Zastrupitev s srčnimi glikozidi

Kardioaktivne steroidne spojine številnih rastlin – srčni glikozidi – so osnova zdravil, katerih preveliko odmerjanje vodi do toksičnega učinka, torej povzroči zastrupitev s srčnimi glikozidi.

Epidemiologija

Po nekaterih ocenah se incidenca zastrupitve z digitalisom giblje med 5 in 23 %. Poleg tega je kronična zastrupitev veliko pogostejša kot akutna zastrupitev.

Domači statistični podatki o zastrupitvah s srčnimi glikozidi niso na voljo. Vendar pa je bilo po podatkih ameriških centrov za nadzor zastrupitev leta 2008 2632 primerov zastrupitve z digoksinom s 17 smrtnimi žrtvami, kar je predstavljalo 0,08 % vseh smrti zaradi prevelikega odmerjanja farmakoloških zdravil.

Po podatkih Nacionalne mreže centrov za nadzor zastrupitev v Braziliji je bilo med letoma 1985 in 2014 v državi zabeleženih 525 primerov zastrupitve s kardiotoničnimi in antihipertenzivnimi zdravili, kar predstavlja 5,3 % vseh primerov zastrupitve z zdravili.

Strokovnjaki Avstralskega inštituta za zdravje (AIH) opažajo zmanjšanje števila primerov toksičnih učinkov srčnih glikozidov – z 280 v letih 1993–1994 na 139 v letih 2011–12.

Vzroki zastrupitev s srčnimi glikozidi

Zdravniki povezujejo vzroke zastrupitve s srčnimi glikozidi s prekoračitvijo terapevtskih odmerkov kardiotoničnih zdravil, ki jih vsebujejo in se uporabljajo pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni, zlasti kroničnega srčnega popuščanja in atrijske fibrilacije. Zdravila, sorodna srčnim glikozidom (koda ATX - C01A), povečajo inotropijo (moč krčenja) miocitov, kar vodi do izboljšanega pretoka krvi v vseh tkivih telesa.

Katera zdravila so ta zdravila? Najprej gre za digoksin (druga trgovska imena so Dilanacin, Digofton, Cordioxyl, Lanikor), ki vsebuje srčne glikozide listov strupene rastline naprstca (Digitalis lanataa Ehrh) - digoksin in digitoksin. Poleg tega D. lanata vsebuje hitoksin, digitalin in gitaloksin. Naprstec ima nizek terapevtski indeks oziroma ozko terapevtsko območje (razmerje med količino zdravila, ki povzroči terapevtski učinek, in količino, ki ima toksični učinek), zato varnost uporabe njegovih zdravil zahteva zdravniški nadzor; digoksin se običajno uporablja v dnevnih odmerkih od 0,125 do 0,25 mg.

Glikozidi te rastline so glavna aktivna snov raztopine za injiciranje Dilanizid; kapljic Lantozid; tablet, kapljic in raztopine Celanid. Tablete Cordigit pa vsebujejo glikozide vijoličnega naprstca (Digitalis purpurea L.). Poleg tega se glikozidi obeh vrst te rastline – pri dolgotrajni uporabi zdravil – kopičijo v telesu in se počasi izločajo.

Sredstvo za parenteralno uporabo v nujnih primerih – Strofantin K – vsebuje skoraj ducat kardioaktivnih glikozidov lesnatega strophantusa (Strophanthuss), vključno s strophantinom G, cimarinom, glukocimarolom in K-strofantozidom.

Aktivne sestavine tablet Adonis-brom so srčni glikozidi rastline Adonis vernalis: adonitoksin, cimarin, K-strofantin-β, acetiladonitoksin, adonitoksol, vernadigin.

Kapljice Cardiovalen vsebujejo izvlečke Erysimum diffusum iz družine križnic in Adonis vernalis, torej mešanico glikozidov erizimina, erizimozida, adonitoksina, cimarina itd.

Sestava zdravila Coresida, zdravila za intravensko uporabo, vključuje glikozide rumenega celandina (Erysimum cheiranthoides).

Korglikon (Korglikard) deluje na miokard zaradi konvalatoksina, konvalatoksola, konvalozida in glukokonvalozida, ki jih vsebuje – srčnih glikozidov, pridobljenih iz šmarnice (Convallaria majalis).

Mehanizem delovanja terapevtskih odmerkov navedenih zdravil je sestavljen iz: zaviranja membranskega transportnega encima – natrijeve-kalijeve adenozin trifosfataze (Na+/K+-ATPaze) ali natrijeve-kalijeve ATPazne črpalke; zaviranja aktivnega gibanja kalcijevih (Ca2+) in kalijevih (K+) ionov skozi membrane srčnih celic; lokalnega povečanja koncentracije Na+. V tem primeru se raven Ca2+ znotraj kardiomiocitov poveča in krčenje srčnih mišic se okrepi.

Prekoračitev odmerka moti farmakodinamiko srčnih glikozidov, ki začnejo delovati kot kardiotoksini, spreminjajo procese regulacije membranskega potenciala in povzročajo motnje srčnega ritma in prevodnosti. [ 1 ]

Dejavniki tveganja

Obstaja povečano tveganje za zastrupitev s srčnimi glikozidi:

• v starosti;
• s podaljšanim počitkom v postelji;
• v primeru individualne preobčutljivosti na kardioaktivne rastlinske steroide;
• če v telesu ni dovolj mišične mase;
• v prisotnosti ishemične bolezni srca in pljučne bolezni srca;
• v primeru odpovedi ledvic;
• v primerih neravnovesja kislinsko-baznega ravnovesja v telesu;
• če jemljete diuretike, antiaritmik amiodaron, zaviralce kalcijevih kanalčkov, makrolidne antibiotike, sulfonamide, protiglivična zdravila (klotrimazol, mikonazol);
• v primeru pomanjkanja ščitničnih hormonov (hipotiroidizem);
• z nizko koncentracijo kalija v serumu (hipokaliemija);
• v primeru povišane ravni kalcija v krvi (kar se pojavi pri hiperparatiroidizmu in malignih novotvorbah).

Medtem ko kronične toksične učinke srčnih glikozidov pogosteje opazimo pri starejših bolnikih zaradi zmanjšanega očistka, ledvične insuficience ali sočasne uporabe drugih zdravil, ima lahko akutna zastrupitev jatrogeno etiologijo (zaradi napak pri zdravljenju) ali pa je posledica nenamernega ali namernega (samomorilnega) prevelikega odmerjanja.

Patogeneza

Mehanizem toksičnosti – patogeneza zastrupitve s srčnimi glikozidi – je posledica številnih elektrofizioloških učinkov, saj kardioaktivne steroidne spojine vplivajo na natrijevo-kalijevo ATPazno črpalko v celicah srčne mišice in spreminjajo njihovo delovanje.

Zaradi blokiranja Na+/K+-ATPaze s povečanimi odmerki glikozidov se tako poveča raven zunajceličnega kalija (K+). Hkrati pride do znotrajceličnega kopičenja natrijevih (Na+) in kalcijevih (Ca2+) ionov, zaradi česar se poveča avtomatizem impulzov miocitov preddvorov in prekatov, kar povzroči spontano depolarizacijo membran celic srčne mišice in ventrikularno ekstrasistolo.

Srčni glikozidi delujejo na vagusni živec in povečajo njegov tonus, kar vodi do zmanjšanja efektivne refraktorne dobe atrija in prekata ter upočasnitve sinusnega ritma - sinusne bradikardije.

Ventrikularno vzbujanje napreduje v ventrikularno fibrilacijo, zmanjšanje hitrosti prevajanja impulzov iz preddvorov v ventrikle pa lahko napreduje v smrtno nevaren atrioventrikularni (AV) blok. [ 2 ]

Simptomi zastrupitev s srčnimi glikozidi

Ker imajo srčni glikozidi lahko toksične učinke na srčno-žilni, centralni živčni in prebavni sistem, se simptomi zastrupitve z njimi delijo na kardiološke, nevrološke in prebavne.

Prvi znaki akutne zastrupitve pri peroralnem jemanju pripravkov digitalisa – srčnih glikozidov digoksina ali digitoksina – so prebavni (pojavijo se po 2–4 urah), vključno z: popolno izgubo apetita, slabostjo, bruhanjem, krči v želodcu in črevesnimi motnjami.

Po 8–10 urah se pojavijo kardiovaskularni simptomi: nenormalen srčni ritem s prezgodnjim krčenjem srca; atrijska aritmija; zakasnitve srčnega prevajanja (bradiaritmija); močan, a počasen pulz (bradikardija); ventrikularna tahikardija do fibrilacije, padec krvnega tlaka, splošna šibkost.

V hujših primerih so možni stupor, konvulzije, zmedenost, halucinogeni delirij in šok.

Kronično zastrupitev z digitalisom spremljajo omotica, povečana diureza, letargija, utrujenost, mišična oslabelost, tremor in okvara vida (skotoma, spremembe v zaznavanju barv). Lahko se pojavi hiper- ali hipokaliemija.

Zapleti in posledice

Toksični učinki srčnih glikozidov lahko povzročijo smrtno aritmijo, atrijsko flutteranje in poslabšanje intrakardialne hemodinamike.

Glavne posledice in zapleti zmanjšane atrioventrikularne prevodnosti so popoln atrioventrikularni blok, pri katerem oseba izgubi zavest in – če ni nujne medicinske pomoči – umre zaradi srčnega zastoja.

Diagnostika zastrupitev s srčnimi glikozidi

Diagnoza temelji na anamnezi nedavnega prevelikega odmerjanja kardiotoničnih zdravil, ki vsebujejo srčne glikozide, klinični sliki in analizi ravni kalija v plazmi. Instrumentalna diagnostika vključuje elektrokardiografijo.

Ker so prvi znaki gastrointestinalne narave, se diferencialna diagnostika izvaja podobno kot diagnostika akutne zastrupitve. Poleg tega zdravniki upoštevajo možnost bradikardije ali prevodnih motenj pri osnovni srčni bolezni, pa tudi pri uporabi drugih zdravil, kot so zaviralci beta.

Laboratorijsko testiranje ravni digoksina v serumu se lahko uporabi za razlikovanje digitalisovih srčnih glikozidov od drugih kardioaktivnih glikozidov. Akutna zastrupitev postane klinično očitna, ko koncentracija digoksina v serumu preseže 2 ng/ml.

Čeprav lahko določanje koncentracije digoksina pomaga potrditi diagnozo, se serumske ravni slabo ujemajo s toksičnimi učinki in jih je treba interpretirati skupaj s kliničnimi simptomi in izvidi EKG-ja.

Zdravljenje zastrupitev s srčnimi glikozidi

Nujna oskrba v primeru akutne zastrupitve s srčnimi glikozidi - z uporabo enterosorbentov (aktivnega oglja) in slanih odvajal ter izpiranjem želodca - se izvaja v celoti v skladu s pravili za zagotavljanje nujne pomoči.

Vendar pa izpiranje želodca zahteva premedikacijo z atropinom, saj ta postopek dodatno poveča tonus vagusnega živca in lahko pospeši srčni blok.

V zdravstveni ustanovi se za zastrupitev izvaja simptomatska intenzivna terapija s stalnim srčnim nadzorom, zlasti se dajejo kapljice z raztopinami kalijevega klorida, glukoze in insulina; v primeru bradikardije in atrioventrikularnega bloka se intravensko dajejo m-antiholinergiki (atropin, metoprolol); za vzdrževanje aktivnosti natrij-kalijeve ATPazne črpalke se daje raztopina magnezija.

Uporabljajo se tudi zdravila, kot sta lidokain in fenitoin, antiaritmiki razreda 1B.

Popolni srčni blok zahteva uvedbo srčnega spodbujevalnika in kardiopulmonalno oživljanje.

Za zastrupitev s srčnimi glikozidi obstaja protistrup, natančneje digostin – fragmenti protiteles, specifičnih za digoksin (Fab), Digibind ali DigiFab, ki ga proizvajajo tuja farmacevtska podjetja iz fragmentov imunoglobulina ovac, imuniziranih z derivatom digoksina (DDMA). Ta protistrup se uporablja pri akutni zastrupitvi z digoksinom, ko je njegova raven v serumu nad 10 ng/ml.

V domači toksikologiji se zastrupitev izvaja z etilendiamintetraocetno kislino (EDTA), ki ima kelacijske lastnosti, ali natrijevim dimerkaptopropansulfonat monohidratom (trgovski imeni Dimercaprol, Unithiol). Neželeni učinki derivatov merkaptana vključujejo slabost, bruhanje, zvišan krvni tlak in tahikardijo. [ 3 ]

Preprečevanje

Če je potrebno jemati srčne glikozide, preprečevanje zastrupitve z njimi obsega upoštevanje režima in predpisanega odmerka (včasih do 60 % smrtnega odmerka). Upoštevanje pa mora upoštevati tudi vse kontraindikacije in funkcionalne zmožnosti bolnikovih ledvic.

Napoved

V primerih zastrupitve s srčnimi glikozidi, zlasti akutne zastrupitve s pripravki digitalisa, je prognoza povezana s smrtnostjo. Pri ravni kalija nad 5 mg-ekv/l lahko brez uvedbe protistrupa smrtnost doseže 50 % primerov.