroničnih žariščih okužbe se poveča občutljivost na tuberkulin. Poleg tega je do 6. leta starosti IA (GTH) pri starejših otrocih intenzivneje izražena.

Povečana občutljivost na tuberkulin se opazi, če se Mantouxov test opravi v 1 dnevu do 10 mesecih po cepljenju proti otroškim okužbam (cepiva proti DPT, DPT-M, ADS-M, ošpicam, mumpsu). Prej negativne reakcije postanejo vprašljive in pozitivne, po 1-2 letih pa spet negativne. Zato se tuberkulinska diagnostika načrtuje bodisi pred preventivnim cepljenjem proti otroškim okužbam bodisi ne prej kot 1 mesec po cepljenju.

Poleti so zabeležene manj izrazite reakcije na tuberkulin. Intenzivnost tuberkulinskih reakcij se zmanjša pri vročinskih stanjih, onkoloških boleznih, virusnih otroških okužbah, med menstruacijo in med zdravljenjem z glukokortikoidnimi hormoni in antihistaminiki.

Vrednotenje rezultatov tuberkulinskega testa je lahko težavno na območjih, kjer je razširjena nizka občutljivost na tuberkulin, ki jo povzročajo atipične mikobakterije. Razlike v antigenski strukturi različnih vrst mikobakterij povzročajo različne stopnje kožnih reakcij pri uporabi različnih antigenov. Pri izvajanju diferencialnega testa z različnimi vrstami tuberkulina najbolj izrazite reakcije povzroči tuberkulin, pripravljen iz vrste mikobakterij, s katerimi je telo okuženo. Takšni pripravki se običajno imenujejo senzitini.

Negativna reakcija na tuberkulin se imenuje tuberkulinska anergija. Možna je primarna anergija - pri neokuženih posameznikih ni reakcije na tuberkulin, pri okuženih pa sekundarna anergija. Sekundarna anergija je lahko pozitivna (kot različica biološkega zdravila za tuberkulozno okužbo ali stanje imunoanergije, ki jo opazimo na primer v primeru "latentnega mikrobizma") in negativna (pri hudih oblikah tuberkuloze). Sekundarna anergija se pojavlja tudi pri limfogranulomatozi, sarkoidozi, številnih akutnih nalezljivih boleznih (ošpice, rdečke, mononukleoza, oslovski kašelj, škrlatinka, tifus itd.), pri pomanjkanju vitaminov, kaheksiji, novotvorbah.

Otroci in mladostniki s hiperergično občutljivostjo na tuberkulin na podlagi rezultatov množične tuberkulinske diagnostike so skupina, ki je najbolj ogrožena zaradi tuberkuloze in zahtevajo najbolj temeljit pregled pri ftiziatru. Prisotnost hiperergične občutljivosti na tuberkulin je najpogosteje povezana z razvojem lokalnih oblik tuberkuloze. Pri tuberkulinski hiperergiji je tveganje za tuberkulozo 8-10-krat večje kot pri normergičnih reakcijah. Posebno pozornost je treba nameniti otrokom, okuženim z Mycobacterium tuberculosis, s hiperergičnimi reakcijami in stikom z bolniki s tuberkulozo.

V vsakem posameznem primeru je treba preučiti vse dejavnike, ki vplivajo na občutljivost na tuberkulin, kar je zelo pomembno za postavitev diagnoze, izbiro pravilne medicinske taktike, načina vodenja in zdravljenja bolnika.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]