Lymphangioleiomyomatosis (leiomyomatosis): vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Limfangioleiomiomatoza (leiomiomatoza) je benigna proliferacija gladkomišičnih celic v vseh delih pljuč, vključno s pljučnimi krvnimi in limfnimi žilami ter plevro. Limfangioleiomiomatoza (leiomiomatoza) je redka bolezen, ki se pojavlja izključno pri mladih ženskah. Vzrok ni znan. Kaže se kot zasoplost, kašelj, bolečine v prsih in hemoptiza; pogosto se razvije spontani pnevmotoraks.

Na bolezen se posumi na podlagi kliničnih manifestacij in izvidov rentgenskega slikanja prsnega koša, potrdi pa jo visokoločljivostna CT. Prognoza ni znana, vendar bolezen napreduje počasi in pogosto vodi do odpovedi dihanja in smrti v več letih. Radikalno zdravljenje limfangioleiomiomatoze je presaditev pljuč.

Limfangioleiomiomatoza (leiomiomatoza), diseminirana - patološki proces, za katerega je značilna tumorju podobna proliferacija gladkih mišičnih vlaken vzdolž majhnih bronhijev, bronhiolov, sten krvnih in limfnih žil pljuč, ki ji sledi mikrocistična transformacija pljučnega tkiva. Bolezen prizadene le ženske, stare od 18 do 50 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kaj povzroča limfangioleiomiomatozo?

Limfangioleiomiomatoza je pljučna bolezen, ki prizadene izključno ženske, pretežno med 20. in 40. letom starosti. Največje tveganje je pri belcih. Limfangioleiomiomatoza se pojavlja z incidenco manj kot 1 na 1 milijon ljudi in je značilna po benigni proliferaciji atipičnih gladkih mišičnih celic v prsnem košu, vključno s pljučnim parenhimom, krvnimi in limfnimi žilami ter plevro, kar vodi do spremenjene pljučne arhitekture, cističnega emfizema in progresivnega upada pljučne funkcije. Ta motnja je vključena v to poglavje, ker bolnike z limfangioleiomiomatozo včasih napačno diagnosticirajo kot bolnike z IBLAR.

Vzrok limfangioleiomiomatoze ni znan. Privlačna hipoteza, da imajo ženski spolni hormoni vlogo pri patogenezi bolezni, ostaja nedokazana. Limfangioleiomiomatoza se običajno pojavi spontano in ima veliko podobnosti s tuberozno sklerozo. Limfangioleiomiomatoza se pojavi tudi pri nekaterih bolnikih s TS; zato se domneva, da gre za posebno obliko TS. Mutacije v genskem kompleksu tuberozne skleroze-2 (TSC-2) so bile opisane v celicah limfangioleiomiomatoze in v angiomiolipomih. Ti podatki kažejo na eno od dveh možnosti:

1. Somatski mozaicizem mutacij TSC-2 v pljučih in ledvicah vodi do pojava žarišč bolezni med normalnimi celicami teh tkiv (medtem ko bi lahko pričakovali pojav izoliranih področij bolezni);
2. Limfangioleiomiomatoza je razširitev tkiva angiomiolipoma v pljuča, podobno kot pri benignem metastatskem leiomiomskem sindromu.

Za bolezen so značilni naslednji patomorfološki znaki:

• znatna gostota pljuč, veliko majhnih vozličkov s premerom 0,3-0,7 cm, belkaste barve, napolnjenih s tekočino, nahajajo se subplevralno;
• prisotnost velikih zračnih votlin na določenih delih pljuč;
• hiperplazija bezgavk;
• difuzna proliferacija gladkih mišičnih vlaken v intersticiju pljuč (interalveolarno, perivaskularno, peribronhialno, subplevralno, vzdolž limfnih žil);
• destruktivne spremembe v stenah krvnih in limfnih žil, stenah bronhijev in alveolov;
• nastanek mikrocističnih "satov" pljuč;
• razvoj pnevmohemochilothroxa zaradi uničenja sten krvnih in limfnih žil pljuč ter rupture subplevralnih cist.

Navedene patomorfološke manifestacije so značilne za difuzno obliko bolezni.

Za žariščno obliko (leiomiomatoza) je značilen razvoj tumorjem podobnih formacij v pljučnem parenhimu - leiomiomi.

Simptomi limfangioleiomiomatoze

Začetne manifestacije vključujejo dispnejo in redkeje kašelj, bolečine v prsih in hemoptizo. Na splošno so manifestacije običajno blage, vendar imajo nekateri bolniki lahko piskanje ali hripe. Pogost je spontani pnevmotoraks. Pojavijo se lahko tudi manifestacije obstrukcije limfnih vodov, vključno s hilotoraksom, hiloznim ascitesom in hilurijo. Domneva se, da se poslabšanje pojavi med nosečnostjo in morda med potovanjem z letalom; slednje je še posebej kontraindicirano pri novih ali poslabšanih respiratornih manifestacijah; anamnezi pnevmotoraksa ali hemoptize; in dokazih o obsežnih subplevralnih buloznih ali cističnih spremembah na HRCT. Ledvični angiomiolipomi (hamartomi, sestavljeni iz gladkih mišic, krvnih žil in maščobnega tkiva) se pojavijo pri 50 % bolnikov in, čeprav običajno asimptomatski, lahko povzročijo krvavitev, ki se z napredovanjem običajno kaže kot hematurija ali bolečina v boku.

Dolgo časa je bolezen asimptomatska. V napredovali fazi so značilni simptomi limfangioleiomiomatoze:

• kratka sapa, sprva moti le med fizičnim naporom, kasneje postane stalna;
• bolečine v prsih, ki se poslabšajo pri dihanju;
• hemoptiza (občasno pojavljajoč se simptom);
• ponavljajoči se spontani pnevmotoraks - opažen pri 1/3-1/2 bolnikov, ki se kaže z nenadno intenzivno bolečino v prsih, zasoplostjo, odsotnostjo vezikularnega dihanja in timpaničnim tonom tolkala na prizadeti strani;
• hilotoraks - kopičenje hilozne tekočine v plevralni votlini (na eni ali obeh straneh). Z razvojem hilotoraksa se poveča dispneja, pri perkusiji nad območjem izliva se pojavi intenziven topel zvok, dihanja na tem področju ni; hilozna tekočina se po odstranitvi ponovno kopiči. Značilno je, da razvoj pnevmotoraksa in hilotoraksa sovpada z menstruacijo;
• Hiloperikarditis in hilozni ascites se razvijata z napredovanjem bolezni, njihov pojav pa sovpada tudi z menstruacijo;
• razvoj kronične pljučne srčne bolezni (za simptome glejte »Pljučna hipertenzija«).

Žariščna oblika bolezni je asimptomatska in se odkrije radiološko. V nekaterih primerih bolezen postane sistemska - leiomiomi se razvijejo v trebušni votlini, retroperitonealnem prostoru, maternici, črevesju, ledvicah.

Nosečnost, porod in jemanje kontracepcijskih sredstev prispevajo k aktivaciji bolezni.

Diagnoza limfangioleiomiomatoze

Na limfangioleiomiomatozo sumimo pri mladih ženskah z dispnejo, intersticijskimi spremembami, normalno ali povečano pljučno kapaciteto na rentgenskem slikanju prsnega koša, spontanim pnevmotoraksom in/ali hiloznim izlivom. Potrditev diagnoze je možna z biopsijo, vendar je treba vedno najprej opraviti HRCT. Odkrivanje več majhnih, difuzno porazdeljenih cist je patognomonično za limfangioleiomiomatozo.

Biopsija se izvede le, če so rezultati HRCT dvomljivi. Histološko odkrivanje nenormalne proliferacije gladkih mišičnih celic (celice limfangioleiomiomatoze), povezane s cističnimi spremembami, potrjuje prisotnost bolezni.

Rezultati testov pljučne funkcije prav tako podpirajo diagnozo in so še posebej uporabni pri spremljanju dinamike procesa. Tipične spremembe vključujejo pojav obstruktivnih ali mešanih (obstruktivnih in restriktivnih) vrst motenj. Pljuča so običajno hiperaerirana, s povečano skupno pljučno kapaciteto (TLC) in zračnostjo prsnega koša. Običajno opazimo zadrževanje zraka (povečanje preostalega volumna (RV) in razmerja RV/TLC). PaO2 in difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid sta običajno prav tako zmanjšana _. Večina bolnikov kaže tudi zmanjšanje zmogljivosti.

[ 5 ], [ 6 ]

Laboratorijska diagnostika limfangioleiomiomatoze

1. Splošna krvna analiza - brez pomembnih sprememb. Nekateri bolniki imajo eozinofilijo, ESR se pogosto poveča, zlasti z razvojem pnevmo-hilotoraksa.
2. Splošna analiza urina - lahko se opazi manjša proteinurija (simptom je nespecifičen in nestalen);
3. Biokemični krvni test - včasih opazimo hiperholesterolemijo, možno je povečanje ravni alfa2- in gama-globulinov, aminotransferaz, celotne laktat dehidrogenaze, angiotenzin konvertirajočega encima.
4. Pregled plevralne tekočine. Hilotoraks je izjemno značilen za limfangioleiomiomatozo. Plevralna tekočina ima naslednje značilne lastnosti:
   • barva mlečno bela;
   • motnost tekočine ostane po centrifugiranju;
   • vsebnost trigliceridov večja od 110 mg%;
   • Vsebuje hilomikrone, ki jih zaznamo z elektroforezo lipoproteinov v poliakrilamidnem gelu.

Instrumentalna diagnostika limfangioleiomiomatoze

1. Rentgenski pregled pljuč. Pri difuzni obliki bolezni so značilni rentgenski znaki povečanje pljučnega vzorca zaradi razvoja intersticijske fibroze in difuzno večkratno drobnožariščno (miliarno) zatemnitev. Kasneje se zaradi nastanka več majhnih cist pojavi slika "satovih pljuč".

Za žariščno obliko so značilna zatemnjena območja s premerom od 0,5 do 1,5 cm z jasnimi mejami.

Z razvojem pnevmotoraksa se določi kolaps pljuč, stisnjen z zrakom; z razvojem hilotoraksa se določi intenzivna homogena senca (zaradi izliva) s poševno zgornjo mejo.

2. Računalniška tomografija pljuč razkrije enake spremembe, vendar veliko prej, vključno s cističnimi in buloznimi formacijami.
3. Študija prezračevalne kapacitete pljuč. Značilno je, da se preostali volumen pljuč poveča zaradi nastanka več cist. Večina bolnikov ima tudi obstruktivno vrsto respiratorne odpovedi (zmanjšan FEV1). Z napredovanjem bolezni se pojavi tudi restriktivna respiratorna odpoved (zmanjšan VC).
4. Analiza plinov v krvi. Z razvojem dihalne odpovedi se pojavi arterijska hipoksemija, delni tlak kisika se zmanjša, zlasti po fizičnem naporu.
5. EKG. Z napredovanjem bolezni se razkrijejo znaki miokardne hipertrofije desnega atrija in desnega prekata (glejte "Pljučna hipertenzija").
6. Biopsija pljuč. Za potrditev diagnoze se izvede biopsija pljučnega tkiva. Informativna je le odprta biopsija pljuč. Biopsija razkrije difuzno proliferacijo gladkomišičnih vlaken v pljučnem intersticiju.

Presejalni program za limfangioleiomiomatozo

1. Splošne preiskave krvi in urina.
2. Biokemični krvni test - določanje holesterola, trigliceridov, skupnih beljakovin, beljakovinskih frakcij, bilirubina, transaminaz.
3. Rentgenski pregled pljuč.
4. Pregled plevralne tekočine - ocena barve, prosojnosti, gostote, citologija, biokemijska analiza (določanje holesterola, trigliceridov, glukoze).
5. EKG.
6. Ultrazvok trebušnih organov in ledvic.
7. Odprta biopsija pljuč, ki ji sledi histološki pregled biopsijskih vzorcev.

Zdravljenje limfangioleiomiomatoze

Standardno zdravljenje limfangioleiomiomatoze je presaditev pljuč, vendar se bolezen lahko ponovi v presadku. Alternativna zdravljenja, kot so hormonska terapija s progestinom, tamoksifen in ooforektomija, so običajno neučinkovita. Pnevmotoraks je lahko problematičen tudi zato, ker se lahko pogosto ponavlja, je obojestranski in odporen na standardno zdravljenje. Ponavljajoči se pnevmotoraks zahteva dekortikacijo pljuč, plevrodezo (s smukcem ali drugimi snovmi) ali pleurektomijo. V Združenih državah Amerike lahko bolniki prejmejo psihološko podporo od fundacije Lymphangioleiomiomatosis Foundation.

Kakšna je prognoza za limfangioleiomiomatozo?

Limfangioleiomiomatoza ima nejasno prognozo zaradi izjemne redkosti bolezni in znatne variabilnosti v kliničnem stanju bolnikov z limfangioleiomiomatozo. Na splošno bolezen napreduje počasi in sčasoma vodi do odpovedi dihanja in smrti, vendar se pričakovana življenjska doba med viri zelo razlikuje. Bolniki se morajo zavedati, da se lahko napredovanje bolezni med nosečnostjo pospeši. Mediana preživetja je približno 8 let od diagnoze.