Nefropatija med nosečnostjo

Nefropatija nosečnosti je zaplet druge polovice nosečnosti, ki se kaže z arterijsko hipertenzijo, proteinurijo, pogosto v kombinaciji z edemi, ki lahko napredujejo z razvojem kritičnih stanj pri materi in plodu (eklampsija, HELLP sindrom, DIC sindrom, intrauterina zaostalost v rasti in smrt ploda).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki materine nefropatije

Vzrok za nefropatijo v nosečnosti še vedno ni jasen, medtem ko so njeni patofiziološki mehanizmi dokaj dobro preučeni. Po sodobnih konceptih je treba nefropatijo v nosečnosti obravnavati kot sistemski zaplet nosečnosti, pri katerem so prizadeti skoraj vsi vitalni organi, arterijska hipertenzija pa je le en vidik problema. Glavna patogenetska značilnost preeklampsije je poškodba in disfunkcija žilnega endotelija, še posebej izrazita v placentalnem in ledvičnem mikrocirkulacijskem sistemu.

Zaradi endotelijske patologije se zmanjša sinteza vazodilatatorjev, antitrombocitnih in antikoagulantnih faktorjev (prostaciklin, dušikov oksid, antitrombin III), ki zagotavljajo naravno atrombogenost endotelija, in nasprotno, poveča se sproščanje vazokonstriktorjev in prokoagulantov (endotelin, tromboksan, von Willebrandov faktor, fibronektin, zaviralec aktivatorja plazminogena). Te spremembe vodijo do naslednjih motenj:

• Povečana občutljivost žilne stene na učinke tlaka in vazokonstrikcijo.
• Povečana prepustnost žilne stene z uhajanjem dela plazme v intersticijski prostor, kar spremlja razvoj edema, zmanjšanje volumna tekočine v krvnem obtoku in zgoščevanje krvi.
• Aktivacija trombocitnih in plazemskih povezav hemostaze z razvojem intravaskularne koagulacije krvi.

Kombinacija vazokonstrikcije, zmanjšanja volumna tekočine v krvnem obtoku in nastanka trombov vodi do motenj v prekrvavitvi organov in tkiv z razvojem ishemije organov, predvsem posteljice, ledvic, možganov in jeter.

Sprožilni mehanizem, ki sproži opisane procese, ni bil jasno ugotovljen. Vendar pa po trenutno najpogostejši hipotezi CJM de Groota in RN Taylorja primarni mehanizem velja za kršitev prilagajanja materničnih spiralnih arterij razvijajoči se nosečnosti, kar vodi v razvoj cirkulatorne placentalne insuficience. Posledica tega je, da ishemična placenta proizvaja faktorje, ki imajo lastnosti endotelijskih toksinov in povzročajo sistemsko poškodbo endotelija pri nefropatiji nosečnosti. Drugi dejavniki, ki povzročajo poškodbo endotelija pri preeklampsiji, vključujejo aktivacijo nevtrofilcev, ki jo povzročajo citokini, lipidno peroksidacijo in oksidativni stres.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dejavniki tveganja

Glavni dejavnik tveganja za nefropatijo pri nosečnicah je prva nosečnost, pri kateri je verjetnost razvoja nefropatije 15-krat večja kot pri ponovljenih nosečnostih. Tudi gestacijska hipertenzija se pogosteje razvije med prvo nosečnostjo.

Drug pomemben dejavnik tveganja za nefropatijo pri nosečnicah je somatska patologija: bolezni srčno-žilnega sistema (predvsem arterijska hipertenzija), ledvic, sistemske bolezni vezivnega tkiva, sladkorna bolezen, debelost.

Dodatni dejavniki tveganja za nefropatijo v nosečnosti vključujejo starost matere (nad 35 in mlajšo od 19 let), kajenje, družinsko anamnezo nefropatije v nosečnosti po materini strani in večplodne nosečnosti.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Patogeneza

Glavne spremembe pri nefropatiji v nosečnosti se pojavljajo v žilnem tkivu posteljice in ledvic. Opažamo jih nenehno, ne glede na to, ali so v proces vključeni drugi organi in sistemi.

Patomorfologija uteroplacentalne posteljice

Med normalno nosečnostjo se žilni sistem posteljice oblikuje z interakcijo trofoblasta (zunanje plasti embrionalnih celic) s spiralnimi arterijami maternice. Trofoblast ima sposobnost invazivnega prodiranja globoko v maternico in tvorbe resic. Postopoma resice rastejo in tvorijo svoj žilni sistem, ki je preko popkovine povezan s krvnim obtokom ploda. Hkrati se z invazijo trofoblasta v spiralne arterije maternice razvijejo strukturne spremembe v teh žilah, ki se izražajo v izgubi endotelijske in mišične plasti, notranje elastične membrane, zaradi česar se praktično preoblikujejo iz mišičnih arterij v zevajoče sinusoide. V procesu takšne preobrazbe se spiralne arterije skrajšajo, razširijo in zravnajo ter izgubijo sposobnost odzivanja na presorske učinke. Te spremembe, ki jim je izpostavljena vsaka spiralna arterija, predstavljajo prilagoditveni mehanizem, ki zagotavlja dotok materine krvi v intervilni prostor v skladu s potrebami ploda. Preobrazba spiralnih arterij maternice in nastanek žilnega sistema posteljice in ploda se zaključita do 18.–22. tedna nosečnosti. Od tega obdobja se lahko razvije preeklampsija (eklampsija).

Pri nosečniški nefropatiji se prilagoditvene spremembe pojavijo v polovici do dveh tretjinah spiralnih arterij, strukturna reorganizacija pa v njih ni dokončana, saj je mišična plast v žilah delno ali v celoti ohranjena. Takšna kvalitativna in kvantitativna neustreznost fiziološke reorganizacije vodi do zmanjšanja pretoka krvi v posteljici, ki se povečuje z napredovanjem nosečnosti. Poleg tega mišična plast, ki ostane v žilah, ohranja svojo občutljivost na vazomotorne dražljaje in s tem sposobnost vazokonstrikcije.

Drug tipičen, čeprav nespecifičen znak vaskularne patologije posteljice pri nefropatiji v nosečnosti je "akutna ateroza". Ta izraz se nanaša na nekrotizirajočo arteriopatijo, za katero so značilni fibrinoidna nekroza žilne stene, kopičenje penastih celic (makrofagov, ki vsebujejo lipide) v poškodovani žilni steni, proliferacija fibroblastov in perivaskularna infiltracija mononuklearnih celic.

Te spremembe prispevajo k povečani ishemiji posteljice, kar v najhujših primerih vodi do infarktov posteljice in poškodb ploda: verjetnost intrauterine zaostalosti v rasti in smrti ploda pri preeklampsiji se poveča za 2-10-krat.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Patomorfologija ledvic

Tipičen morfološki znak nefropatije v nosečnosti je glomerulo-kapilarna endotelioza - spremembe v glomerulih, ki jih povzroča endotelijska patologija. Glomeruli so povečani, lumen kapilarnih zank pa se zaradi otekanja endotelijskih celic močno zoži. V večini primerov opazimo tudi povečanje mezangialnega matriksa, interpozicijo mezangiocitnih procesov med bazalno membrano in endotelijem z kopičenjem matriksa na tem področju, kar lahko pripišemo odebelitvi bazalne membrane. Včasih v glomerulih najdemo usedline fibrina in IgM. Resnost morfoloških sprememb je povezana z resnostjo kliničnih manifestacij nefropatije v nosečnosti. Glomerulo-kapilarna endotelioza je popolnoma reverzibilna in izgine v nekaj tednih po porodu.

Redki morfološki znak preeklampsije (značilni za primere z zgodnjim nastopom in hudim potekom) velja za fokalno segmentno glomerularno hialinozo, odkrito med biopsijo ledvic v poporodnem obdobju. Njen razvoj je povezan z glomerularno endoteliozo in intraglomerularno koagulacijo krvi, kar vodi v ledvično ishemijo. Drug redek morfološki znak hude nefropatije v nosečnosti je fibrinoidna nekroza in skleroza interlobarnih arterij, ki se razvije kot posledica neposrednega škodljivega učinka akutne in visoke arterijske hipertenzije. Pri ženskah s fokalno segmentno glomerularno hialinozo in sklerozo intrarenalnih žil arterijska hipertenzija nato vztraja, včasih z malignim potekom.

Anatomske in funkcionalne spremembe v sečnem sistemu

Med normalno nosečnostjo se ledvice povečajo: njihova dolžina se poveča za 1,5-2 cm. Glavne anatomske spremembe prizadenejo ledvično medenico: razširitev ledvične medenice, čašic in ureterjev, ki jo povzroča hiperprogestinemija, opazimo že v zgodnjih fazah nosečnosti. Praviloma je razširitev ledvične medenice bolj izrazita na desni. V drugi polovici nosečnosti spremembe v sečilih vztrajajo ne le zaradi hormonskih dejavnikov, temveč tudi zaradi mehanskega učinka povečane maternice. Te spremembe, ki vodijo do motene urodinamike in zastoja urina, so dejavnik tveganja za razvoj okužbe sečil (od asimptomatske bakteriurije do akutnega pielonefritisa) pri nosečnicah.

[ 20 ]

Spremembe ledvične hemodinamike in delovanja ledvic

Za fiziološko nosečnost je značilna pomembna sistemska vazodilatacija, ki se razvije od začetka gestacije. Pri nosečnicah se povečata ledvični pretok krvi in SCF: najvišje vrednosti teh kazalnikov so zabeležene že v prvem trimesečju in v povprečju presegajo vrednosti pri nenosenicah za 35–50 %. Povečanje ledvičnega pretoka krvi in SCF je povezano z razširitvijo ledvičnih žil in povečanim pretokom glomerularne plazme, kar je bilo ugotovljeno z metodo mikropunkcije na eksperimentalnih modelih nosečnosti pri podganah.

• Med nosečnostjo se proizvodnja kreatinina ne poveča, zato povečan SCF povzroči zmanjšanje koncentracije kreatinina v krvi, pa tudi drugih produktov presnove dušika. Normalna raven kreatinina med nosečnostjo ne presega 1 mg/dl, sečne kisline - 4,5 mg/dl, sečnine - 12 mg/dl.
• Povečan SCF ob nespremenjeni tubularni reabsorpciji med nosečnostjo je vzrok za povečano izločanje glukoze, sečne kisline, kalcija, aminokislin in bikarbonata z urinom. Bikarbonaturija velja za kompenzacijsko reakcijo kot odziv na razvoj hipokapnije (respiratorna alkaloza se pri nosečnicah razvije zaradi fiziološke hiperventilacije). Vztrajna alkalna reakcija urina, značilna za nosečnost, je še en dejavnik tveganja za razvoj okužbe sečil.
• Zaradi povečanja SCF se razvije tudi fiziološka proteinurija nosečnic. Dnevno izločanje beljakovin med nosečnostjo je 150-300 mg.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Spremembe v ravnovesju vode in soli

Med fiziološko nosečnostjo opazimo pomembne spremembe v vodno-solnem ravnovesju. Zaradi hiperprodukcije mineralokortikoidov pride do znatnega zadrževanja natrijevih ionov in vode. Do konca nosečnosti se v telesu nosečnice kopiči približno 900 mEq natrija, kar ustreza 6-8 litrom tekočine, kar vodi do povečanja volumna plazme v krvnem obtoku med nosečnostjo za 40-50 %, največje povečanje pa se pojavi v drugi polovici nosečnosti. Približno dve tretjini akumuliranega natrija (ali njegovega volumskega ekvivalenta) se nahaja v tkivih ploda, ena tretjina pa v materinem telesu, enakomerno porazdeljena med žilno strugo in intersticijem. Posledično se skupaj s povečanjem intravaskularnega volumna krvi poveča hidrofilnost tkiva in razvije se fiziološki edem, ki ga v različnih fazah nosečnosti odkrijemo pri 80 % žensk. Ti edemi so nestabilni, niso povezani s proteinurijo in/ali zvišanim krvnim tlakom in v zvezi s tem ne potrebujejo zdravljenja.

Zaradi zadrževanja natrijevih ionov in vode se razvije pojav redčenja krvi. Diagnozo lahko postavimo na podlagi znižanja hematokrita na 35-36 %, koncentracije hemoglobina na 120-100 g/l ter znižanja koncentracije celotnih beljakovin in albumina v krvi v povprečju za 10 g/l.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Regulacija krvnega tlaka med nosečnostjo

Med nosečnostjo pride do znižanja krvnega tlaka, ki doseže minimalne vrednosti do konca prvega trimesečja. Pri nosečnicah je sistolični krvni tlak v povprečju 10–15 mm Hg, diastolični krvni tlak pa je 5–15 mm Hg nižji kot pred nosečnostjo. Od začetka drugega trimesečja se krvni tlak postopoma zelo počasi zvišuje in do konca nosečnosti lahko doseže raven, ki smo jo opazili pred spočetjem. Znižanje krvnega tlaka se pojavi kljub povečanju volumna krvi v krvnem obtoku in minutnega volumna krvnega obtoka, kar je značilno za nosečnost. Glavni razlog za znižanje krvnega tlaka je razvoj vazodilatacije, ki je posledica vpliva placentnih hormonov na žilni endotelij. Med fiziološkim potekom nosečnosti posteljica proizvaja znatne količine prostaciklina 12 _in endotelnega relaksacijskega faktorja (dušikov oksid), ki imata vazodilatacijske in antitrombocitne lastnosti. Poleg vazodilatacije je delovanje prostaciklina in dušikovega oksida med nosečnostjo povezano z odpornostjo žilne stene na delovanje presorskih faktorjev, kar na koncu vodi do znižanja krvnega tlaka. Kot odgovor na vazodilatacijo in znižanje krvnega tlaka med nosečnostjo se aktivira RAAS.

Že od samega začetka nosečnosti je opaziti izrazito povečanje aktivnosti renina v plazmi, ki doseže svojo največjo (v povprečju 4-krat večjo kot pred nosečnostjo) vrednost do druge polovice nosečnosti.

• Povečanje ravni renina v krvi spremlja povečano izločanje aldosterona.
• Stanje proizvodnje angiotenzina II pri nosečnicah ni dovolj raziskano, vendar je očitno tudi njegova raven povišana, saj se pri nosečnicah z normalnim krvnim tlakom odkrije prekomeren odziv na akutno blokado ACE.

Tako lahko sklepamo, da aktivacija RAAS med nosečnostjo služi kot pomemben mehanizem za preprečevanje hipotenzije, saj krvni tlak ostaja normalen.

Simptomi materine nefropatije

Nefropatija nosečnosti se vedno razvije v drugi polovici nosečnosti. Simptomi nefropatije nosečnosti so predstavljeni spodaj.

• Glavni simptom nefropatije v nosečnosti je proteinurija, ki presega 0,3 g/dan, katere resnost služi kot pokazatelj resnosti bolezni. Posebnost proteinurije pri preeklampsiji je hitrost njenega naraščanja: včasih mine le nekaj ur od trenutka, ko se beljakovine pojavijo v urinu, do razvoja masivne proteinurije (5-10 ali celo 15-30 g/l). V zvezi s tem se ob pravočasnem porodu nefrotski sindrom morda ne razvije. Pri relativno dolgem obstoju (1 teden ali več) proteinurije, ki presega 3 g/dan, je možen razvoj nefrotičnega sindroma, katerega pokazatelj pri nosečnicah je koncentracija albumina v krvi manjša od 25 g/l. Praviloma se proteinurija kombinira s hudo arterijsko hipertenzijo. Vendar pa se v nekaterih primerih krvni tlak nekoliko zviša, kar ne izključuje razvoja preeklampsije/eklampsije, ki se kaže kot izolirana proteinurija.
• Arterijska hipertenzija je še en pomemben simptom nefropatije pri nosečnicah. Kriterij za arterijsko hipertenzijo pri nosečnicah je ponavljajoče se zvišanje krvnega tlaka na 140/90 mm Hg.
  • Vztrajno zvišanje diastoličnega krvnega tlaka na 90 mm Hg ali več, zabeleženo po 20. tednu nosečnosti, kaže na razvoj nosečniške arterijske hipertenzije in ima neugodno prognostično vrednost, saj je bilo ugotovljeno, da preseganje te ravni diastoličnega krvnega tlaka pri nosečnici spremlja povečanje perinatalne umrljivosti. Diastolični krvni tlak, enak 110 mm Hg ali več, velja za znak preeklampsije.
  • Pri nefropatiji v nosečnosti vrednost sistoličnega krvnega tlaka nima diagnostične ali prognostične vrednosti.
  • Arterijska hipertenzija ima lahko progresiven ali krizni potek. Tipično je nočno zvišanje krvnega tlaka. Pri krvnem tlaku, ki presega 180/110 mm Hg, se lahko razvijejo hipertenzivna encefalopatija, hemoragična možganska kap, akutna odpoved levega prekata s pljučnim edemom in odstop mrežnice.
• Večina žensk z nefropatijo v nosečnosti ima edem, ki ga spremlja hitro pridobivanje telesne teže, vendar je lahko tudi pri hudi preeklampsiji/eklampsiji edem odsoten. Edem je trenutno izključen iz diagnostičnih meril za nefropatijo zaradi svoje nespecifičnosti.
• Pomemben simptom nefropatije v nosečnosti je hiperurikemija (več kot 357 μmol/l), ki običajno predhodi pojavu proteinurije. Velikost hiperurikemije omogoča razlikovanje med preeklampsijo, pri kateri lahko vsebnost sečne kisline v krvi doseže 595 μmol/l, in prehodno arterijsko hipertenzijo, za katero so značilne nižje koncentracije sečne kisline v krvi. Hiperurikemijo očitno povzroča oslabljena ledvična perfuzija.
• Pri nosečnicah z nefropatijo opazimo zmanjšan ledvični pretok krvi in zmanjšan SCF. Kljub zmanjšanju očistka kreatinina raven kreatinina v krvi običajno ostane normalna.
• Zapleti nefropatije v nosečnosti vključujejo akutno tubularno nekrozo in v redkih primerih akutno kortikalno nekrozo, ki se kažeta kot klinična slika akutne ledvične odpovedi.

Poškodba osrednjega živčnega sistema (eklampsija)

Okvara osrednjega živčevja (eklampsija) se v večini primerov razvije kot posledica napredovanja nefropatije v nosečnosti, vendar se v 15–20 % primerov eklampsija lahko razvije brez predhodne proteinurije in arterijske hipertenzije. Eklampsija velja za znak ishemične okvare osrednjega živčevja, ki jo očitno povzroča krč možganskih žil in trombotična mikroangiopatija zaradi intravaskularne hiperkoagulacije. Eklampsija se razvije v drugi polovici nosečnosti, običajno pred porodom ali v enem tednu po njem (pri nekaterih bolnicah neposredno med porodom), kaže se kot krči, podobni epileptičnemu napadu, in jo praviloma spremlja arterijska hipertenzija, čeprav ne nujno huda. Razvoju konvulzivnega sindroma lahko predhodi kratek prodrom v obliki glavobolov, okvare vida, epigastričnih bolečin, slabosti ali bruhanja. Možne so povečana aktivnost jetrnih encimov v krvi, hiperurikemija, trombocitopenija in motnje strjevanja krvi. Ob upoštevanju možnosti razvoja eklampsije v odsotnosti proteinurije in arterijske hipertenzije je priporočljivo, da ženske v drugi polovici nosečnosti opisane prodromalne simptome nosečniške nefropatije obravnavajo kot zgodnje manifestacije preeklampsije, dokler se ne ugotovi drug vzrok.

Poškodba jeter

Okvara jeter se razvije pri najhujšem progresivnem poteku nefropatije v nosečnosti in jo povzroča trombotična mikroangiopatija intrahepatičnih žil, kar vodi do ishemične poškodbe organa.

Morfološko je za to vrsto lezije značilna intrahepatična krvavitev, periportalno odlaganje fibrina in žarišča nekroze jetrnega tkiva.

Kombinacija okvare jeter z mikroangiopatsko hemolitično anemijo pri bolnicah s preeklampsijo (eklampsijo) se imenuje HELLP sindrom (hemoliza, zvišani jetrni encimi, nizka raven trombocitov - hemoliza, povečana aktivnost jetrnih encimov, trombocitopenija) in se razvije pri 0,2–0,9 % nosečnic. Ta sindrom se pojavlja 2-krat pogosteje pri ponovljenih nosečnostih, zlasti z neugodnim izidom prve, in ga spremlja visoka perinatalna (30–60 %) in materinska (24–30 %) umrljivost, skoraj 50 % novorojenčkov pa kaže znake intrauterine zaostalosti v rasti. V 70 % primerov se HELLP sindrom razvije tik pred porodom, čeprav se lahko pojavi tudi 24–48 ur po njem. Klinična slika HELLP sindroma vključuje simptome okvare jeter (povečana aktivnost transaminaz in γ-glutamil transferaze v krvi), hemolitične anemije (prisotnost hemolize se ocenjuje po povečanju odstotka fragmentiranih eritrocitov v razmazu periferne krvi in po aktivnosti laktat dehidrogenaze nad 600 ie/l), trombocitopenije (manj kot 100.000 v 1 μl), ki ji sledi akutna odpoved ledvic ali redkeje odpoved več organov. Pri 25 % bolnic je ta patologija zapletena z razvojem DIC sindroma. V redkih primerih lahko HELLP sindrom povzroči življenjsko nevarne zaplete za žensko: subkapsularne hematome, krvavitve v parenhim in rupture jeter. Edino učinkovito zdravljenje HELLP sindroma je nujni porod.

Patologija sistema strjevanja krvi

Pri bolnicah z nefropatijo v nosečnosti opazimo aktivacijo intravaskularne koagulacije krvi, ki jo povzroča poškodba žilnega endotelija. Posledično pride do aktivacije trombocitov, kar se kaže v zmanjšanju njihovega števila (zaradi njihove "porabe" v žariščih endotelijske poškodbe), povečanju koncentracije snovi, ki jih vsebujejo trombociti (tromboglobulin, tromboksan A1, cerotonin) v krvi, zmanjšanju agregacijskih lastnosti teh celic v vzorcih in vitro. Skupaj z aktivacijo trombocitov pride do aktivacije plazemske povezave koagulacije in fibrinolize, katere laboratorijski znaki so povečana koncentracija produktov razgradnje fibrinogena in topnih kompleksov fibrin-monomer. V najhujših primerih je napredovanje nefropatije v nosečnosti zapleteno z razvojem akutnega DIC sindroma, ki se kaže s generalizirano krvavitvijo in simptomi odpovedi več organov. Pri akutnem DIC sindromu bolnice doživljajo hudo trombocitopenijo (manj kot 50.000 v 1 μl) in izrazito hipofibrinogenemijo, visok odstotek fragmentiranih eritrocitov.

Potek nefropatije pri nosečnicah

Nefropatija nosečnosti se vedno razvije v drugi polovici nosečnosti. V večini primerov se pojavi po 34. tednu nosečnosti. Za bolnice z antifosfolipidnim sindromom sta značilna zgodnji razvoj (pred 34. tednom) in hud potek nefropatije nosečnosti. Za preeklampsijo je značilen progresiven potek, ki se kaže v stalnem povečanju proteinurije in arterijske hipertenzije ali pojavu novih kliničnih znakov, kar lahko povzroči razvoj kritičnih stanj, kot so eklampsija, akutni DIC sindrom, odpoved jeter ali ledvic, prezgodnja odstopitev normalno nameščene posteljice, smrt ploda. Obdobje od prvih kliničnih manifestacij nefropatije do razvoja teh stanj se giblje od 2 dni do 3 tednov, pri večini bolnic pa ne presega 12 dni. Trajanje predkritične faze nefropatije nosečnosti je običajno 4-5 tednov, vendar je možen fulminantni potek preeklampsije, pri katerem od pojava prvih simptomov nefropatije nosečnosti do smrti bolnice mine le nekaj ur.

Obrazci

Domači izraz "nefropatija nosečnosti" je po kliničnih merilih blizu mednarodnima izrazoma "preeklampsija" ali "proteinurna hipertenzija". Vendar pa so v Rusiji in tujini sprejete različne klasifikacije tega sindroma. V Rusiji je nefropatija nosečnosti ena od stopenj gestoze (okrajšava za nemški izraz Gestationstoxicose - toksikoza nosečnosti), ki jo delimo na vodenico (izoliran edem), nefropatijo nosečnosti (kombinacija proteinurije in arterijske hipertenzije), preeklampsijo (kombinacija nefropatije z zmerno okvaro osrednjega živčevja) in eklampsijo (nefropatija in huda okvara osrednjega živčevja s krči in pogosto komo). V tujini se po klasifikaciji SZO (1996) preeklampsija šteje za eno od oblik arterijske hipertenzije nosečnosti.

Pri nosečnicah obstajajo 4 oblike arterijske hipertenzije.

1. Preeklampsija/eklampsija.
2. Kronična arterijska hipertenzija.
3. Kronična arterijska hipertenzija s pridruženo preeklampsijo/eklampsijo.
4. Gestacijska hipertenzija.

• Preeklampsija (proteinurna hipertenzija, nefropatija nosečnosti) je specifičen sindrom, ki se razvije v drugi polovici nosečnosti in je značilen po arterijski hipertenziji in proteinuriji. Edem trenutno zaradi svoje nespecifičnosti ne velja za diagnostični znak preeklampsije. Eklampsija je lezija osrednjega živčevja, ki se razvije kot posledica napredovanja preeklampsije.
• Kronična arterijska hipertenzija je arterijska hipertenzija, ki je obstajala pred nosečnostjo (hipertenzija, sekundarna arterijska hipertenzija, vključno z ledvično etiologijo). Njena merila so navedena spodaj.
  • Registracija krvnega tlaka, enakega 140/90 mm Hg ali več, vsaj 2-krat pred nosečnostjo.
  • Odkrivanje visokega krvnega tlaka v prvi polovici nosečnosti.
  • Vztrajanje povišanega krvnega tlaka več kot 12 tednov po porodu, če je bil prvič zabeležen v drugi polovici nosečnosti.
• Gestacijska hipertenzija je izolirano (brez proteinurije) nezapleteno zvišanje krvnega tlaka, ki se prvič odkrije v drugi polovici nosečnosti. Ženske z gestacijsko hipertenzijo je treba opazovati vsaj 12 tednov po porodu, preden se diagnoza natančneje opredeli, in sicer na naslednje načine.
  • Prehodna arterijska hipertenzija (v primeru normalizacije krvnega tlaka).
  • Kronična arterijska hipertenzija (s trajnim zvišanjem krvnega tlaka).

V tujini se pogosto uporablja izraz »arterijska hipertenzija, povzročena z nosečnostjo«, ki združuje preeklampsijo in prehodno arterijsko hipertenzijo. V tem primeru prehodno arterijsko hipertenzijo imenujemo zmerna arterijska hipertenzija, povzročena z nosečnostjo, preeklampsijo pa huda arterijska hipertenzija, povzročena z nosečnostjo, pri čemer to razlikovanje določamo glede na resnost arterijske hipertenzije in prisotnost proteinurije.

Arterijska hipertenzija pri nosečnicah je eden najpomembnejših in najpogostejših zapletov nosečnosti terapevtske narave. V različnih državah sveta jo odkrijejo pri 8–15 % nosečnic. Razširjenost preeklampsije (nefropatije nosečnic) je približno 3 %, eklampsije pa 0,1 %. V Rusiji je po epidemiološki študiji, opravljeni leta 1998, arterijska hipertenzija zabeležena pri 20 % nosečnic. Diagnoza "gestoze" je bila postavljena pri 13,5 % vseh nosečnic. Takšna variabilnost epidemioloških podatkov je posledica razlik v klasifikacijah in diagnostičnih merilih, sprejetih v Rusiji in tujini.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Zdravljenje materine nefropatije

Konzervativno zdravljenje nefropatije v nosečnosti je neučinkovito. Poskus ohranjanja nosečnosti z znižanjem krvnega tlaka je lahko nevaren za mater in plod, saj korekcija arterijske hipertenzije ne vpliva na napredovanje gestoze in ne izključuje razvoja eklampsije in hude placentalne insuficience. V zvezi s tem je potrjena diagnoza nefropatije v nosečnosti indikacija za porod, ki velja za edino učinkovito metodo zdravljenja. Po porodu pride do hitrega obratnega razvoja vseh kliničnih manifestacij.

Bolnico z nefropatijo v nosečnosti je treba nemudoma hospitalizirati na oddelku za intenzivno nego. Indicirani so počitek v postelji (ki izboljša uteroplacentalni pretok krvi), spremljanje matere in ploda, preprečevanje eklampsije, sedativna in antihipertenzivna terapija, korekcija hipovolemije, hemodinamskih in koagulacijskih motenj. Za pravočasno odločitev o porodu je potrebna dinamična ocena resnosti stanja ženske in ploda. V ta namen se izvaja skrbno spremljanje krvnega tlaka, dnevno (včasih vsako uro) določanje proteinurije in diureze. Dnevno se izvajajo biokemične krvne preiskave, vključno z določanjem koncentracije skupnih beljakovin, kreatinina, sečne kisline, aktivnosti jetrnih transaminaz, vsebnosti hemoglobina, hematokrita, števila trombocitov v krvi, spremljajo se parametri koagulograma. Pregled ploda vključuje ultrazvok in biofizikalne metode.

• Magnezijev sulfat velja za zdravilo izbire za preprečevanje eklampsije, saj v večji meri kot nevroleptiki in pomirjevala zmanjša vzdraženost osrednjega živčevja ter jih je v smislu varnosti za mater in plod boljši. Čeprav magnezijev sulfat trenutno ne velja za antihipertenzivno zdravilo, njegova uporaba pri večini bolnikov povzroči znižanje krvnega tlaka. Magnezijev sulfat je priporočljivo dajati takoj po porodu, saj se krči običajno razvijejo v zgodnjem poporodnem obdobju. Uporaba zdravil pred porodom je nezaželena, saj lahko poslabša porod ali povzroči zaplete zaradi anestezije med carskim rezom.
• Cilj infuzijske terapije je popraviti reološko stanje krvi in hipovolemijo, da se zagotovi ustrezna perfuzija organov, predvsem uteroplacentalnega kompleksa in ledvic. Da bi se izognili hiperhidraciji in pljučnemu edemu, je potrebno skrbno spremljanje diureze, arterijskega tlaka in hematokrita. Uporabljajo se tako raztopine nizkomolekularnih snovi (glukoza, dekstran) kot krvni pripravki (albumin, sveže zamrznjena plazma).
• Pri razvoju DIC sindroma se predpisuje sveže zamrznjena plazma, ki služi kot naravni vir antitrombina III, ki ima lastnost blokiranja intravaskularne koagulacije krvi. Odmerek sveže zamrznjene plazme je 6-12 ml/kg telesne teže na dan. Pri razvoju HELLP sindroma je priporočljivo kombinirati infuzije sveže zamrznjene plazme s plazmaferezo. Uporaba sveže zamrznjene plazme pri hudih hiperkoagulacijskih motnjah se kombinira z dajanjem heparina v odmerku 10.000-20.000 U/dan. V primeru krvavitve odmerek heparina ne sme preseči 5000 U/dan, zdravila pa je treba dajati neposredno v sveže zamrznjeno plazmo za hitrejšo aktivacijo antitrombina III, katerega kofaktor je heparin.
• Korekcija arterijske hipertenzije je potrebna v primeru nefropatije v nosečnosti, da se preprečijo akutni zapleti - možganska krvavitev, pljučni edem, odstop mrežnice. Antihipertenzivno zdravljenje nefropatije v nosečnosti je treba predpisati pri krvnem tlaku nad 160/100 mm Hg, vendar lahko hitro znižanje krvnega tlaka povzroči močno poslabšanje perfuzije posteljice, možganov in ledvic, kar bo povzročilo poslabšanje stanja matere in ploda, vse do razvoja eklampsije in intrauterine smrti ploda. Zaradi tega je treba antihipertenzivno zdravljenje pri nosečnicah s preeklampsijo izvajati previdno, ciljna raven krvnega tlaka za nefropatijo v nosečnosti pa naj bo 130-140/85-90 mm Hg.
  • Če je porod načrtovan v naslednjih 24 urah, je treba antihipertenzivna zdravila aplicirati parenteralno. V tem primeru je indiciran zaviralec adrenergičnih receptorjev beta labetalol (intravensko) ali hidralazin (intravensko ali intramuskularno). Možni so tudi sublingvalni zaviralci kalcijevih kanalčkov. Če s temi zdravili ni mogoče doseči nadzora krvnega tlaka, je upravičen intravenski natrijev nitroprusid, kljub njegovi toksičnosti za plod.
  • V primerih, ko se lahko porod zavleče, se zdravila dajejo peroralno.
    • Varno in učinkovito antihipertenzivno zdravilo med nosečnostjo je α-metildopa, ki jo je treba predpisati v odmerkih, ki so 2-3-krat višji od splošno sprejetih zaradi posebnosti presnove zdravila v jetrih pri nosečnicah. Indicirana je tudi uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta: atenolol v odmerku 50-100 mg/dan v 2 odmerkih, metoprolol v odmerku 100-200 mg/dan v 2 odmerkih, betaksolol v odmerku 5-20 mg/dan v 1 odmerku. Poleg teh zdravil je mogoče uporabiti tudi zaviralce počasnih kalcijevih kanalčkov, običajno nifedipinske serije.
    • Predpisovanje tiazidnih in drugih diuretikov kot antihipertenzivnih zdravil ni indicirano za nosečnice, saj lahko njihova uporaba zmanjša volumen krvi v krvnem obtoku, kar lahko prispeva k razvoju perfuzijskih motenj v organih. Predpisovanje diuretikov je lahko indicirano le ob prisotnosti arterijske hipertenzije, odporne na druga zdravila, in ob tveganju za hipertenzivne zaplete.
    • Nosečnost je absolutna kontraindikacija za uporabo zaviralcev ACE, ki lahko povzročijo intrauterino smrt ploda, akutno odpoved ledvic in odprt ductus arteriosus pri novorojenčku.

Preprečevanje

Preprečevanje nefropatije pri nosečnicah še ni povsem rešeno. Ženskam z dejavniki tveganja za nefropatijo, ob upoštevanju patogenetskega pomena endotelijsko-trombocitne motnje, je priporočljivo predpisati majhne odmerke acetilsalicilne kisline (60–125 mg/dan), ki zavira sintezo tromboksana v trombocitih in ne vpliva na proizvodnjo prostaciklina s strani žilnega endotelija. Vendar pa v velikih s placebom nadzorovanih študijah, ki so vključevale nosečnice z visokim tveganjem, učinkovitost tega zdravila pri preprečevanju nefropatije pri nosečnicah ni bila dokazana. Izjema so bile ženske z antifosfolipidnim sindromom, pri katerih je uporaba acetilsalicilne kisline preprečila zgodnji razvoj nefropatije pri nosečnicah. Pokazalo se je tudi, da se pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom tveganje za preeklampsijo zmanjša z uporabo antikoagulantnih zdravil (heparin).

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Napoved

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Izhod za mater

Do danes je nefropatija nosečnosti eden glavnih vzrokov za materinsko umrljivost v razvitih državah. Njen delež v strukturi materinske umrljivosti znaša 20–33 %. Vsako leto zaradi tega hudega zapleta nosečnosti po vsem svetu umre 50.000 žensk. Glavni vzroki smrti pri preeklampsiji (eklampsiji) so okvara osrednjega živčevja (hemoragična in ishemična možganska kap, možganski edem), pljučni edem, nekroza jeter in akutni DIC sindrom. Pri ženskah, ki so imele nefropatijo nosečnosti, incidenca arterijske hipertenzije v prihodnosti ne presega incidence v splošni populaciji. Vendar pa se z zgodnjim pojavom nefropatije (pred 34. tednom nosečnosti) ali njeno ponovitvijo med naslednjo nosečnostjo tveganje za razvoj arterijske hipertenzije v prihodnosti poveča.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Izid za plod

Preeklampsija je povezana z visoko perinatalno umrljivostjo, ki znaša 33,7 primera na 1000 novorojenčkov (pri ženskah z normalnim krvnim tlakom je ta številka 19,2 primera na 1000 novorojenčkov). Poleg tega je preeklampsija povezana z visoko incidenco prezgodnjih porodov in perinatalne obolevnosti, ki jo povzročata intrauterina zaostalost v rasti in asfiksija.