Gaucherjeva bolezen

Gaucherjeva bolezen je sfingolipidoza, ki je posledica pomanjkanja glukocerebrosidaze, kar vodi do odlaganja glukocerebrozida in njegovih povezanih komponent. Simptomi bolezni Gauchers se razlikujejo glede na vrsto, vendar najpogosteje vključujejo hepatosplenomegalijo ali spremembe v CNS. Diagnoza temelji na študiji encimov levkocitov.

Gaucherjeva bolezen je redka bolezen, ki jo podeduje avtosomna recesivna vrsta, prvič opisana leta 1882; se nahaja predvsem v judovskih Ashkenazi. Je najpogostejša bolezen akumulacije lizosoma, ki jo povzroča pomanjkanje lizozoma encima beta-glukocerebrosidaze. Ta pomanjkljivost vodi do kopičenja substrata tega encima v celicah retikuloendotelskega sistema celega organizma, zlasti v celicah jeter, kostnega mozga in vranice.

Obstajajo tri vrste Gaucherjeve bolezni.

• Tip 1 (opažen pri odraslih, ima kronični potek) ne spremlja nevronopatija - najlažji in najpogostejši (med Ashkenazi Judi 1: 500-2000) vrsta bolezni. Na osrednji živčni sistem ni vpliva.
• Tip 2 (otroci trpijo, akutni tečaj z nevronsko poškodbo) je redek. Poleg visceralnih lezij obstaja tudi velika fatalna lezija živčnega sistema. Otroci umirajo v povojih.
• Tip 3 (mladosten, ima subakutni tok z lezijami nevronov) je prav tako redek. Zanj je značilno postopno in neenakomerno vplivanje živčnega sistema.

Polimorfizem Gaucherjeve bolezni je posledica različnih mutacij v strukturnem genu glukokerebrozidaze na kromosomu 1, čeprav je v enem specifičnem genotipu opaziti drugačno težo bolezni. Ključna vloga stopnje škode je dana makrofagni reakciji kot odziv na kopičenje glukocerebrozida, vendar njegovi mehanizmi niso znani. Vendar pa popolna analiza specifičnih mutacij gena omogoča predvidevanje kliničnega poteka bolezni z odkritimi genotipi.

Tipična Gaucherjeva celica ima premer približno 70-80 μm, ovalne ali poligonalne oblike in bledo citoplazmo. Vsebuje dve ali več hiperhromičnih jeder, razmeščenih proti obrobju, med katerimi se fibrilci prehajajo vzporedno med seboj. Gaucherjeva celica se močno razlikuje od penastih celic v ksantomatozi ali Niemann-Pickovi bolezni.

Elektronsko-mikroskopski pregled. Beta glukocerebrozid kopiči, ki izhaja iz razgradljiva celične membrane, to obori v lizosomih in tvori dolge (20-40 mm) cevi, ki so vidne s svetlobnim mikroskopom. Podobne celice najdemo v kronični mielogeni levkemiji in mielomu, v katerem se presnavlja beta-glukocerebrozid.

[1], [2], [3], [4], [5]

Simptomi bolezni Gaucherja

Običajno glukocerebrosidaza hidrolizira glukocerebrozide s tvorbo glukoze in ceramidov. Genetske pomanjkljivosti encima vodijo do kopičenja glukocerebrozidov v tkivnih makrofagih s fagocitozo, ki tvorijo Gaucherjeve celice. Akumulacija Gaucherjevih celic v perivaskularnih prostorih v možganih povzroča gliozo v nevronopatskih oblikah. Znani so trije tipi, ki se razlikujejo po epidemiologiji, encimski aktivnosti in manifestacijah.

Najpogostejši tip (ne nevropatičen) (90% bolnikov).

Preostala aktivnost encima je najvišja. Aškenazijski Judje so najbolj ogroženi; pogostost prevoza med njimi je 1:12. Pojav manifestacij se razlikuje od dvoletne do stare starosti. Simptomi in znaki vključujejo splenomegalijo, spremembe kosti (npr. Osteopenijo, bolečine, osteolitične spremembe z zlomi), zamudo pri fizičnem razvoju, kasneje puberteto, ekhimozo. Pogosto se pojavijo krvavitve iz nosov in ekhimoza, ki so posledica trombocitopenije. Na roentgenogramu se razkrije širjenje koncev dolgih kosti (deformacija v obliki erlenmajerice) in tanjšanje kortikalne plošče.

Tip II (akutni nevronopatski) je najbolj redek, preostala aktivnost encima je najnižja. Klinične manifestacije se pojavljajo v povojih. Simptomi in znaki vključujejo progresivne nevrološke motnje (npr. Togost, konvulzije) in smrt do dveh let.

III tip (subakutni nevronopatski) zaseda vmesni položaj v pogostnosti, aktivnosti encimov in klinične resnosti. Simptomi se pojavijo v otroštvu. Klinične manifestacije spreminjajo glede na podtip in vključujejo progresivna ataksija in demenca (IIIa), kostnih lezij in notranjih organov (NIB) in supranuklearne paralize s zamotnitev roženice (RIC). Če pacient doživlja mladostno obdobje, lahko v prihodnosti živi dolgo časa.

Simptomi bolezni Gaucherja

Diagnoza Gaucherjeve bolezni

Diagnoza temelji na študiji encimov levkocitov. Nosilec je identificiran in vrste se razlikujejo na podlagi mutacijskih analiz. Kljub temu, da je biopsija ni potrebno, diagnostična pomen Gaucherjevo celic - lipidih obremenjeno tkivnih makrofagih v jetrih, vranici, bezgavkah ali kostnega mozga, ki imajo značilno obliko nagubanega tkanine ali papirja.

Diagnoza Gaucherjeve bolezni

[6]

Zdravljenje Gaucherjeve bolezni

Zdravljenje z substitucionalnim encimom, ki uporablja placentno ali rekombinantno glukocerebrosidazo, je učinkovito pri tipih I in III; pri drugi vrsti zdravljenja ne obstaja. Encim je modificiran tako, da ga učinkovito prenese na lizosome. Bolniki, ki prejemajo nadomestno encimsko terapijo, potrebujejo rutinsko spremljanje ravni hemoglobina in trombocitov; rutinska ocena velikosti jeter in vranice s CT ali MRI; rutinsko vrednotenje poškodb kosti z uporabo pregleda kostnega sistema, rentgensko absorpcijskoimetrično skeniranje z rentgensko rentgensko preiskavo (MRI).

Miglustat (100 mg peroralno trikrat na dan), zaviralca glukozilceramida sintaze, zmanjša koncentracijo glukocerebrozida (substrat za glukocerebrozidaze) in je alternativa za bolnike, ki ne morejo prejemajo nadomestno encim.

Splenektomija je lahko učinkovita pri bolnikih z anemijo, levkopenijo ali trombocitopenijo ali če povečana vranica povzroča neugodje. Bolniki z anemijo morda potrebujejo tudi transfuzijo krvnih izdelkov.

Zdravljenje Gaucherjeve bolezni

Transplantacija kostnega mozga ali matičnih celic zagotavlja radikalno zdravilo za bolnike s Gaucherjevo boleznijo, vendar se šteje za zadnje upanje, saj sta incidenca in umrljivost pomembna.