Kronični glomerulonefritis pri otrocih

Kronični glomerulonefritis pri otrocih je skupina ledvičnih bolezni s pretežno poškodbo glomerulov, ki imajo različno etiologijo, patogenezo, klinične in morfološke manifestacije, potek in izid.

Glavne klinične vrste glomerulonefritisa (akutni, kronični in hitro progresivni) so neodvisne nozološke oblike, vendar njihove značilne znake najdemo tudi pri številnih sistemskih boleznih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Incidenca glomerulonefritisa je v povprečju 33 na 10.000 otrok. Vsako leto v Združenih državah Amerike diagnosticirajo 2 nova bolnika s primarnim nefrotskim sindromom na 100.000 otrok. V zadnjih letih se je pojavil trend povečanja incidence steroidno odpornega nefrotskega sindroma (SRNS) pri otrocih in odraslih, predvsem zaradi fokalne segmentne glomeruloskleroze (FSGS).

FSGS pri otrocih z nefrotskim sindromom se pojavlja v 7–10 % vseh ledvičnih biopsij, opravljenih zaradi proteinurije. Nefrotski sindrom je pogostejši v Aziji kot v Evropi.

Membranska nefropatija je ena najpogostejših variant kroničnega glomerulonefritisa pri odraslih bolnikih in predstavlja povprečno 20–40 % vseh primerov glomerulonefritisa. Pri otrocih se membranska nefropatija z nefrotskim sindromom pojavlja v manj kot 1 % primerov.

MPGN je pri otrocih precej redek, saj se pojavlja le v 1–3 % vseh biopsij.

Najpogosteje se glomerulonefritis pri otrocih odkrije v starosti od 5 do 16 let. Manifestacija idiopatskega nefrotskega sindroma se v večini primerov pojavi pri 2-7 letih. Bolezen se pri dečkih pojavlja 2-krat pogosteje kot pri deklicah.

IgA nefropatija je ena najpogostejših oblik primarnih glomerulopatij na svetu: njena razširjenost se giblje od 10–15 % v ZDA do 50 % v Aziji. IgA nefropatijo pogosteje odkrijemo pri moških v razmerju 2:1 (na Japonskem) in 6:1 (v severni Evropi in ZDA). Družinski primeri so opaženi pri 10–50 % bolnikov, odvisno od regije bivanja.

Incidenca RPGN še ni bila ugotovljena, kar je posledica redkosti patologije, zlasti pri otrocih. Večina študij RPGN je opisne narave in je bila izvedena na majhnih skupinah bolnikov.

Vzroki kronični glomerulonefritis

Vzroki kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih ostajajo večinoma nejasni; etiološki dejavnik je mogoče ugotoviti le v 5-10 % primerov.

Včasih se ugotovi perzistencija virusov (hepatitis B, C, herpes, virus Epstein-Barr). Poslabšanje procesa lahko povzročijo sočasne bolezni (ARI, poslabšanje tonzilitisa, otroške okužbe). Vendar pa pomembno vlogo pri razvoju kroničnega procesa igra genetsko določen imunski odziv posameznika na učinek antigena.

Za napredovanje glomerulonefritisa je značilna celična proliferacija, kopičenje zunajceličnega matriksa s posledično sklerozo in krčenjem ledvic. Vodilna vloga je pri tem neimunski mehanizem, kot so sistemska in intraglomerularna arterijska hipertenzija, dolgotrajna proteinurija in hiperlipidemija. Ti dejavniki vodijo do stimulacije sistemskega in lokalnega povečanja količine angiotenzina II (AT II), ki služi kot močan spodbujevalec za proliferacijo mezangialnih celic s posledičnim razvojem fibroze in skleroze.

Glede na morfologijo ločimo naslednje:

• proliferativni GN: mezangioproliferativni GN (MsPGN), mezangiokapilarni ali membranoproliferativni GN (MPGN), ekstrakapilarni s polmeseci (ECC);
• neproliferativni GN: minimalne spremembe (NCM), membranski GN, fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS).

Kaj povzroča kronični glomerulonefritis?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi kronični glomerulonefritis

Kronični glomerulonefritis je bolezen, ki ima praviloma progresiven potek, kar vodi v razvoj kroničnega glomerulonefritisa v večini morfoloških variant že v otroštvu. V pediatrični nefrologiji se kronični glomerulonefritis uvršča na 2. mesto v strukturi vzrokov kronične ledvične odpovedi za skupino prirojenih in dednih nefropatij.

Potek kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih je lahko ponavljajoč se, perzistentni in progresiven. Za ponavljajoči se potek so značilne z zdravili povzročene ali spontane remisije različnega trajanja. Perzistentna varianta je značilna po neprekinjeni aktivnosti procesa z ohranjeno ledvično funkcijo v zgodnjih fazah. Vendar pa po več letih pride do izida v kronično ledvično odpoved. Pri progresivnem poteku se pri otrocih opazi hitrejši razvoj kroničnega glomerulonefritisa - 2-5 let po začetku bolezni. Prognoza kroničnega glomerulonefritisa je odvisna od klinične in morfološke variante ter pravočasne ustrezne terapije.

Nefrotična oblika kroničnega glomerulonefritisa ali idiopatskega nefrotskega sindroma.

Zbolijo otroci, stari od 3 do 7 let, z anamnezo predhodne akutne prve epizode. Nadaljnja poslabšanja, ob ustreznem opazovanju bolnikov, redko spremlja znaten edem. Poslabšanje procesa se običajno (60–70 %) razvije po sočasnih boleznih (ARI, otroške okužbe) ali ob popolnem zdravju (30–40 %). Starši opazijo rahlo pastoznost vek. Analiza urina razkrije povečano vsebnost beljakovin. V redkih primerih se ob slabem opazovanju razvije hud edem. Laboratorijske preiskave razkrijejo vsa odstopanja, značilna za NS.

Najpogostejša (85–90 %) morfološka varianta je bolezen minimalnih sprememb (MCD). Ta izraz je povezan z dejstvom, da glomeruli s svetlobno mikroskopijo ostanejo nespremenjeni. Elektronska mikroskopija pokaže »taljenje« majhnih podocitov. Večina bolnikov v tej skupini ima visoko občutljivost na zdravljenje z glukokortikoidi. Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) je manj pogosta (10–15 %). S svetlobno mikroskopijo so glomeruli videti nespremenjeni ali kažejo rahlo proliferacijo mezangialnih celic. Elektronska mikroskopija razkrije odebelitev podocitov, značilna pa je prisotnost segmentne mezangialne skleroze v nekaterih glomerulih. Opažena je tudi atrofija tubularnega epitelija, infiltracija in fibroza intersticija.

Klinično sliko bolezni pri FSGS zaznamuje dodatek hipertenzije in hematurije nefrotskemu sindromu ter razvoj hormonske odpornosti. V tem primeru je potrebna biopsija ledvic, da se razjasni morfološka slika bolezni in se odloči o taktiki nadaljnjega zdravljenja.

Obstaja več različic poteka kroničnega glomerulonefritisa z nefritičnim sindromom:

• pogosto ponavljajoč se potek (vsaj 4 recidivi na leto ali dva recidiva v 6 mesecih);
• redko recidivni potek (manj kot dva recidiva v 6 mesecih). Prognoza za večino bolnikov z NSMI je ugodna.

Recidivi NS postanejo manj pogosti po 5 letih od začetka bolezni. V glavni skupini z NSMI bolezen ne napreduje, delovanje ledvic ni oslabljeno. V majhni skupini se lahko ponovitve poslabšanj nadaljujejo, običajno se kažejo le s proteinurijo. Če je NS predstavljen z morfološko varianto - FSGS, je prognoza neugodna. Večina bolnikov je odpornih na terapijo, pri njih se v 1-20 letih pojavi postopno zmanjšanje delovanja ledvic, napredovanje hipertenzije in razvoj kronične ledvične odpovedi.

Hematurična oblika kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih

Za hematurično obliko kroničnega glomerulonefritisa je značilna ponavljajoča se izolirana (brez edema in hipertenzije) makro- ali mikrohematurija v kombinaciji s proteinurijo manj kot 1 g/dan ali brez nje, ki se pojavi 2–5 dni po akutni bolezni dihal. Najpogosteje bolezen temelji na specifični obliki GN, ki se imenuje Bergerjeva bolezen ali IgA nefropatija. Trenutno Bergerjeva bolezen velja za eno najpogostejših hematuričnih glomerulopatij v mnogih državah sveta. Skoraj polovica otrok s hematurično obliko glomerulonefritisa ima Bergerjevo bolezen. Bolezen je pogostejša pri dečkih in otrocih, starejših od 10 let.

Etiologija je povezana z virusno ali bakterijsko okužbo zgornjih dihal, pa tudi z nosilstvom antigena HB5. Vendar pa vzrok pogosteje ostane neznan.

V patogenezi hematurične oblike imajo glavno vlogo mehanizmi imunskih kompleksov. Če IC vsebuje IgA, se ta varianta imenuje IgA nefropatija ali Bergerjeva bolezen.

Morfološko gre za mezangioproliferativni glomerulonefritis, za katerega je značilna proliferacija mezangialnih celic, ekspanzija mezangialnega matriksa in odlaganje IC v mezangiju in subendoteliju.

Klinično ločimo naslednje različice poteka:

• ponavljajoča se makrohematurija, ki jo izzovejo akutne respiratorne virusne okužbe. Trajanje epizod makrohematurije se lahko giblje od nekaj tednov do nekaj let. Med epizodami lahko testi urina ostanejo normalni;
• enkratna epizoda makrohematurije, ki ji sledi vztrajna mikrohematurija.

Potek bolezni je ponavljajoč se ali vztrajen s počasnim napredovanjem. Prognoza se poslabša z dodatkom arterijske hipertenzije in nefrotskega sindroma.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Mešana oblika kroničnega glomerulonefritisa

Relativno redka bolezen pri otrocih, pogostejša pri mladostnikih. Pojav bolezni je povezan s predhodno virusno okužbo, vztrajnostjo virusa hepatitisa B. Vendar pa v večini primerov vzrok za pojav in poslabšanja ostaja neznan.

Najpogostejša morfološka varianta je membransko-proliferativni (mezangiokapilarni) glomerulonefritis. Morfološko sliko zaznamuje difuzna mezangialna proliferacija in povečanje mezangialnega matriksa z njegovim vmesnim položajem med glomerularno bazalno membrano in endotelijskimi celicami, kar vodi do odebelitve in dvojne konture bazalnih membran.

Simptomi kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih se kažejo v kombinaciji nefrotskega sindroma s hematurijo in/ali arterijsko hipertenzijo. Diagnozo potrdimo z biopsijo ledvic.

Potek bolezni je progresiven s perzistentno hipertenzijo, hudo perzistentno proteinurijo in zgodnjo ledvično disfunkcijo z razvojem kronične ledvične odpovedi v 10 letih od začetka bolezni. V nekaterih primerih je mogoče doseči klinično remisijo. Ponovitev bolezni se lahko razvije tudi pri presajeni ledvici.

Obrazci

Trenutno ni bila razvita enotna klinična klasifikacija glomerulonefritisa, ki bi odražala pogled na bolezen kot eno samo klinično in morfološko nozološko enoto. Najpogostejša domača klasifikacija kroničnega glomerulonefritisa temelji na kliničnih in laboratorijskih sindromih.

• Oblika kroničnega glomerulonefritisa.
  • Nefrotični.
  • Mešano.
  • Hematurična.
• Aktivnost ledvičnega procesa.
  • Obdobje poslabšanja.
  • Obdobje delne remisije.
  • Obdobje popolne klinične in laboratorijske remisije.
• Stanje delovanja ledvic.
  • Brez kršitve.
  • S kršitvijo.
  • Kronična odpoved ledvic.

Trenutno se pogosto uporablja morfološka klasifikacija kroničnega glomerulonefritisa, ki razlikuje 7 glavnih morfoloških variant:

• • minimalne spremembe;
  • membranski glomerulonefritis;
  • membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN);
  • mezangioproliferativni glomerulonefritis (MPGN);
  • fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS);
  • fibroplastični glomerulonefritis;
  • hitro progresivni glomerulonefritis (ekstrakapilarni s polmeseci) (RPGN).

IgA nefropatija se obravnava ločeno - varianta MsPGN, za katero je značilna vztrajna mikro- in/ali makrohematurija s pretežno fiksacijo IgA v mezangiju.

Glede na patogenetske mehanizme razvoja ločimo naslednje glomerulonefritis:

• neimunske glomerulopatije:
  • minimalne spremembe;
  • FSGS;
  • membranska nefropatija;
• imunsko-vnetni proliferativni glomerulonefritis:
  • MzPGN;
  • MPGN;
  • difuzni ekstrakapilarni glomerulonefritis (s polmeseci);
  • fokalni glomerulonefritis.

Glede na potek kroničnega glomerulonefritisa lahko pride do:

• ponavljajoče se (občasno se pojavljajo spontane ali z zdravili povzročene remisije);
• vztrajna (konstantna aktivnost glomerulonefritisa se opazi pri dolgotrajnem ohranjanju normalne ledvične funkcije);
• progresivna (aktivnost glomerulonefritisa je konstantna, vendar s postopnim zmanjšanjem SCF in nastankom kronične ledvične odpovedi);
• hitro napredujoča (razvoj kronične ledvične odpovedi se pojavi v več mesecih).

Kot varianto perzistentnega poteka lahko ločimo latentni (torpidni) potek - z nizko aktivnostjo in nizko simptomatskimi manifestacijami kroničnega glomerulonefritisa. Glede na občutljivost na glukokortikoide ločimo naslednje variante nefrotskega sindroma.

• Za steroidno občutljivi nefrotski sindrom (SSNS) je značilen razvoj popolne klinične in laboratorijske remisije bolezni na ozadju peroralnega dajanja prednizolona v odmerku 2 mg/kg na dan (60 mg/dan) 6-8 tednov.
• SRNS - proteinurija vztraja po ciklu peroralnega prednizolona v odmerku 2 mg/kg na dan (<60 mg/dan) 6-8 tednov in po nadaljnjih 3 intravenskih aplikacijah metilprednizolona v odmerku 20-30 mg/kg, vendar ne več kot 1 g na aplikacijo.
• Pogosto recidivni nefrotski sindrom (FRNS) je značilen po pojavu recidivov bolezni pogosteje kot 4-krat na leto ali več kot 2-krat v 6 mesecih (ob upoštevanju zdravljenja z glukokortikoidi v priporočenih odmerkih in obdobjih zdravljenja).
• Za steroidno odvisni nefrotski sindrom (SDNS) je značilen razvoj recidivov bolezni, ko se odmerek prednizolona zmanjša ali v 2 tednih po njegovi prekinitvi (pod pogojem, da se izvaja priporočeni potek zdravljenja z glukokortikoidi).

Glede na ICD-10 lahko kronični glomerulonefritis razvrstimo v naslednje oddelke, odvisno od kliničnih manifestacij in morfološkega poteka bolezni.

Klasifikacija različnih kliničnih in morfoloških variant kroničnega glomerulonefritisa po ICD-10

Sindrom	Patološki znak	Koda MKB-10
Ponavljajoča se in vztrajna hematurija	Ponavljajoča se in vztrajna hematurija	N02
	Manjše glomerularne motnje	N02.0
	Fokalne in segmentne glomerularne lezije	N02.1
	Difuzni membranski glomerulonefritis	N02.2
	Difuzni mezangialni proliferativni glomerulonefritis	N02.3
	Difuzni endokapilarni proliferativni glomerulonefritis	N02.4
	Difuzni mezangiokapilarni glomerulonefritis	N02.5
Kronični nefritični sindrom	Kronični nefritični sindrom	N03
	Manjše glomerularne motnje	N03.0
	Fokalne in segmentne glomerularne lezije	N03.1
	Difuzni membranski glomerulonefritis	N03.2
	Difuzni mezangialni proliferativni glomerulonefritis	N03.3
	Difuzni endokapilarni proliferativni glomerulonefritis	N03.4
	Difuzni mezangiohepatični glomerulonefritis	N03.5
	Druge spremembe	N03.8
	Nedoločena sprememba	N03.9
Nefrotski sindrom	Nefrotski sindrom	N04
	Manjše glomerularne motnje	N04.0
	Fokalne in segmentne glomerularne lezije	N04.1
	Difuzni membranski glomerulonefritis	N04.2
	Difuzni mezangialni proliferativni glomerulonefritis	N04.3
	Difuzni endokapilarni proliferativni glomerulonefritis	N04.4
	Difuzni mezangiokapilarni glomerulonefritis	N04.5
Izolirana proteinurija z določeno morfološko lezijo	Izolirana proteinurija z določeno morfološko lezijo	N06
	Manjše glomerularne motnje	N06.0
	Fokalne in segmentne glomerularne lezije	N06.1
	Difuzni membranski glomerulonefritis	N06.2
	Difuzni mezangialni proliferativni glomerulonefritis	N06.3
	Difuzni endokapilarni proliferativni glomerulonefritis	N06.4
	Difuzni mezangiokapilarni glomerulonefritis	N06.5

[ 13 ]

Diagnostika kronični glomerulonefritis

Klinična diagnoza temelji na tipični klinični sliki (nefrotski sindrom, proteinurija, hematurija, arterijska hipertenzija), laboratorijskih podatkih, ki omogočajo ugotavljanje aktivnosti glomerulonefritisa in oceno funkcionalnega stanja ledvic. Le histološki pregled ledvičnega tkiva omogoča ugotavljanje morfološke variante glomerulonefritisa. V tem primeru je treba oceniti prisotnost indikacij za biopsijo ledvic, katere rezultati lahko določijo izbiro nadaljnje metode zdravljenja in prognozo bolezni.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Zdravljenje kronični glomerulonefritis

Terapevtske taktike za kronični glomerulonefritis pri otrocih vključujejo patogenetsko zdravljenje z uporabo glukokortikosteroidov in, če je indicirano, imunosupresivov, pa tudi simptomatsko zdravljenje z diuretiki, antihipertenzivi in odpravljanje zapletov bolezni.

Preprečevanje

Osnova za preprečevanje kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih je pravočasno odkrivanje in odpravljanje žarišč okužbe v telesu, redno pregledovanje urinskega sedimenta po sočasnih boleznih, kar omogoča pravočasno odkrivanje in zdravljenje skritih, latentno pojavljajočih se oblik kroničnega glomerulonefritisa.

Krepitev otrokovega telesa: kaljenje, telesna vzgoja in upoštevanje higienskih ukrepov so prav tako pomembni preventivni ukrepi.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Napoved

Pri otrocih s kroničnim glomerulonefritisom je prognoza odvisna od klinične oblike bolezni, morfološke variante patologije, funkcionalnega stanja ledvic in učinkovitosti patogenetske terapije. Pri otrocih s kroničnim glomerulonefritisom, ki se pojavlja z izolirano hematurijo v obliki MsPGN ali s SRNS brez ledvične disfunkcije in brez arterijske hipertenzije, je prognoza ugodna. Za kronični glomerulonefritis s SRNS je značilen progresiven potek bolezni z razvojem kronične insuficience v 5-10 letih pri več kot polovici bolnikov.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]