Pljučna hipertenzija

Pljučna hipertenzija (pljučna arterijska hipertenzija) je zvišanje tlaka v pljučnem arterijskem sistemu, ki je lahko posledica povečanega upora v pljučnem žilju ali znatnega povečanja volumna pljučnega pretoka krvi. Ta patologija je v večini primerov sekundarna; kadar vzrok ni znan, se imenuje primarna. Pri primarni pljučni hipertenziji se pljučne žile zožijo, hipertrofirajo in fibrozirajo.

Pljučna hipertenzija povzroči preobremenitev in odpoved desnega prekata. Simptomi pljučne hipertenzije vključujejo utrujenost, težko dihanje ob naporu ter včasih nelagodje v prsih in omedlevico. Diagnoza se postavi z merjenjem tlaka v pljučni arteriji. Zdravljenje pljučne hipertenzije vključuje vazodilatatorje in v nekaterih hujših primerih presaditev pljuč. Prognoza je na splošno slaba, razen če se ugotovi ozdravljiv vzrok.

Normalno je tlak v pljučni arteriji:

• sistolični - 23-26 mm Hg
• diastolični - 7-9 mm Hg
• povprečno -12-15 mm Hg

Po priporočilih SZO je zgornja meja norme za sistolični tlak v pljučni arteriji 30 mm Hg, diastolični - 15 mm Hg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki pljučna hipertenzija

Pljučna hipertenzija se pojavi, ko je povprečni tlak v pljučni arteriji > 25 mmHg v mirovanju ali > 35 mmHg med vadbo. Številna stanja in zdravila povzročajo pljučno hipertenzijo. Primarna pljučna hipertenzija je pljučna hipertenzija brez takšnih vzrokov. Vendar pa je lahko izid podoben. Primarna pljučna hipertenzija je redka, z incidenco 1 do 2 osebi na milijon.

Primarna pljučna hipertenzija prizadene ženske dvakrat pogosteje kot moške. Povprečna starost ob diagnozi je 35 let. Bolezen je lahko družinska ali sporadična; sporadični primeri so približno 10-krat pogostejši. Večina družinskih primerov ima mutacije v genu za receptor kostnega morfogenetskega proteina tipa 2 (BMPR2), ki je član družine receptorjev transformirajočega rastnega faktorja (TGF)-beta. Približno 20 % sporadičnih primerov ima tudi mutacije BMPR2. Mnogi ljudje s primarno pljučno hipertenzijo imajo povišane ravni angioproteina 1; zdi se, da angioprotein 1 znižuje raven BMPR1A, proteina, povezanega z BMPR2, in lahko spodbuja proizvodnjo serotonina in proliferacijo endotelijskih gladkih mišičnih celic. Drugi možni povezani dejavniki vključujejo motnje transporta serotonina in okužbo s humanim herpesvirusom 8.

Za primarno pljučno hipertenzijo so značilni spremenljiva vazokonstrikcija, hipertrofija gladkih mišic in preoblikovanje žilne stene. Domneva se, da je vazokonstrikcija posledica povečane aktivnosti tromboksana in endotelina 1 (vazokonstriktorjev) na eni strani ter zmanjšane aktivnosti prostaciklina in dušikovega oksida (vazodilatatorjev) na drugi. Povečan pljučni žilni tlak, ki nastane zaradi žilne obstrukcije, poslabša poškodbo endotelija. Poškodba aktivira koagulacijo na intimalni površini, kar lahko poslabša hipertenzijo. To lahko olajša tudi trombotična koagulopatija zaradi povečanih ravni zaviralca aktivatorja plazminogena tipa 1 in fibrinopeptida A ter zmanjšane aktivnosti tkivnega aktivatorja plazminogena. Fokalne koagulacije na endotelijski površini ne smemo zamenjevati s kronično trombembolično pljučno arterijsko hipertenzijo, ki jo povzročajo organizirani pljučni trombemboliji.

Konec koncev pri večini bolnikov primarna pljučna hipertenzija povzroči hipertrofijo desnega prekata z dilatacijo in odpovedjo desnega prekata.

Vzroki za pljučno hipertenzijo so predstavljeni v klasifikaciji.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Etiološka klasifikacija pljučne hipertenzije

Levoventrikalna odpoved

1. Ishemična bolezen srca.
2. Arterijska hipertenzija.
3. Okvare aortne zaklopke, koarktacija aorte.
4. Mitralna regurgitacija.
5. Kardiomiopatija.
6. Miokarditis.

Povečan tlak v levem atriju

1. Mitralna stenoza.
2. Tumor ali tromboza levega atrija.
3. Triatrijalno srce, supravalvularni mitralni obroč.

Obstrukcija pljučnih ven

1. Mediastinalna fibroza.
2. Pljučna venska tromboza.

Parenhimatozne pljučne bolezni

1. Kronične obstruktivne pljučne bolezni.
2. Intersticijske pljučne bolezni (diseminirani procesi v pljučih).
3. Akutna huda poškodba pljuč:
   • sindrom dihalne stiske pri odraslih;
   • hud difuzni pnevmonitis.

Bolezni pljučnega arterijskega sistema

1. Primarna pljučna hipertenzija.
2. Ponavljajoča se ali masivna pljučna embolija.
3. Tromboza pljučne arterije in situ.
4. Sistemski vaskulitis.
5. Distalna stenoza pljučne arterije.
6. Povečan pljučni pretok krvi:
   • prirojena srčna napaka z levo-desnim premikom (defekt prekatnega septuma, defekt atrijskega septuma);
   • odprt arteriozni duktus.
7. Pljučna hipertenzija, povzročena z zdravili in hrano.

Pljučna hipertenzija pri novorojenčkih

1. Ohranjen fetalni krvni obtok.
2. Bolezen hialinske membrane.
3. Diafragmalna kila.
4. Aspiracija mekonija.

Hipoksija in/ali hiperkapnija

1. Življenje v visokogorskih območjih.
2. Obstrukcija zgornjih dihalnih poti:
   • povečane tonzile;
   • sindrom obstruktivne spalne apneje.
3. Sindrom hipoventilacije pri debelosti (Pickwickov sindrom).
4. Primarna alveolarna hipoventilacija.

Mnogi avtorji menijo, da je primerno razvrstiti pljučno hipertenzijo glede na čas njenega razvoja in razlikovati med akutno in kronično obliko.

Vzroki akutne pljučne hipertenzije

1. PE ali tromboza in situ v sistemu pljučne arterije.
2. Akutna odpoved levega prekata katerega koli izvora.
3. Astmatično stanje.
4. Sindrom dihalne stiske.

Vzroki kronične pljučne hipertenzije

1. Povečan pljučni pretok krvi.
   1. Ventrikularna septalna napaka.
   2. Defekt atrijskega septuma.
   3. Odprt arteriozni duktus.
2. Povečan tlak v levem atriju.
   1. Okvare mitralne zaklopke.
   2. Miksom ali tromb levega atrija.
   3. Kronična odpoved levega prekata katerega koli izvora.
3. Povečan upor v sistemu pljučnih arterij.
   1. Hipoksična geneza (kronične obstruktivne pljučne bolezni, hipoksija na visoki nadmorski višini, sindrom hipoventilacije).
   2. Obstruktivna geneza (ponavljajoča se pljučna embolija, vpliv farmakoloških učinkovin, primarna pljučna hipertenzija, difuzne bolezni vezivnega tkiva, sistemski vaskulitis, venookluzivna bolezen).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi pljučna hipertenzija

Prvi klinični simptomi pljučne hipertenzije se pojavijo, ko se krvni tlak v pljučni arteriji poveča za 2-krat ali več v primerjavi z normo.

Glavne subjektivne manifestacije pljučne hipertenzije so praktično enake pri vseh etioloških oblikah tega sindroma. Bolnike skrbi:

• kratka sapa (najzgodnejša in najpogostejša pritožba bolnikov) sprva med telesno obremenitvijo, kasneje pa v mirovanju;
• šibkost, povečana utrujenost;
• omedlevica (ki jo povzroča hipoksija možganov, najpogosteje za primarno pljučno hipertenzijo);
• bolečine v predelu srca stalne narave (pri 10–50 % bolnikov, ne glede na etiologijo pljučne hipertenzije); ki jih povzroča relativna koronarna insuficienca zaradi hude hipertrofije miokarda desnega prekata;
• hemoptiza je pogost simptom pljučne hipertenzije, zlasti pri znatnem povečanju tlaka v pljučni arteriji;
• hripavost glasu (opažena pri 6-8 % bolnikov in povzročena s stiskanjem levega rekurentnega živca s strani znatno razširjene pljučne arterije);
• bolečine v predelu jeter in otekanje stopal in golenic (ti simptomi se pojavijo z razvojem pljučnega srčnega popuščanja pri bolnikih s pljučno hipertenzijo).

V skoraj vseh primerih sta prisotna progresivna dispneja ob naporu in hitra utrujenost. Dispnejo lahko spremljajo netipično nelagodje v prsih in omotica ali vrtoglavica ob naporu. Te simptome pljučne hipertenzije povzroča predvsem neustrezen srčni izpust. Raynaudov fenomen se pojavi pri približno 10 % bolnikov s primarno pljučno hipertenzijo, od katerih je 99 % žensk. Hemoptiza je redka, vendar je lahko usodna; redka je tudi disfonija zaradi stiskanja rekurentnega laringealnega živca s povečano pljučno arterijo (Ortnerjev sindrom).

V napredovalih primerih lahko simptomi pljučne hipertenzije vključujejo dvigovanje desnega prekata, difuzni drugi srčni ton (S2) z izraženo pljučno komponento S (P), klik pljučnega iztisnega tona, tretji srčni ton desnega prekata (S3) in napihnjenost jugularne vene. V napredovalih sta pogosta zastoj jeter in periferni edem.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Portopulmonalna hipertenzija

Portopulmonalna hipertenzija je huda pljučna arterijska hipertenzija s portalno hipertenzijo pri bolnikih brez sekundarnih vzrokov.

Pljučna hipertenzija se pojavlja pri bolnikih z različnimi stanji, ki povzročajo portalno hipertenzijo s cirozo ali brez nje. Portopulmonalna hipertenzija je pri bolnikih s kronično boleznijo jeter manj pogosta kot hepatopulmonalni sindrom (3,5–12 %).

Prvi simptomi so zasoplost in utrujenost, lahko pa se pojavita tudi bolečina v prsih in hemoptiza. Bolniki imajo fizične ugotovitve in spremembe EKG, značilne za pljučno hipertenzijo; lahko se razvijejo znaki pljučnega srca (pulzacija jugularne vene, edem). Pogosta je trikuspidalna regurgitacija. Diagnoza se posumi na podlagi ehokardiografije in potrdi s kateterizacijo desnega srca.

Zdravljenje - terapija primarne pljučne hipertenzije, brez hepatotoksičnih zdravil. Pri nekaterih bolnikih je učinkovito zdravljenje z vazodilatatorji. Izid je odvisen od osnovne jetrne patologije. Portopulmonalna hipertenzija je relativna kontraindikacija za presaditev jeter zaradi povečanega tveganja za zaplete in umrljivost. Po presaditvi nekateri bolniki z zmerno pljučno hipertenzijo doživljajo obrat patologije.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika pljučna hipertenzija

Objektivni pregled razkrije cianozo, pri dolgotrajni pljučni hipertenziji pa distalne falange prstov dobijo obliko "bobnastih palčk", nohti pa videz "urnih očal".

Avskultacija srca razkriva značilne znake pljučne hipertenzije - poudarjanje (pogosto cepitev) drugega tona nad a.pulmonalis; sistolični šum nad območjem xiphoidnega odrastka, ki se stopnjuje ob vdihu (Rivero-Corvallov simptom) - znak relativne insuficience trikuspidalne zaklopke, ki nastane v povezavi z izrazito hipertrofijo miokarda desnega prekata; v kasnejših fazah pljučne hipertenzije lahko v drugem medrebrnem prostoru na levi (nad a.pulmonalis) zaznamo diastolični šum, ki ga povzroča relativna insuficienca zaklopke pljučne arterije z njeno znatno ekspanzijo (Graham-Stillov šum).

Tolkala srca običajno ne razkrivajo simptomov, patognomoničnih za pljučno hipertenzijo. Redko je mogoče zaznati razširitev meje žilne motnosti v drugem medrebrnem prostoru na levi (zaradi širitve pljučne arterije) in premik desne meje srca navzven od desne parasternalne črte zaradi hipertrofije miokarda desnega prekata.

Patognomonični za pljučno hipertenzijo so: hipertrofija desnega prekata in desnega atrija, pa tudi znaki, ki kažejo na povečanje tlaka v pljučni arteriji.

Za odkrivanje teh simptomov se uporabljajo naslednje metode: rentgensko slikanje prsnega koša, EKG, ehokardiografija, kateterizacija desnega srca z merjenjem tlaka v desnem atriju, desnem prekatu in pljučnem trunku. Pri kateterizaciji desnega srca je priporočljivo določiti tudi tlak v pljučnih kapilarah ali zagozdni tlak v pljučni arteriji, ki odraža raven tlaka v levem atriju. Zagozdni tlak v pljučni arteriji se poveča pri bolnikih s srčnimi boleznimi in odpovedjo levega prekata.

Za ugotavljanje vzrokov pljučne hipertenzije je pogosto treba uporabiti druge metode pregleda, kot so rentgenska in računalniška tomografija pljuč, ventilacijsko-perfuzijska radionuklidna scintigrafija pljuč in angiopulmonografija. Uporaba teh metod nam omogoča, da ugotovimo patologijo parenhima in žilnega sistema pljuč. V nekaterih primerih se je treba zateči k biopsiji pljuč (za diagnosticiranje difuznih intersticijskih pljučnih bolezni, pljučne venookluzivne bolezni, pljučne kapilarne granulomatoze itd.).

V klinični sliki pljučne srčne bolezni lahko opazimo hipertenzivne krize v sistemu pljučne arterije. Glavne klinične manifestacije krize so:

• nenadna zadušitev (najpogosteje se pojavi zvečer ali ponoči);
• hud kašelj, včasih z izmečkom, pomešanim s krvjo;
• ortopneja;
• huda splošna cianoza;
• vzburjenje je možno;
• pulz je pogost in šibek;
• izrazita pulzacija a.pulmonalis v 2. medrebrnem prostoru;
• izboklina conus a.pulmonalis (pri perkusiji se kaže s širjenjem žilne motnosti v 2. medrebrnem prostoru na levi);
• pulzacija desnega prekata v epigastriju;
• naglas drugega tona na a.pulmonalis;
• otekanje in pulziranje jugularnih ven;
• pojav vegetativnih reakcij v obliki urina spastica (izločanje velike količine lahkega urina z nizko gostoto), nehoteno odvajanje blata po koncu krize;
• pojav Pleshovega refleksa (hepatojugularnega refleksa).

Na diagnozo primarne pljučne hipertenzije sumimo pri bolnikih s pomembno dispnejo ob naporu, če v anamnezi ni drugih bolezni, ki bi lahko povzročile pljučno hipertenzijo.

Bolniki najprej opravijo rentgensko slikanje prsnega koša, spirometrijo in EKG, da ugotovijo pogostejše vzroke dispneje, nato pa Dopplerjevo ehokardiografijo za merjenje tlaka v desnem prekatu in pljučni arteriji ter za ugotavljanje morebitnih anatomskih nepravilnosti, ki povzročajo sekundarno pljučno hipertenzijo.

Najpogostejša radiografska ugotovitev pri primarni pljučni hipertenziji so razširjeni hilarji z izrazito periferno zožitvijo (»pristriženi«). Spirometrija in pljučni volumni so lahko normalni ali kažejo blago omejitev, vendar je difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid (DL) običajno zmanjšana. Pogoste spremembe EKG vključujejo odklon desne osi, R > S v V; SQ T valove in koničaste P valove.

Dodatne preiskave se izvajajo za diagnosticiranje sekundarnih vzrokov, ki niso klinično očitni. Sem spadajo ventilacijsko-perfuzijsko slikanje za odkrivanje trombembolične bolezni; testi pljučne funkcije za odkrivanje obstruktivnih ali restriktivnih pljučnih bolezni; in serološki testi za potrditev ali izključitev revmatičnih bolezni. Kronično trombembolično pljučno arterijsko hipertenzijo nakazuje CT ali pljučno slikanje, diagnosticira pa jo arteriografija. Druge preiskave, kot so testiranje na HIV, testi delovanja jeter in polisomnografija, se izvajajo v ustreznih kliničnih situacijah.

Če začetna ocena ne razkrije nobenih stanj, povezanih s sekundarno pljučno hipertenzijo, je treba izvesti kateterizacijo pljučne arterije za merjenje tlaka v desnem srcu in pljučni arteriji, tlaka v pljučnih kapilarah in srčnega iztisa. Defekt desnega atrijskega septuma je treba izključiti z merjenjem nasičenosti z O2 _. Primarna pljučna hipertenzija je opredeljena kot povprečni tlak v pljučni arteriji, večji od 25 mm Hg, če ni možnih vzrokov. Vendar pa ima večina bolnikov s primarno pljučno hipertenzijo bistveno višje tlake (npr. 60 mm Hg). Med postopkom se pogosto uporabljajo vazodilatatorji (npr. inhalacijski dušikov oksid, intravenski epoprostenol, adenozin); znižanje tlaka v desnem prekatu kot odziv na ta zdravila pomaga pri izbiri zdravil. Biopsija se je nekoč pogosto uporabljala, vendar zaradi visoke obolevnosti in umrljivosti ni več priporočljiva.

Če je pri bolniku diagnosticirana primarna pljučna hipertenzija, se pregleda družinska anamneza, da se ugotovi morebiten genetski prenos, na kar kažejo primeri prezgodnje smrti relativno zdravih ljudi v družini. Pri družinski primarni pljučni hipertenziji je potrebno genetsko svetovanje, da se družinske člane seznani s tveganjem za bolezen (približno 20 %) in da se jim priporoči presejalni test (ehokardiografija). V prihodnosti je lahko koristno testiranje na mutacije v genu BMPR2 pri družinski primarni pljučni hipertenziji.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zdravljenje pljučna hipertenzija

Zdravljenje sekundarne pljučne hipertenzije je usmerjeno v zdravljenje osnovne patologije. Bolniki s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo zaradi kronične trombembolije morajo biti podvrženi pljučni tromboendarterektomiji. To je bolj zapleten poseg kot nujna kirurška embolektomija. V zunajpljučnem krvnem obtoku se organiziran vaskulariziran tromb izreže vzdolž pljučnega debla. Ta postopek v pomembnem odstotku primerov pozdravi pljučno arterijsko hipertenzijo in obnovi zunajpljučno funkcijo; v specializiranih centrih je operativna umrljivost manjša od 10 %.

Zdravljenje primarne pljučne hipertenzije se hitro razvija. Začne se s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki lahko pri približno 10 % do 15 % bolnikov znižajo tlak v pljučni arteriji ali pljučni žilni upor. Med različnimi vrstami zaviralcev kalcijevih kanalčkov ni razlike v učinkovitosti, čeprav se večina strokovnjakov verapamilu zaradi njegovih negativnih inotropnih učinkov izogiba. Odziv na to zdravljenje je ugoden prognostični znak in bolniki naj s tem zdravljenjem nadaljujejo. Če ni odziva, se začnejo druga zdravila.

Intravenski epoprostenol (analog prostaciklina) izboljša delovanje in podaljša preživetje tudi pri bolnikih, ki so v času kateterizacije odporni na vazodilatatorje. Slabosti zdravljenja vključujejo potrebo po stalnem centralnem katetru in znatne neželene učinke, vključno z zardevanje, drisko in bakteriemijo zaradi dolgotrajne prisotnosti centralnega katetra. Alternativna zdravila – inhalacijski (iloprost), peroralni (beraprost) in subkutani (treprostinil) analogi prostaciklina – so v fazi raziskovanja.

Peroralni antagonist endotelinskih receptorjev bosentan je učinkovit tudi pri nekaterih bolnikih, običajno pri tistih z blažjo boleznijo, ki se ne odzivajo na vazodilatatorje. Preučujeta se tudi peroralni sildenafil in L-arginin.

Napoved

Presaditev pljuč ponuja edino upanje za ozdravitev, vendar nosi veliko tveganje za zaplete zaradi zavrnitve in okužbe. Petletna stopnja preživetja je zaradi obliteracijskega bronhiolitisa 60 %. Presaditev pljuč je rezervirana za bolnike s srčnim popuščanjem stopnje IV po lestvici New York Heart Association (opredeljeno kot zasoplost z minimalno aktivnostjo, ki zahteva priklenjenost na posteljo ali stol), ki se niso odzvali na analoge prostaciklina.

Mnogi bolniki potrebujejo dodatna zdravila za zdravljenje srčnega popuščanja, vključno z diuretiki, in morajo prejemati tudi varfarin za preprečevanje trombembolije.

Mediana preživetja bolnikov brez zdravljenja je 2,5 leta. Vzrok je običajno nenadna smrt zaradi odpovedi desnega prekata. Petletno preživetje z epoprostenolom je 54 %, medtem ko pri manjšini bolnikov, ki se odzivajo na zaviralce kalcijevih kanalčkov, presega 90 %.

Pljučna hipertenzija ima slabo prognozo, če so prisotni simptomi, kot so nizek srčni izpust, višji tlak v pljučni arteriji in desnem atriju, pomanjkanje odziva na vazodilatatorje, srčno popuščanje, hipoksemija in poslabšanje splošnega funkcionalnega stanja.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]