Metastaze v jetrih

Jetra so najpogostejša lokalizacija hematogenih tumorskih metastaz, ne glede na to, ali primarni tumor drenira portalni venski sistem ali druge vene sistemskega krvnega obtoka.

Jetrne metastaze so pogoste pri številnih vrstah raka, zlasti tistih, ki izvirajo iz prebavil, dojk, pljuč in trebušne slinavke. Začetni simptomi so običajno nespecifični (npr. izguba teže, nelagodje v desnem zgornjem kvadrantu), včasih pa so prisotni skupaj s simptomi primarnega raka. Na jetrne metastaze sumimo pri bolnikih z izgubo teže, hepatomegalijo in primarnimi tumorji s povečanim tveganjem za jetrne metastaze. Diagnozo običajno potrdimo s slikovnimi preiskavami, najpogosteje z ultrazvokom ali spiralnim CT s kontrastom. Zdravljenje običajno vključuje paliativno kemoterapijo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologija

Metastaze v jetrih se pojavijo pri približno tretjini bolnikov z rakom, pri raku želodca, dojke, pljuč in debelega črevesa pa pri polovici bolnikov. Naslednje najpogostejše metastaze v jetrih so rak požiralnika, rak trebušne slinavke in melanom. Metastaze v jetrih zaradi raka prostate in jajčnikov so izjemno redke.

Metastatski rak jeter je pogostejši kot primarni rak jeter in je včasih prva klinična manifestacija malignega tumorja v prebavilih, dojki, pljučih ali trebušni slinavki.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogeneza

Vdor malignih tumorjev sosednjih organov v jetra, retrogradno metastaziranje po limfnih poteh in širjenje po krvnih žilah je relativno redko.

Portalni emboli vstopijo v jetra iz malignih tumorjev portalnega venskega sistema. Občasno lahko primarni tumorji maternice in jajčnikov, ledvic, prostate ali mehurja vdrejo v sosednja tkiva, ki se izlivajo v portalni venski sistem, kar lahko povzroči embolične metastaze v jetrih; vendar so jetrne metastaze iz teh organov izjemno redke.

Metastatsko zasejavanje preko jetrne arterije, ki se očitno pojavlja pogosto, je histološko težko ugotoviti, saj je slika enaka kot pri intrahepatalnih metastazah.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopska slika

Stopnja okvare jeter se lahko razlikuje. Mikroskopsko je mogoče odkriti le 1-2 bezgavke ali pa znatno povečana jetra, "napolnjena" z metastazami. Pogosto masa jeter doseže 5000 g. Opisan je bil primer, ko je bila masa jeter, prizadetih z metastazami, 21.500 g. Metastaze so običajno bele barve in imajo jasne meje. Konzistenca tumorja je odvisna od razmerja med volumnom tumorskih celic in vlaknasto stromo. Včasih opazimo mehčanje osrednjega dela tumorja, njegovo nekrozo in hemoragično impregnacijo. Centralna nekroza metastatskih bezgavk je posledica nezadostne prekrvavitve; vodi do pojava retrakcij na površini jeter. Perihepatitis se pogosto razvije nad metastatskimi bezgavkami, ki se nahajajo na periferiji. Bezgavke včasih obdaja območje venske hiperemije. Pogosto opazimo invazijo v portalno veno. Arterije redko prizadenejo tumorski trombi, čeprav jih lahko obdaja maligno tkivo.

Tumorske celice hitro metastazirajo in prizadenejo velika področja jeter tako po perivaskularnih limfnih poteh kot vzdolž vej portalne vene.

Rezultati angiografije kažejo, da je za razliko od hepatocelularnega karcinoma oskrba jetrnih metastaz s krvjo slaba. To še posebej velja za metastaze primarnih gastrointestinalnih tumorjev.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histološki pregled

Jetrne metastaze imajo lahko enako histološko strukturo kot primarni tumor. Vendar to ni pravilo; pogosto je primarna lezija zelo diferenciran tumor, medtem ko so njegove jetrne metastaze lahko tako slabo diferencirane, da njihovega izvora ni mogoče ugotoviti s histološkim pregledom.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Simptomi metastaze v jetrih

Zgodnje jetrne metastaze so lahko asimptomatske. Sprva so najpogostejši nespecifični znaki (npr. izguba teže, anoreksija, vročina). Jetra so lahko povečana, čvrsta in občutljiva; izrazita hepatomegalija z lahko otipljivimi vozlički kaže na progresivno bolezen. Redki, a značilni simptomi vključujejo drgnjenje jeter in plevritične bolečine v prsih ter bolečine v desnem boku. Včasih se razvije splenomegalija, zlasti pri raku trebušne slinavke. Diseminacija tumorja s peritonealno prizadetostjo lahko povzroči ascites, vendar je zlatenica običajno odsotna ali blaga, razen če tumor povzroči žolčno obstrukcijo. V terminalni fazi progresivna zlatenica in jetrna encefalopatija napovedujeta smrt.

Klinična slika je lahko sestavljena iz simptomov jetrnih metastaz in simptomov primarnega tumorja.

Bolniki se pritožujejo nad slabim počutjem, povečano utrujenostjo in izgubo teže. Občutek napihnjenosti in teže v zgornjem delu trebuha povzročajo povečana jetra. Včasih je možna akutna ali paroksizmalna bolečina v trebuhu, ki simulira žolčno koliko. Možna sta vročina in potenje.

V primerih znatne izgube teže so bolniki videti shujšani, trebuh pa je povečan. Jetra so lahko normalne velikosti, včasih pa se tako povečajo, da so njihove konture vidne v zgornjem delu trebuha. Metastatski bezgavki imajo gosto konsistenco, včasih z umbilikalnimi vdolbinami na površini. Nad njimi se lahko sliši šum trenja. Zaradi slabe prekrvavitve arterijski šum ni prisoten. Splenomegalija je pogosta, tudi pri normalni prehodnosti portalne vene. Zlatenica je blaga ali odsotna. Intenzivna zlatenica kaže na invazijo velikih žolčnih vodov.

Edem spodnjih okončin in razširitev ven sprednje trebušne stene kažeta na stiskanje spodnje votle vene s strani prizadetih jeter.

Prizadete so lahko supraklavikularne bezgavke na desni.

Plevralni izliv lahko skupaj z nekaterimi drugimi lokalnimi simptomi kaže na metastaze v pljučih ali prisotnost primarnega tumorja v pljučih.

Razvoj ascitesa odraža vpletenost peritoneuma v proces, v nekaterih primerih pa tudi trombozo portalne vene. Zaradi tromboze portalne vene in portalne hipertenzije se lahko razvije krvavitev. Redki zaplet jetrnih metastaz zaradi raka dojke, raka debelega črevesa ali drobnoceličnega pljučnega raka je razvoj mehanske zlatenice.

Metastaze so najpogostejši vzrok za resnično povečanje jeter.

Hipoglikemija je redek simptom jetrnih metastaz. Primarni tumor je običajno sarkom. V redkih primerih lahko obsežna infiltracija tumorja in infarkti jetrnega parenhima povzročijo fulminantno odpoved jeter.

Če maligne karcinoidne tumorje tankega črevesa in bronhijev spremljajo vazomotorne motnje in bronhialna stenoza, se v jetrih vedno odkrijejo več metastaz.

Sprememba barve blata se pojavi le pri popolni obstrukciji žolčevoda. Če je primarni tumor lokaliziran v prebavnem traktu, je lahko test blata na okultno kri pozitiven.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnostika metastaze v jetrih

Če obstaja sum na jetrne metastaze, se običajno opravijo testi delovanja jeter, vendar ti običajno niso specifični za to patologijo. Običajno so povišane alkalna fosfataza, gama-glutamil transpeptidaza in včasih – v večji meri kot drugi encimi – LDP; ravni aminotransferaze se razlikujejo. Instrumentalne študije so precej občutljive in specifične. Ultrazvok je običajno informativen, vendar spiralni CT s kontrastom pogosto daje natančnejše rezultate. Magnetna resonanca (MRI) je relativno natančna.

Biopsija jeter zagotavlja dokončno diagnozo in se izvede, kadar druge študije niso dovolj informativne ali kadar je za izbiro metode zdravljenja potrebna histološka potrditev (npr. vrsta celic metastaz v jetrih). Biopsija se po možnosti izvaja pod nadzorom ultrazvoka ali CT.

[ 46 ]

Biokemični kazalniki

Tudi pri velikih jetrih je lahko njihova funkcija ohranjena. Stiskanje relativno majhnih intrahepatičnih žolčnih vodov morda ne spremlja zlatenica. Žolč lahko teče skozi neprizadete kanale. Zvišanje ravni bilirubina v serumu nad 2 mg% (34 μmol/l) kaže na kršitev prehodnosti velikih žolčnih vodov v predelu jetrnih vrat.

Biokemični kriteriji za poškodbo jeter z metastazami vključujejo povečano aktivnost alkalne fosfataze ali LDH. Možno je povečano delovanje serumskih transaminaz. Če so koncentracija bilirubina v serumu, kot tudi aktivnost alkalne fosfataze, LDH in transaminaz v normalnih mejah, je verjetnost odsotnosti metastaz 98 %.

Koncentracija albumina v serumu je normalna ali rahlo znižana. Raven globulinov v serumu je lahko povišana, včasih znatno. Elektroforeza lahko pokaže povišane alfa _2- ali γ-globuline.

Pri nekaterih bolnikih se v serumu odkrije karcinoembrionalni antigen.

Ascitna tekočina ima povečano vsebnost beljakovin, včasih je prisoten karcinoembrionski antigen; aktivnost LDH je trikrat višja kot v serumu.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematološke spremembe

Nevtrofilna levkocitoza je precej pogosta, včasih se število levkocitov poveča na 40-50•10 ⁹ /l. Možna je blaga anemija.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Biopsija jeter

Diagnostična vrednost biopsije jeter se poveča, če se izvaja pod vizualnim nadzorom z ultrazvokom, CT ali peritoneoskopijo. Tumorsko tkivo ima značilno belo barvo in rahlo konsistenco. Če tumorskega stebra ni mogoče dobiti, je treba morebitne krvne strdke ali delce pregledati na prisotnost tumorskih celic. Tudi če tumorskih celic ni mogoče aspirirati, odkrivanje proliferirajočih in nenormalnih žolčnih vodov in nevtrofilcev v edematoznih portalnih traktih, pa tudi fokalna dilatacija sinusoidov, kaže na prisotnost metastaz v sosednjih območjih.

Histološki pregled preparatov ne omogoča vedno ugotovitve lokalizacije primarnega tumorja, zlasti v primerih izrazite anaplazije metastaz. Citološki pregled aspirirane tekočine in odtisov biopsijskih preparatov lahko nekoliko poveča diagnostično vrednost metode.

Histokemično barvanje je še posebej pomembno za citološke preiskave in majhne vzorce tkiva. Monoklonska protitelesa, zlasti HEPPARI, ki reagirajo s hepatociti, ne pa z epitelijem žolčevoda in neparenhimskimi jetrnimi celicami, lahko ločijo primarni rak jeter od metastatskega raka jeter.

Verjetnost odkrivanja metastaz med biopsijo jeter je večja pri znatni tumorski masi, veliki velikosti jeter in prisotnosti otipljivih bezgavk.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Rentgenski pregled

Navadna rentgenska slika trebuha razkrije povečana jetra. Diafragma je lahko dvignjena in nepravilnega obrisa. Občasno opazimo kalcifikacijo primarnega raka ali hemangiom ter metastaze raka debelega črevesa, dojke, ščitnice in bronhijev.

Rentgensko slikanje prsnega koša lahko razkrije pridružene pljučne metastaze.

Rentgenski kontrastni pregled zgornjih prebavil z barijem omogoča vizualizacijo varic požiralnika, premik želodca v levo in togost male ukrivljenosti. Irigoskopija razkrije prolaps jetrnega kota in transverzalnega kolona.

Skeniranje

Skeniranje nam običajno omogoča identifikacijo lezij s premerom večjim od 2 cm. Pomembno je določiti velikost tumorskih vozlišč, njihovo število in lokacijo, kar je potrebno za oceno možnosti resekcije jeter in spremljanje bolnika.

Ultrazvok je preprosta, učinkovita diagnostična metoda, ki ne zahteva velikih stroškov. Metastaze se pri ultrazvoku pojavijo kot ehogena žarišča. Intraoperativni ultrazvok je še posebej učinkovit za diagnosticiranje jetrnih metastaz.

Pri AG se metastaze pojavljajo kot žarišča z nizko absorpcijo sevanja. Metastaze iz debelega črevesa imajo običajno veliko avaskularno središče z obročasto akumulacijo kontrastnega sredstva na periferiji. Pri približno 29 % bolnikov, ki so jim opravili resekcijo debelega črevesa zaradi raka, CT razkrije skrite jetrne metastaze. Zapoznelo kopičenje kontrastnega sredstva poveča pogostost odkrivanja metastaz. Uporablja se tudi CT z jodolipolnim kontrastom.

T1-utežena magnetna resonanca (MRI) je najboljša metoda za odkrivanje jetrnih metastaz raka debelega črevesa. T2-utežene slike prikazujejo otekanje jetrnega tkiva ob metastazah.

MRI z železovim oksidom ali gadolinijem ima večjo občutljivost. Dupleksni barvni Dopplerjev ultrazvok razkrije manj izrazito zastoje v portalni veni kot pri jetrni cirozi in portalni hipertenziji.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Diagnostične težave

Pri bolniku z diagnosticiranim primarnim tumorjem in sumom na metastaze v jetrih običajno ni mogoče potrditi prisotnosti metastaz na podlagi kliničnih podatkov. Povišane ravni bilirubina v serumu, aktivnosti transaminaz v serumu in alkalne fosfataze kažejo na morebitne metastaze v jetrih. Za potrditev diagnoze se izvedejo biopsija jeter z aspiracijo, skeniranje in peritoneoskopija.

Drug diagnostični problem, ki je običajno zgolj znanstvenega pomena, je neznana lokacija primarnega tumorja pri diagnosticirani metastatski bolezni jeter. Primarni tumor je lahko rak dojke, rak ščitnice ali rak pljuč. Pozitivni rezultati testa okultne krvi v blatu kažejo na lokalizacijo tumorja v prebavilih. Anamneza odstranjenih kožnih tumorjev in prisotnost nevusov nakazujeta melanom. Sum na raka telesa trebušne slinavke narekuje potrebo po endoskopski retrogradni holangiopankreatografiji. Običajno je lokalizacijo primarnega tumorja mogoče določiti na podlagi rezultatov punkcijske biopsije jeter. Včasih pa biopsija razkrije le ploščatocelične, skirozne, cilindrične ali anaplastične celice, vendar lokalizacija primarne lezije ostane neznana.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Zdravljenje metastaze v jetrih

Zdravljenje je odvisno od obsega metastaz. Pri kolorektalnem raku s solitarnimi ali večkratnimi metastazami lahko resekcija podaljša preživetje. Glede na značilnosti primarnega tumorja lahko sistemska kemoterapija zmanjša tumor in podaljša preživetje, vendar ni kurativna; intraarterijska kemoterapija včasih doseže enake rezultate z manj ali manj hudimi sistemskimi neželenimi učinki. Radioterapija jeter včasih lajša bolečine pri napredovalih metastazah, vendar ne podaljša preživetja. Napredovala bolezen je usodna, zato je najboljši pristop paliativna oskrba bolnika in podpora družini.

Rezultati zdravljenja ostajajo nezadovoljivi. Pri bolnikih z ugodnejšo prognozo brez zdravljenja (na primer pri bolnikih z rakom danke z metastazami v jetrih) se ta izboljša s specifičnim zdravljenjem. Večina objavljenih rezultatov je pridobljenih v nekontroliranih študijah. Kljub temu je treba zdravljenje izvajati v vseh primerih, da se bolnikom in njihovim svojcem ne odvzame upanje. Izbere se metoda zdravljenja, ki lahko v največji meri upočasni rast tumorja z najmanj stranskimi učinki.

Kombinirano zdravljenje se izvaja s 5-fluorouracilom in mitoksantronom v kombinaciji z metotreksatom in lomustinom. Spremljajo ga hudi neželeni učinki in ni rezultatov kontroliranih študij. Najboljše rezultate zdravljenja opažajo pri metastatskem raku dojke.

Metastaze so odporne na radioterapijo. Pri karcinoidnem sindromu je indiciran kirurški poseg, ki je povezan z visokim tveganjem. Metastatske bezgavke je dokaj enostavno enukleirati. Očitno je embolizacija vej jetrne arterije, ki hranijo tumorske bezgavke, bolj zaželena. Pri metastazah drugih tumorjev se uporablja tudi embolizacija arterij z želatinsko peno.

Dajanje kemoterapevtskih zdravil v jetrno arterijo

Primarni in sekundarni tumorji jeter se s krvjo oskrbujejo predvsem iz jetrne arterije, čeprav ima portalna vena tudi majhno vlogo. Citostatike se lahko v tumor dajo s kateterizacijo jetrne arterije. Kateter se običajno namesti v jetrno arterijo, vstavi se skozi gastroduodenalno arterijo. Žolčnik se odstrani. Zdravilo za kemoterapijo, ki se običajno uporablja, je floksuridin, ki se 80–95 % absorbira med prvim prehodom skozi jetra. Daje se z vsadnim infuzorjem postopoma mesečno 2 tedna.

To zdravljenje povzroči regresijo tumorja pri 20 % bolnikov in izboljša stanje pri 50 %. Pri kolorektalnem raku se je preživetje s tem zdravljenjem podaljšalo na 26 mesecev v primerjavi z 8 meseci v kontrolni skupini. Glede na eno študijo so bili rezultati regionalne kemoterapije boljši od rezultatov sistemske terapije. V drugi študiji se je pri kemoterapiji, ki je bila aplicirana skozi jetrno arterijo, 35 od 69 bolnikov izkazalo za izboljšano, 9 se ni soočilo s spremembami stanja, 25 pa je imelo napredovanje tumorja.

Zapleti so vključevali sepso in disfunkcijo katetra, peptične razjede, kemični holecistitis in hepatitis ter sklerozirajoči holangitis.

Perfuzija zdravil skozi jetrno arterijo se lahko uporabi kot dodatna metoda zdravljenja po resekciji jeter.

Obstaja poročilo o kombinaciji krioterapije z regionalno perfuzijo citostatikov skozi jetrno arterijo.

Opravljena je bila tudi intersticijska laserska fotokoagulacija pod nadzorom ultrazvoka. CT je pokazal 50-odstotno zmanjšanje volumna tumorja.

Odstranitev metastaz raka debelega črevesa

Metastatski tumorji rastejo počasi, so lahko posamezni in večina jih je lokaliziranih subkapsularno. Resekcijo prizadetega območja jeter je mogoče izvesti pri 5–10 % bolnikov. Pred operacijo se opravi skeniranje jeter. CT med arterijsko portografijo ima visoko občutljivost. Potreben je tudi intraoperativni ultrazvok. Resekcija jeter je indicirana v primerih, ko v jetrih ni več kot štirih metastaz in ni poškodb drugih organov ali hudih sočasnih bolezni. Pri vsakem četrtem bolniku je treba med operacijo povečati pričakovani obseg resekcije, pri vsakem osmem bolniku pa jo je treba opustiti. Običajno se izvede lobektomija ali segmentektomija.

V multicentrični študiji, ki je zajela 607 bolnikov z reseciranimi metastazami, so ponovitev jetrnih metastaz opazili pri 43 % bolnikov, ponovitev pljučnih metastaz pa pri 31 %. Pri 36 % bolnikov so ponovitev odkrili v prvem letu. Petindvajset odstotkov bolnikov je preživelo 5-letno obdobje brez znakov ponovitve tumorja. V drugi študiji je bila 10-letna stopnja preživetja precej visoka in je znašala 21 %. Če koncentracija karcinoembrionalnega antigena v serumu bolnikov ni presegla 200 ng/ml, je bil rob resekcije vsaj 1 cm od tumorja in je bila masa izrezanega jetrnega tkiva manjša od 1000 g, je 5-letno preživetje brez znakov ponovitve preseglo 50 %. Povečano tveganje za ponovitev se opazi v primerih, ko se resekcija ne umakne dovolj daleč od tumorja in ko so metastaze lokalizirane v obeh režnjih. V študiji, ki je vključevala 150 bolnikov, je resekcija jeter (46 % bolnikov) podaljšala pričakovano življenjsko dobo na povprečno 37 mesecev, po "neradikalni" resekciji (12 % bolnikov) je bila pričakovana življenjska doba 21,2 meseca, pri neoperabilnih tumorjih (42 % bolnikov) pa 16,5 meseca.

Vendar pa so za končno oceno učinkovitosti kirurškega zdravljenja jetrnih metastaz potrebne kontrolirane študije.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Presaditev jeter

Dveletna stopnja preživetja po presaditvi jeter pri metastatskem raku je v povprečju le 6 %.

Ugotovljeno je bilo, da je presaditev jeter učinkovitejša pri bolnikih z endokrinimi tumorji trebušne slinavke in jetrnimi metastazami, pod pogojem, da je bil odstranjen tudi primarni tumor.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Napoved

Prognoza je odvisna od lokacije primarnega tumorja in stopnje njegove malignosti. Na splošno bolniki umrejo v enem letu po odkritju jetrnih metastaz. Primerjalno ugodnejša prognoza je opažena pri tumorjih danke in debelega črevesa. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov z jetrnimi metastazami po resekciji debelega črevesa je 12±8 mesecev.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]