Gaucherjeva bolezen

Gaucherjeva bolezen je sfingolipidoza, ki je posledica pomanjkanja glukocerebrozidaze, kar povzroči odlaganje glukocerebrozida in sorodnih komponent. Simptomi Gaucherjeve bolezni se razlikujejo glede na vrsto, najpogosteje pa vključujejo hepatosplenomegalijo ali spremembe v osrednjem živčevju. Diagnoza temelji na testiranju encimov belih krvničk.

Gaucherjeva bolezen je redka avtosomno recesivna motnja, prvič opisana leta 1882, in se pojavlja predvsem pri aškenaskih Judih. Je najpogostejša lizosomska motnja shranjevanja, ki jo povzroča pomanjkanje encima beta-glukocerebrozidaze v lizosomih. Ta pomanjkljivost povzroči kopičenje encimskega substrata v celicah retikuloendotelijskega sistema po vsem telesu, zlasti v celicah jeter, kostnega mozga in vranice.

Obstajajo 3 vrste Gaucherjeve bolezni.

• Tip 1 (opažen pri odraslih, ima kroničen potek) ne spremlja nevropatija - najblažji in najpogostejši (med aškenazijskimi Judi 1:500-2000) tip bolezni. Osrednji živčni sistem ni prizadet.
• Tip 2 (prizadene otroke, akutni potek z nevronsko poškodbo) je redek. Poleg visceralnih lezij opazimo tudi obsežno smrtno poškodbo živčnega sistema. Otroci umrejo v povojih.
• Tip 3 (juvenilni, ima subakutni potek z nevronsko okvaro) je prav tako redek. Zanj je značilna postopna in neenakomerna prizadetost živčnega sistema.

Polimorfizem Gaucherjeve bolezni je posledica različnih mutacij v strukturnem genu za glukocerebrozidazo na kromosomu 1, čeprav lahko bolezen različne stopnje resnosti opazimo tudi znotraj enega specifičnega genotipa. Ključna vloga pri stopnji poškodbe se pripisuje reakciji makrofagov kot odzivu na kopičenje glukocerebrozida, vendar njeni mehanizmi niso znani. Vendar pa nam popolna analiza specifičnih genskih mutacij omogoča napoved kliničnega poteka bolezni z identificiranimi genotipi.

Tipična Gaucherjeva celica ima premer približno 70–80 µm, ovalno ali poligonalno obliko in bledo citoplazmo. Vsebuje dve ali več hiperkromatičnih jeder, premaknjenih proti periferiji, med katerimi pa potekajo vzporedno fibrile. Gaucherjeva celica se bistveno razlikuje od penastih celic pri ksantomatozi ali Niemann-Pickovi bolezni.

Elektronsko-mikroskopski pregled. Kopičenje beta-glukocerebrozida, ki nastane iz razpadajočih celičnih membran, se obori v lizosomih in tvori dolge (20–40 mm) cevke, ki so vidne pod svetlobnim mikroskopom. Podobne celice lahko najdemo pri kronični mieloični levkemiji in mielomu, pri katerih je presnova beta-glukocerebrozida pospešena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomi Gaucherjeve bolezni

Glukocerebrozidaza običajno hidrolizira glukocerebrozide in tvori glukozo in ceramide. Genetske okvare encima vodijo do kopičenja glukocerebrozidov v tkivnih makrofagih med fagocitozo, pri čemer nastajajo Gaucherjeve celice. Kopičenje Gaucherjevih celic v perivaskularnih prostorih v možganih povzroča gliozo pri nevronopatskih oblikah. Znane so tri vrste, ki se razlikujejo po epidemiologiji, encimski aktivnosti in manifestacijah.

Tip I (ne-nevropatski) je najpogostejši (90 % bolnikov).

Preostala encimska aktivnost je najvišja. Aškenazi Judje imajo največje tveganje; frekvenca nosilcev je 1:12. Pojav se giblje od 2. leta starosti do pozne starosti. Simptomi in znaki vključujejo splenomegalijo, spremembe kosti (npr. osteopenijo, bolečine v krizi, osteolitične spremembe z zlomi), zaostanek v rasti, pozno puberteto in ekhimozo. Epistaksa in ekhimoza zaradi trombocitopenije sta pogosti. Rentgenski posnetki kažejo razširitev koncev dolgih kosti (deformacija Erlenmeyerjeve bučke) in tanjšanje kortikalne plošče.

Tip II (akutna nevropatija) je najredkejši in ima najnižjo preostalo encimsko aktivnost. Klinične manifestacije se pojavijo v povojih. Simptomi in znaki vključujejo progresivno nevrološko okvaro (npr. okorelost, epileptične napade) in smrt do drugega leta starosti.

Tip III (subakutni nevronopatični) je vmesne vrste po pogostosti, encimski aktivnosti in klinični resnosti. Simptomi se pojavijo v otroštvu. Klinične manifestacije se razlikujejo glede na podtip in vključujejo progresivno demenco in ataksijo (Ilia), prizadetost kosti in visceralnih organov (Nib) ter supranuklearno paralizo z motnostjo roženice (Shc). Če bolnik preživi adolescenco, lahko živi dolgo.

Simptomi Gaucherjeve bolezni

Diagnoza Gaucherjeve bolezni

Diagnoza temelji na preučevanju encimov belih krvničk. Status nosilca se ugotovi in vrste se razlikujejo na podlagi analize mutacij. Čeprav biopsija ni potrebna, so diagnostične Gaucherjeve celice - z lipidi obremenjeni tkivni makrofagi v jetrih, vranici, bezgavkah ali kostnem mozgu, ki imajo značilen naguban ali papirnat videz.

Diagnoza Gaucherjeve bolezni

[ 6 ]

Zdravljenje Gaucherjeve bolezni

Encimsko nadomestno zdravljenje s placentno ali rekombinantno glukocerebrozidazo je učinkovito pri tipih I in III; za tip II ni zdravljenja. Encim je modificiran, da se zagotovi učinkovita dostava v lizosome. Bolniki, ki prejemajo encimsko nadomestno zdravljenje, morajo rutinsko spremljati raven hemoglobina in trombocitov; rutinsko ocenjevati velikost jeter in vranice s CT ali MRI; ter rutinsko ocenjevati kostne lezije s skeniranjem kosti, dvoenergijskim rentgenskim absorpciometričnim skeniranjem ali MRI.

Miglustat (100 mg peroralno trikrat na dan), zaviralec glukozilceramid sintetaze, znižuje raven glukocerebrozida (substrata za glukocerebrozidazo) in je alternativa za bolnike, ki ne morejo prejemati nadomestnega encimskega zdravljenja.

Splenektomija je lahko učinkovita pri bolnikih z anemijo, levkopenijo ali trombocitopenijo ali če povečana vranica povzroča nelagodje. Bolniki z anemijo lahko potrebujejo tudi transfuzije krvi.

Zdravljenje Gaucherjeve bolezni

Presaditev kostnega mozga ali matičnih celic zagotavlja kurativno zdravilo za bolnike z Gaucherjevo boleznijo, vendar velja za zadnjo možnost, saj sta obolevnost in umrljivost pomembni.