Rak na modih

Rak mod je najpogostejši solidni rak pri moških, starih od 15 do 35 let.

Incidenca je od 2,5 do 20-krat večja pri bolnikih s kriptorhizmom, tudi če je bil nespuščen testis kirurško spuščen. Rak se lahko razvije tudi v normalno spuščenem testisu. Vzrok raka testisa ni znan.

Epidemiologija

Rak mod predstavlja 0,5 % vseh malignih obolenj pri moških, najpogosteje se pojavlja med 15. in 44. letom starosti in je vodilni vzrok smrti med malignimi obolenji v tej starostni skupini.

Približno 90–95 % primarnih tumorjev testisov so tumorji zarodnih celic (neseminomski in seminomski), 5–10 % pa so negerminomski (leydigom, sertoliom, gonadoblastom itd.). Rak testisov se, tako kot kriptorhizem, nekoliko pogosteje pojavlja v desnem testisu. Primarni tumorji testisov so v 1–2 % primerov bilateralni. Približno 50 % bolnikov ima v anamnezi uni- ali bilateralni kriptorhizem. Primarni bilateralni tumorji se lahko pojavijo tako sinhrono kot metahrono, vendar praviloma pripadajo istemu histološkemu tipu. Od primarnih tumorjev testisov je najpogostejši bilateralni seminom, od sekundarnih pa limfom.

Trenutno se incidenca raka mod stalno povečuje. V zadnjih 5 letih se je po svetovni statistiki povečala v povprečju za 30 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki rak testisov

Dejavniki, ki na tak ali drugačen način vodijo do atrofije testisov ( kriptorhidizem, kemični dejavniki, travma, idiopatska atrofija testisov, pa tudi različne nalezljive bolezni), lahko prav tako izzovejo raka testisov. Moški s hipotrofijo testisov imajo povečano tveganje za razvoj raka testisov.

V normalno delujočih celicah proteina p53 praktično ne zaznamo. Je pomemben dejavnik, ki vpliva na proliferacijo celic in apoptozo. Pri mnogih malignih novotvorbah se odkrije mutacija gena p53. Praviloma je odkrivanje mutantnega funkcionalno neaktivnega p53 pokazatelj slabe prognoze in odpornosti na zdravljenje. Pri tumorjih zarodnih celic testisa opazimo povečano tvorbo normalnega proteina p53, kar lahko pojasni edinstveno občutljivost teh tumorjev na kemoterapijo in radioterapijo.

Večina rakov testisov nastane v primordialnih zarodnih celicah. Tumorji zarodnih celic so razvrščeni kot seminomi (40 %) ali neseminomi (tumorji, ki vsebujejo kakršne koli neseminomatozne elemente). Med neseminome spadajo teratomi, embrionalni karcinomi, tumorji endodermalnih sinusov (tumorji rumenjakove vrečke) in horikoarcinomi. Histološke kombinacije so pogoste; na primer, teratokarcinom lahko vključuje teratom in embrionalni karcinom. Funkcionalni intersticijski rak testisov je redek.

Tudi bolniki z navidezno lokaliziranimi tumorji imajo lahko okultne regionalne ali visceralne metastaze. Tveganje za metastaze je največje pri horiokarcinomu in najmanjše pri teratomu.

Tumorji, ki nastanejo v epididimisu, obmodku in semenski vrvici, so običajno benigni fibromi, fibroadenomi, adenomatozni tumorji in lipomi. Sarkomi, najpogosteje rabdomiosarkomi, so redki in se pogosteje pojavljajo pri otrocih.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dejavniki tveganja

• Kriptorhidizem je glavni dejavnik tveganja za raka mod. Če se modo ne spusti v mošnjo, se tveganje za bolezen poveča za 5-krat v primerjavi s splošno populacijo. Tveganje postane bistveno večje (več kot 10-krat) pri moških z bilateralnim kriptorhizmom. Kriptorhidizem je vzrok za 7–10 % tumorjev mod, najpogosteje seminom. Vendar pa se v 5–10 % primerov tumor pojavi v normalno spuščenem modu, na nasprotni strani.
• Toksikoza nosečnosti, ki jo mati utrpi zaradi hipersekrecije estrogenov ali dolgotrajne uporabe estrogenov med nosečnostjo, poveča tveganje za raka mod pri sinovih.
• Presežek estrogena v okolju zaradi onesnaženja s pesticidi (dioksin, poliklorirani difenoli, fitoestrogeni) prav tako vodi do povečane pojavnosti raka na modih.
• Genetski dejavniki tveganja. Študija družinskih primerov raka mod potrjuje njihov pomen v etiologiji novotvorb. Pri družinski anamnezi bolezni se tveganje za razvoj raka mod pri očetih in sinovih bolnikov poveča za 2-4-krat, pri bratih bolnikov pa za 8-10-krat v primerjavi s splošno moško populacijo. Upošteva se tudi možnost recesivnega dedovanja raka mod.
• Klinefelterjev sindrom.
• Stik s kositrom.
• Neplodnost.

[ 12 ]

Patogeneza

Dejavniki, ki na tak ali drugačen način vodijo do atrofije testisov (kriptorhidizem, kemični dejavniki, travma, idiopatska atrofija testisov, pa tudi različne nalezljive bolezni), lahko vodijo tudi do razvoja raka testisov. Moški s hipotrofijo testisov imajo povečano tveganje za razvoj raka testisov.

V normalno delujočih celicah proteina p53 praktično ne zaznamo. Je pomemben dejavnik, ki vpliva na proliferacijo celic in apoptozo. Pri mnogih malignih novotvorbah se odkrije mutacija gena p53. Praviloma je odkrivanje mutantnega funkcionalno neaktivnega p53 pokazatelj slabe prognoze in odpornosti na zdravljenje. Pri tumorjih zarodnih celic testisa opazimo povečano tvorbo normalnega proteina p53, kar lahko pojasni edinstveno občutljivost teh tumorjev na kemoterapijo in radioterapijo.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Simptomi rak testisov

Večina bolnikov se pojavi s skrotalno maso, ki je neboleča ali občasno rahlo boleča. Pri nekaterih bolnikih lahko krvavitev v maso povzroči akutno lokalno bolečino. Mnogi odkrijejo raka mod sami, bodisi s samopregledom bodisi po manjši poškodbi.

Simptomi raka mod so sestavljeni iz znakov, ki jih povzroča primarni tumor in metastaze. Najzgodnejši simptomi raka mod so: povečanje moda, občutek teže v mošnji, tipljiv tumor v ustreznem delu mošnje.

Približno 10 % bolnikov poišče zdravniško pomoč zaradi akutne bolečine v modu. Običajno jo povzroči krvavitev ali infarkt moda. Bolečina se redko pojavi v začetnih fazah bolezni in se pojavi ob znatnem povečanju intratestikularnega tlaka, vraščanju mošnje ali semenske vrvice, kar ustreza pogostim oblikam bolezni.

Približno 10 % bolnikov poišče zdravniško pomoč zaradi težav, ki jih povzročajo metastaze (najpogosteje gre za bolečine v spodnjem delu hrbta zaradi stiskanja hrbtenjačnih korenin z metastazami v ledvenih bezgavkah). Oviranje odtoka urina skozi ureterje lahko povzroči težave, povezane z razvojem odpovedi ledvic. Poleg tega se lahko pri metastazah v pljučih pojavita kašelj in zasoplost, pri metastazah v bezgavkah za dvanajstnikom pa izguba apetita, slabost in bruhanje, bolečine v kosteh, težave, povezane s črevesno obstrukcijo, ter otekanje nog s stiskanjem spodnje votle vene.

Redko je prvi simptom tumorja testisa hemospermija. Pri približno 10 % bolnikov je bolezen asimptomatska. V tem primeru tumor običajno odkrije bolnik sam, njegov spolni partner ali med pregledom zaradi poškodbe testisa.

Negerminogeni tumorji testisov lahko povzročijo simptome raka testisov, povezane s hormonskim neravnovesjem. V približno vsakem tretjem primeru teh neoplazem se pojavi ginekomastija, ki jo povzroča proizvodnja znatne količine horionskega hormona v tumorskem tkivu.

Poleg tega so pri odraslih zaradi hiperestrogenizma možni zmanjšan libido, impotenca in feminizacija, pri otrocih pa maskulinizacija (makrogenitosomija, sramne dlake, sprememba glasu, hirzutizem, prezgodnji razvoj skeletnega in mišičnega sistema, pogoste erekcije) zaradi povečane proizvodnje androgenov s strani tumorja.

Obrazci

Histološka klasifikacija tumorjev testisov

• Tumorji zarodnih celic (razvijejo se iz semenskega epitelija).
  • Tumorji iste histološke strukture:
    • seminom;
    • spermatocitni seminom;
    • embrionalni rak;
    • tumor rumenjakove vrečke (embrionalni karcinom infantilnega tipa, tumor endodermalnega sinusa):
    • poliembriom;
    • horiokarcinom;
    • teratom (zrel, nezrel, z maligno transformacijo).
  • Tumorji več kot enega histološkega tipa:
    • teratokarcinom (embrionalni rak in teratom);
    • horiokarcinom;
    • druge kombinacije.
• Stromalni tumorji spolne vrvice.
  • Dobro diferencirane oblike:
    • leydigom;
    • sertoliom;
    • granuloznocelični tumor.
  • Mešane oblike.
  • Nepopolno diferencirani tumorji
• Tumorji in tumorjem podobne lezije, ki vsebujejo zarodne celice in stromalne celice spolnih vrvic.
  • Gonadoblastom.
  • Drugi.
• Različni tumorji
  • Karcinoid.
• Tumorji limfoidnega in hematopoetskega tkiva.
• Sekundarni tumorji.
• Tumorji rektalnih tubulov, mreže testisov, epididimisa, semenske vrvice, kapsule, podpornih struktur, rudimentarnih tvorb.
  • Adenomatozni tumor.
  • Mezoteliom.
  • Adenoma.
  • Rak.
  • Melanotični nevroektodermalni tumor.
  • Brennerjev tumor.
  • Tumorji mehkih tkiv:
    • embrionalni rabdomiosarkom;
    • drugi.
• Nerazvrščljivi tumorji.
• Tumorju podobne lezije.
  • Epidermalna (epidermoidna) cista.
  • Nespecifični orhitis.
  • Nespecifični granulomatozni orhitis.
  • Specifični orhitis.
  • Malakoplakija.
  • Fibromatozni periorhitis.
  • Spermatocitni granulom.
  • Lipogranulom.
  • Ostanki nadledvične žleze.
• Drugi.

Najpogostejše oblike tumorjev testisov

• Seminom. Seminom predstavlja 35 % tumorjev zarodnih celic testisa. Opisane so tri histološke variante, čeprav prognoza za tumorje istega stadija ni odvisna od histološke variante. Klasični seminom se odkrije v 85 % vseh primerov seminoma. Najpogosteje se pojavi v starosti 30–40 let. Pri seminomu se izločanje horionskega gonadotropina odkrije v 10–15 % primerov. Anaplastični seminom je manj diferenciran v primerjavi s klasičnim seminomom in predstavlja 5–10 % seminomov. Vendar pa je, kot smo že omenili, prognoza za anaplastični ali klasični seminom istega stadija enaka. Spermatocitni seminom se diagnosticira v 5–10 % primerov. V več kot 50 % primerov se spermatocitni seminom pojavi v starosti nad 50 let.
• Embrionalni rak testisa predstavlja skoraj 20 % tumorjev zarodnih celic testisa. Zanj je značilen izrazit polimorfizem celic in nejasne meje med njimi. Pogoste so mitoze in velikanske celice. Lahko so razporejene v plasteh ali tvorijo acinarne, cevaste ali papilarne strukture. Pojavijo se lahko obsežna območja krvavitve in nekroze.
• Teratom. Teratomi predstavljajo 5 % tumorjev zarodnih celic testisa. Pojavijo se lahko tako pri otrocih kot pri odraslih in so lahko zreli ali nezreli. Ta tumor je sestavljen iz derivatov dveh ali treh zarodnih plasti. Makroskopsko ima votline različnih velikosti, napolnjene z želatinasto ali sluzasto vsebino. Zreli cistični teratomi (dermoidne ciste), značilni za jajčnike, so v testisu izjemno redki.
• Horiokarcinom mod. Horiokarcinom je v čisti obliki izjemno redek (manj kot 1 % primerov). Ta tumor je običajno majhen in se nahaja v debelini moda. V središču tumorja je na prerezu pogosto vidna krvavitev. Horiokarcinom je agresiven tumor, nagnjen k zgodnjim hematogenim metastazam. Obsežna diseminacija je možna tudi pri majhnem primarnem tumorju.
• Tumor rumenjakovega mehurčka se včasih imenuje endodermalni sinusni tumor ali embrionalni karcinom nezrelega tipa. Je najpogostejši tumor zarodnih celic testisov pri otrocih. Pri odraslih se običajno pojavlja v mešanih tumorjih zarodnih celic. Tumor izloča AFP.
• Poliembriom je še en izjemno redek tumor testisov. Vsebuje embrioidna telesca, ki spominjajo na dva tedna star zarodek.
• Mešani tumorji zarodnih celic predstavljajo 40 % tumorjev zarodnih celic testisov. V večini primerov (25 % tumorjev zarodnih celic testisov) gre za kombinacijo teratoma in embrionalnega raka (teratokarcinoma). Do 6 % tumorjev zarodnih celic testisov so mešani tumorji, ki vsebujejo elemente seminoma. Ti tumorji se obravnavajo kot neseminomatozni tumorji.
• Intratubularni tumorji zarodnih celic. V eni študiji so pri bolnikih z enostranskim tumorjem zarodnih celic testisa v 5 % primerov odkrili intratubularne tumorje zarodnih celic (karcinom in situ) v drugem testisu. To je več kot dvakrat večja incidenca dvostranskih lezij pri primarnih tumorjih testisa. Klinični potek intratubularnih tumorjev zarodnih celic testisa ni bil preučen. Nekateri bolniki razvijejo invazivne tumorje zarodnih celic.

Najpomembnejša klinična razlika je delitev vseh tumorjev zarodnih celic testisov na seminome in neseminome, kar pomembno vpliva na izbiro pristopa zdravljenja. Nadaljnja delitev neseminomskih tumorjev testisov ne igra pomembne vloge.

Klasifikacija SZO (1977), ki je podrobno preučila različne histološke variante tumorjev zarodnih celic testisa, ni upoštevala enotnosti njihovega izvora in možnosti nadaljnje diferenciacije v druge morfološke tipe v procesu karcinogeneze.

Nova histološka klasifikacija, predlagana leta 1992, temelji na ideji o enem samem izvoru vseh tumorjev zarodnih celic testisa, in sicer karcinoma in situ. Vse tumorje zarodnih celic, z izjemo spermacitoma, predlagamo, da se imenujejo gonocitomi. Slednji se delijo na seminome (klasični in anaplastični, za katere je značilen bolj agresiven potek), teratogeni gonocitom in anaplastični tumor zarodnih celic, ki ima značilnosti tako seminoma kot teratogenega gonocitoma.

Matična celica teratogenega gonocitoma je pluripotentna in se lahko diferencira v različne vrste teratomov (zrele in nezrele), epiblastom (v stari klasifikaciji - embrionalni rak) in ekstraembrionalne elemente, ki vključujejo tumor rumenjačne vrečke in horiokarcinom.

[ 20 ], [ 21 ]

Mednarodna klasifikacija skupin tumorjev zarodnih celic

[ 22 ], [ 23 ]

Neseminomatozni tumorji zarodnih celic

• Dobra prognoza (če so prisotni vsi znaki):
  • Raven AFP v krvnem serumu manjša od 1000 ng/ml;
  • raven humanega horionskega gonadotropina v serumu manjša od 5000 mIU/ml;
  • aktivnost LDH v serumu manjša od 675 U/l;
  • odsotnost ekstragonadnega mediastinalnega tumorja;
  • odsotnost metastaz v jetrih, kosteh, možganih.
• Zmerna prognoza (če so prisotni vsi znaki):
  • Raven AFP v krvnem serumu 1000-10.000 ng/ml;
  • raven serumskega horionskega gonadotropina 5000–50.000 mIU/ml;
  • Aktivnost LDH v krvnem serumu 675-4500 U/l;
  • odsotnost ekstragonadnega mediastinalnega tumorja;
  • odsotnost metastaz v jetrih, kosteh, možganih.
• Slaba prognoza (če je prisoten vsaj en znak):
  • raven AFP v serumu nad 10.000 ng/ml;
  • raven beta-humanega horionskega gonadotropina v serumu večja od 50.000 mIU/ml;
  • Aktivnost LDH v krvnem serumu je večja od 4500 U/l;
  • prisotnost ekstragonadnega tumorja mediastinuma;
  • prisotnost metastaz v jetrih, kosteh in možganih.

Seminomi

• Dobra prognoza: brez metastaz v jetrih, kosteh ali možganih.
• Zmerna prognoza: prisotnost metastaz v jetrih, kosteh, možganih.

Zaradi pojava novih citostatikov in razvoja novih režimov polikemoterapije so se stopnje preživetja pri tumorjih testisov statistično značilno povečale. Petletne stopnje preživetja so se povečale z 78 % v letih 1974–1976 na 91 % v letih 1990–1995.

Diagnostika rak testisov

Med pregledom se pogosto ugotovi asimetrija mošnje. Včasih drugi testis ni viden zaradi ostrega povečanja drugega, ki ga je prizadel tumor. V primeru zadrževanja v dimeljski regiji je tumor testisa videti kot gosta ali okrogla izboklina v dimeljski regiji. Praviloma so tumorji opredeljeni kot goste tvorbe z gladko, neravnino.

Pri sekundarni hidroceli ima tumor mehko elastično konsistenco, ko ga otipamo. Potrebno je otipati tudi semensko vrvico; včasih je mogoče ugotoviti prehod tumorja iz moda v semensko vrvico. Najpogosteje so tumorji mod na otip neboleči.

Laboratorijska diagnostika raka mod

Trenutno imajo trije glavni kazalniki praktičen pomen pri diagnozi tumorjev zarodnih celic testisov: AFP, beta-hCG in LDH.

Določanje ravni tumorskih markerjev nam omogoča napoved histološke strukture tumorja zarodnih celic.

Skupine testikularnih neoplazem glede na koncentracijo markerjev.

• Skupina tumorjev, ki ne proizvajajo AFP in beta podenote hCG. Sem spadajo seminomi, zreli teratomi in čisti embrionalni karcinomi. Embrionalne rakave celice lahko vsebujejo ogromne sinciciotrofoblastne celice, ki proizvajajo zanemarljive količine hCG.
• Skupina tumorjev, ki proizvajajo markerje. Sem spada približno 80 % tumorjev zarodnih celic (tumorji rumenjakovega mehurčka, ki proizvajajo AFP, horiokarcinomi, ki izločajo hCG, mešani tumorji, ki proizvajajo AFP in/ali hCG).

Glede na pomembne razlike v pristopu zdravljenja seminomov in neseminomatoznih tumorjev testisov je določanje ravni AFP in hCG velikega praktičnega pomena. Tumorski markerji so pogosto bolj indikativni kot rutinska histološka preiskava tumorja.

Zvišanje ravni AFP v serumu pri bolniku s seminomom brez jetrnih metastaz je treba obravnavati kot znak prisotnosti elementov rumenjakove vrečke v tumorju. Zvišanje koncentracije hCG je odkrito pri 15 % bolnikov s seminomom zaradi prisotnosti neseminomatoznih elementov v tumorju ali, veliko redkeje, prisotnosti velikanskih sinciciotrofoblastnih celic.

Če raven hCG pri seminomu stopnje I-II ne presega 1,5-kratnika zgornje meje norme, se terapevtskega pristopa ne sme spreminjati. Če pa se raven hCG v serumu poveča pri majhnem primarnem tumorju ali pri številu velikanskih sinciciotrofoblastnih celic v tumorju, ki je neprimerljivo z njegovo ravnjo, je treba bolezen oceniti kot tumor mešane strukture in spremeniti režim zdravljenja.

Poleg tega zvišanje ravni AFP in hCG v prisotnosti nespremenjenih testisov omogoča sum na ekstragonadalni tumor zarodnih celic v zgodnjih fazah.

Določanje koncentracije tumorskih markerjev v krvnem serumu pred in 5-6 dni po odstranitvi primarnega tumorja omogoča razjasnitev klinično ugotovljene stopnje bolezni, kar zmanjša stopnjo napak za 35 %.

Raven tumorskih markerjev se pri vseh bolnikih s tumorji zarodnih celic med zdravljenjem in opazovanjem v določenih intervalih, odvisno od obsega bolezni. Po radikalni odstranitvi tumorja se mora raven markerjev znižati na normalne vrednosti v skladu z njihovimi razpolovnimi časi (AFP manj kot 5 dni, hCG - 1-2 dni).

Če koncentracija AFP in hCG ostane povišana in se razpolovni čas markerjev poveča po odstranitvi primarnega tumorja, tudi če ni radioloških podatkov, ki bi kazali na diseminacijo procesa, je treba upoštevati prisotnost oddaljenih metastaz in izvesti ustrezno zdravljenje.

Povečanje koncentracije AFP in hCG lahko kaže na napredovanje bolezni 1-6 mesecev pred kliničnim pojavom recidiva in služi kot osnova za začetek zdravljenja. Diagnostična občutljivost AFP in hCG pri recidivih tumorjev zarodnih celic je 86 % s specifičnostjo 100 %.

Normalne ravni markerjev ne omogočajo dokončne izključitve napredovanja bolezni. Ponavljajoči se tumor lahko pridobi nove biološke lastnosti, na primer postane marker-negativen. Lažno negativne rezultate študije koncentracije tumorskih markerjev v krvnem serumu je mogoče dobiti pri majhni velikosti tumorja ali prisotnosti zrelega teratoma.

Redko so lažno pozitivni rezultati pri določanju ravni AFP in hCG posledica lize tumorskih celic kot odziv na intenzivno kemoterapijo. Povečanje koncentracije AFP, ki ni povezano z napredovanjem bolezni, je lahko posledica tudi odpovedi jeter.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Instrumentalna diagnostika raka testisov

Za potrditev diagnoze "raka mod" v kompleksnih diagnostičnih primerih se izvede aspiracijska biopsija s citološkim pregledom punkcije, čeprav to nosi tveganje za implantacijske metastaze. Če obstaja dvom o pravilnosti postavljene diagnoze, se izvede eksplorativni poseg z nujnim histološkim pregledom.

Glavne metode za diagnosticiranje metastaz tumorja testisov vključujejo rentgensko slikanje prsnega koša, ultrazvok, CT trebušne votline, retroperitonealnega prostora in prsnega koša.

Pri načrtovanju retroperitonealne limfadenektomije pri bolnikih z velikimi preostalimi tumorskimi masami, ki zajemajo glavne žile, se izvajajo angiografske študije (aortografija, spodnja eno- in dvoprojekcijska kavografija).

Diferencialna diagnoza

Hidrokela lahko oteži diagnozo raka mod. Diafanoskopija in ultrazvok pomagata razlikovati hidrocelo od tumorja.

V zadnjem času se veliko upov polaga na PET, ki omogoča visoko stopnjo zanesljivosti pri razlikovanju živih tumorjev od sklerotičnih tkiv.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Zdravljenje rak testisov

Radikalna dimeljska orhidektomija, temelj zdravljenja, zagotavlja pomembne histopatološke informacije, zlasti delež histoloških tipov in prisotnost intratumoralne žilne ali limfatične invazije. Nekateri bolniki so lahko kandidati za varčno (delno) orhidektomijo. Informacije, pridobljene med operacijo, pomagajo pri načrtovanju nadaljnjega zdravljenja in lahko natančno napovedo tveganje za okultne metastaze v bezgavkah. Tako pomagajo prepoznati, kateri bolniki z nizkim tveganjem z normalnimi radiografskimi in serološkimi izvidi, zlasti tisti z neseminomi, so lahko kandidati za spremljanje s pogostimi serološkimi označevalci, rentgenskim slikanjem prsnega koša in CT.

Seminomi se ponovijo pri približno 15 % teh bolnikov in jih je običajno mogoče pozdraviti z radioterapijo, če so majhni, ali s kemoterapijo, če so veliki. Ponovitve, ki niso seminomi, se hitro zdravijo s kemoterapijo, čeprav je za nekatere primeren pristop lahko odložena disekcija retroperitonealnih bezgavk.

Standardno zdravljenje seminomov po enostranski orhidektomiji je radioterapija, običajno 20–40 Gy (višji odmerki se uporabljajo za bolnike s pozitivnimi bezgavkami) v paraaortna področja do diafragme, običajno brez ipsilateralnega ilioingvinalnega področja. Včasih se obsevata tudi mediastinum in levo supraklavikularno področje, odvisno od kliničnega stadija. Pri neseminomih mnogi menijo, da je standardno zdravljenje disekcija retroperitonealnih bezgavk; pri zgodnjih tumorjih je možna disekcija pleksusa, ki ohranja sled. Alternative vključujejo opazovanje pri tumorjih stadija I brez dejavnikov, ki napovedujejo ponovitev.

Ob orhiektomiji ima do 30 % bolnikov z neseminomi mikroskopske metastaze v retroperitonealnih bezgavkah. Pri srednje velikih retroperitonealnih bezgavkah bo morda potrebna disekcija retroperitonealnih bezgavk in kemoterapija (npr. bleomicin, etopozid, cisplatin), vendar optimalno zaporedje še ni bilo določeno.

Laparoskopska disekcija bezgavk je v fazi raziskovanja. Najpogostejši neželeni učinek disekcije bezgavk je oslabljena ejakulacija. Če je volumen tumorja majhen in je možna varčna disekcija, se ejakulacija običajno ohrani. Plodnost je pogosto oslabljena, vendar pri tekočih nosečnostih ni bilo ugotovljenega tveganja za plod.

Med orhiektomijo se lahko vstavi kozmetična testikularna proteza, vendar te niso široko dostopne zaradi znanih težav s silikonskimi prsnimi vsadki. Vendar pa je bil razvit vsadek na osnovi fiziološke raztopine.

Prizadetost bezgavk, večja od 0,1 cm, metastaze v bezgavkah nad diafragmo ali visceralne metastaze zahtevajo začetno kombinirano kemoterapijo na osnovi platine, ki ji sledi operacija preostalih bezgavk. To zdravljenje običajno dolgoročno nadzoruje rast tumorja.

Zdravljenje seminomskih tumorjev v stadiju I

Približno 15–20 % bolnikov s seminomom I. stopnje že ima metastaze, najpogosteje v retroperitonealnem prostoru, ki so vzrok za ponovitev bolezni.

• Kirurško zdravljenje raka mod. Retroperitonealna limfadenektomija ni indicirana za seminom stadija I zaradi visokega tveganja (9,5 %) retroperitonealne ponovitve.
• Radioterapija
  • Ker imajo seminomske celice edinstveno radiosenzitivnost, je indicirano adjuvantno radioterapijo paraaortnih con do skupnega odmerka 20 Gy, kar omogoča zmanjšanje stopnje ponovitve na 1-2 %.
  • Po radioterapiji je recidiv možen predvsem zunaj obsevanega območja (v supradiafragmatičnih bezgavkah ali pljučih). Adjuvantna radioterapija paraaortalnih con je standardno zdravljenje za bolnike s testikularnim seminomom stadija I, pa tudi za T1-T3 in neprizadete bezgavke. Incidenca recidiva v iliakalnih bezgavkah je 2 %, kadar so obsevane samo paraaortalne cone. Adjuvantna radioterapija supradiafragmatične bezgavke ni indicirana za seminom stadija I.
  • Zmerni prebavni zapleti se pojavijo pri 60 % bolnikov. Petletno preživetje brez ponovitve bolezni je približno 80 %. V multifaktorski prognostični analizi sta najpomembnejša dejavnika za ponovitev bolezni velikost tumorja več kot 4 cm in invazija testikularnih membran. Stopnja ponovitve bolezni je 15–20 %. Najpogosteje se ponovitev pojavi v subdiafragmalnih bezgavkah. Pri 70 % bolnikov z ponovitvijo bolezni se lahko izvede le radioterapija. Po radioterapiji se le pri 20 % bolnikov ponovitev bolezni, ki zahteva kemoterapijo. Skupno preživetje, specifično za raka, pri seminomu stopnje I je 97–100 %. Čeprav se 70 % ponovitev pojavi v prvih 2 letih po orhidektomiji, se je pri 7 % bolnikov ponovitev bolezni pojavila 6 let po diagnozi.
• Kemoterapija
  • Med kemoterapijo s karboplatinom in radioterapijo niso ugotovili pomembnih razlik glede stopnje ponovitve, časa do ponovitve in preživetja pri medianem spremljanju 3 leta.
  • Adjuvantna kemoterapija s karboplatinom je torej alternativa radioterapiji pri seminomu stadija I glede preživetja. Dva cikla karboplatina lahko zmanjšata stopnjo ponovitve.

Zdravljenje seminomskih tumorjev v stadijih IIA in IIB

• Radioterapija je standardna možnost zdravljenja seminomov stadija IIA in IV (odmerek sevanja 30 oziroma 36 Gy). Obsevalno območje v primerjavi s standardnim za stadij I vključuje ipsilateralno iliakalno cono. Pri stadiju IIB obsevalno območje vključuje območje metastatske bezgavke z varnostnim območjem 1,0–1,5 cm. Ta tehnika omogoča doseganje 6-letnega preživetja brez ponovitve bolezni, ki znaša 95 % oziroma 89 % za stadij IIA oziroma IIB. Skupno preživetje doseže 100 %.
• Kemoterapija
  • V stadiju IIB se lahko kemoterapija pri bolnikih z dobro prognozo uporablja v skladu s 3. ciklom BEP ali 4. ciklom EB kot alternativa radioterapiji, če jo bolnik zavrne.
  • Reševalne kemoterapevtske sheme, ki vsebujejo platino, so lahko učinkovite pri 50 % bolnikov, pri katerih se bolezen ponovi ali se na kemoterapijo prve izbire ne odzivajo.
  • Glavne sheme kemoterapije:
    • 4 cikli zdravljenja z režimom PEI VIP, vključno s cisplatinom, etopozidom in ifosfamidom.
    • 4 cikli zdravljenja z zdravilom VelP, vključno z vinblastinom, ifosfamidom in cisplatinom.

Režim PEI vsake 3 tedne

Priprava	Odmerek	Dan	Trajanje tečaja
Cisplatin	20 mg/ m2	1–5	21 dni
Etopozid	75–100 mg/ m2	1–5
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1–5

VelP režim vsake 3 tedne

Priprava	Odmerek	Dan	Trajanje tečaja
Vinblastin	0,11 mg/kg	1–2	21 dni
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1–5
Cisalatin	20 mg/ m2	1–5

Nadaljnje upravljanje

Bolniki, ki se zdravijo s kemoterapijo ali radioterapijo zaradi testikularnega seminoma stadija I, potrebujejo dolgoročno spremljanje.

Dinamično opazovanje testikularnega seminoma I. stopnje po kemoterapiji ali radioterapiji

Postopek	Leto
	1	2	3	4–5
Klinični pregled	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto
Rentgenska slika prsnega koša	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto
Raziskava markerjev	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto
CT pregled trebušne votline	1-krat	1-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke
Ultrazvok trebušne votline	1-krat*	1-krat*	1-krat	Glede na odčitke

* Morda namesto abdominalne CT

Dinamično opazovanje testikularnega seminoma I. stopnje s taktiko natančnega opazovanja

Postopek	Leto
	1	2	3	4–5	6–10
Klinični pregled	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Rentgenska slika prsnega koša	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Raziskava markerjev	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
CT pregled trebušne votline	4-krat	4-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke
Ultrazvok trebušne votline		1-krat	1-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke

Dinamično opazovanje seminoma stadija IIA-IIB po radioterapiji.

Postopek	Leto
	1	2	3	4–5	6–10
Klinični pregled	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Rentgenska slika prsnega koša	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Raziskava markerjev	6-krat	4-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
CT pregled trebuha in medenice	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke
CT pregled prsnega koša	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke	Glede na odčitke

Zdravljenje neseminomatoznih tumorjev v stadiju I

Pri bolnikih z neseminomatoznimi tumorji testisov v stadiju I obstajajo subklinične metastaze v 30 % primerov, po orhiektomiji pa se lahko razvijejo recidivi.

Z uporabo številnih prognostičnih značilnosti lahko bolnice razdelimo glede na stopnjo tveganja za razvoj metastaz. Glavni kazalnik ponovitve pri bolnicah s stadijem I je vaskularna invazija tumorskih celic v primarnem tumorju. Skupina z nizkim tveganjem vključuje bolnice brez vaskularne invazije in rasti tumorja v vaginalno ovojnico testisa. V skupini bolnic z vaskularno invazijo, s stopnjo proliferacije več kot 70 % in celično sestavo tumorja več kot 50 % embrionalnega karcinoma v tumorju, je tveganje za razvoj metastatskih lezij 64 % (skupina z visokim tveganjem).

• Kemoterapija
  • Če skrbno dinamično opazovanje pri bolnikih z nizkim tveganjem ni mogoče, je indicirana retroperitonealna limfadenektomija z ohranjanjem živcev ali 2 cikla kemoterapije po režimu BEP (cisplatin, etopozid, bleomicin). Če se med retroperitonealno limfadenektomijo odkrije metastatska prizadetost bezgavk, je bolniku indicirana 2 cikla adjuvantne kemoterapije po režimu BEP (cisplatin, etopozid, bleomicin).
  • Bolnikom s slabo prognozo je indicirano aktivno zdravljenje raka mod: 2 cikla neoadjuvantne kemoterapije po režimu BEP (cisplatin, etopozid, bleomicin)
• Kirurško zdravljenje raka mod. Če kemoterapija ni mogoča ali jo bolnik zavrne, je indicirana retroperitonealna limfadenektomija z ohranjanjem živcev ali dinamično opazovanje s kirurškim zdravljenjem raka mod v primeru ponovitve.

V prvem letu opazovanja se odkrije 80 % recidivov, v drugem letu 12 % in v tretjem letu 6 %. Pogostost recidivov se v četrtem in petem letu zmanjša na 1 %, občasno se pojavijo tudi kasneje. Pri tretjini bolnikov z recidivom je raven seroloških markerjev normalna. 60 % recidivov se pojavi v retroperitonealnem prostoru.

Zdravljenje neseminomatoznih tumorjev v stadiju II

Indicirani so trije cikli kemoterapije po režimu BEP (cisplatin, etopozid, bleomicin).

Bolnike z neseminomatoznimi tumorji stadija IIA in IIB ter povišanimi serološkimi markerji je treba zdraviti zaradi raka testisov glede na prognostične skupine. Bolnikom v skupinah z zmerno in dobro prognozo se priporočajo 3 ali 4 cikli neoadjuvantne kemoterapije po režimu BEP, ki jim sledi resekcija preostalega tumorja. Približno 30 % bolnikov med kemoterapijo ne doseže popolne regresije tumorja, zato je pri njih indicirana retroperitonealna limfadenektomija.

Bolnikom, ki so v prvi fazi zavrnili kemoterapijo, je indicirana retroperitonealna limfadenektomija z ohranjanjem živcev, ki ji sledita dva cikla adjuvantne kemoterapije po režimu BEP, če se odkrijejo metastatske lezije bezgavk.

• Kemoterapija. V prvi fazi se kemoterapija bolnikom daje v skladu s prognostičnimi skupinami po klasifikaciji IGCCCG, 3. ali 4. cikel pa po shemi BEP. Ta shema je pri bolnikih z razširjenimi oblikami bolezni učinkovitejša od PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin). Tridnevna shema dajanja zdravil ima podobno učinkovitost, vendar je povezana z večjo toksičnostjo.

Shema VER vsake 3 tedne

Priprava	Odmerek	Dan	Trajanje tečaja
Cisplatin	20 mg/ m2	1–5	21 dni
Etopozid	100 mg/ m2	1–5
Bleomicin	30 mg/ m2	1-8-15

Kemoterapija, odvisno od prognoze bolezni.

• Skupina z dobro prognozo. Standardna terapija vključuje 3 cikluse po shemi BEP ali 4 cikluse RE (če je bleomicin kontraindiciran). Zdravila se uporabljajo vsak 22. dan brez zmanjšanja odmerka. Odložitev začetka naslednjega ciklusa je možna le ob prisotnosti vročine, števila nevtrofilcev v krvi manjšega od 1000 v 1 ml, trombocitov manjšega od 100.000 v 1 ml prvi dan ustreznega ciklusa. Faktor stimulacije granulocitov ni predpisan za profilaktične namene. Vendar pa je v primeru infekcijskih zapletov med kemoterapijo priporočljivo profilaktično predpisati faktor stimulacije granulocitov v naslednjih primerih.
• Skupina z zmerno prognozo. Standardna terapija vključuje 4 cikluse po shemi VER.
• Skupina s slabo prognozo. Predpisani so štirje ciklusi kemoterapije po shemi BEP. Shema 4. ciklusa PEI (cisplatin, etopozid, ifosfamid) ima enako učinkovitost, vendar bistveno večjo toksičnost. Petletno preživetje brez ponovitve bolezni je 45-50 %. Izboljšanje rezultatov pri predpisovanju zdravil v visokih odmerkih še ni dokazano.

Kirurško zdravljenje raka testisov

Pri popolni remisiji neseminomatoznih tumorjev po kemoterapiji odstranitev preostalih tumorjev ni indicirana. V prisotnosti preostalih mas, večjih od 1 cm v transverzalni velikosti pri CT pregledu, in normalizaciji ravni markerjev je indicirano kirurško zdravljenje raka testisov. Ob koncu začetne kemoterapije le 10 % preostalih mas vsebuje žive tumorske celice, 50 % - zrele teratome in 40 % - nekrotične mase. Zato je odstranitev preostalih mas po začetni kemoterapiji pri neseminomatoznih tumorjih obvezna.

Po zaključku dveh ciklusov kemoterapije je potrebna ponovna ocena odkritih formacij in ravni seroloških markerjev. Če je raven markerjev normalna in se tumorske manifestacije stabilizirajo ali umirijo, je treba kemoterapijo zaključiti (3. ali 4. ciklus, odvisno od začetne faze procesa). Če se raven markerjev normalizira, vendar metastaze napredujejo, je treba po prekinitvi začetne kemoterapije odstraniti preostale formacije. "Reševalna" kemoterapija je indicirana le, če je po zaključku dveh ciklusov kemoterapije dokazano povečanje ravni markerjev.

Končna kemoterapija (2 ciklusa zdravil, ki vsebujejo platino) je indicirana po kirurškem zdravljenju raka testisov, če se med načrtovanim patomorfološkim pregledom odkrijejo žive tumorske celice ali zreli teratom.

"Reševalna" kemoterapija se izvaja v primeru odpornosti tumorja na prvo linijo terapije ali ponovitve po "reševalni" operaciji (4 ciklusi po shemi PEI/VIP).

Nadaljnje upravljanje

Odsotnost vaskularne invazije ima negativno napovedno vrednost približno 80 %, kar omogoča skrbno opazovanje bolnikov z boleznijo v prvem stadiju.

Bolniki, ki so v prvi fazi zavrnili kemoterapijo, po retroperitonealni limfadenektomiji, ki je ohranila živce, z naknadnima dvema ciklusoma adjuvantne kemoterapije po režimu BEP, če se odkrijejo metastatske lezije bezgavk, je indicirano dinamično opazovanje.

Dinamično opazovanje neseminomatoznih tumorjev testisov I. stopnje po retroperitonealni limfadenektomiji ali adjuvantni kemoterapiji

Postopek	Leto
	1	2	3–5	6–10
Klinični pregled	6-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Rentgenska slika prsnega koša	6-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Raziskava markerjev	6-krat	3-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
CT pregled trebušne votline	2-krat	1-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke
Ultrazvok trebušne votline*	2-krat	2-krat	2-krat na leto	Enkrat letno

* Morda namesto abdominalne CT.

Dinamično opazovanje neseminomatoznih tumorjev stadija IIA-IIB po retroperitonealni limfadenektomiji ali kemoterapiji

Postopek	Leto
	1	2	3–5	6–10
Klinični pregled	1-krat v 2 mesecih	4-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Rentgenska slika prsnega koša	1-krat v 2 mesecih	4-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
Raziskava markerjev	1-krat v 2 mesecih	4-krat	2-krat na leto	Enkrat letno
CT pregled trebušne votline	2-krat	2-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke
Ultrazvok trebušne votline*	2-krat	2-krat	Glede na odčitke	Glede na odčitke

*- Morda namesto CT-preiskave trebušne votline.

Napoved

Rak mod ima spremenljivo prognozo, ki je odvisna od histološke strukture in obsega tumorja. 5-letna stopnja preživetja je večja od 95 % pri bolnikih s seminomom ali neseminomom, lokaliziranim v modu, ali z neseminomom in majhnimi metastazami v retroperitonealnem prostoru. 5-letna stopnja preživetja pri bolnikih z obsežnimi retroperitonealnimi metastazami, s pljučnimi ali drugimi visceralnimi metastazami se giblje od 48 % (pri nekaterih neseminomih) do več kot 80 %, odvisno od površine, volumna in histološke strukture metastaz. Vendar pa se lahko tudi bolniki z napredovalo boleznijo ozdravijo, če poiščejo zdravljenje.

Za prognozo in standardizacijo pristopov zdravljenja obstaja več klasifikacij glede na stopnjo razširjenosti bolezni (Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka mehurja itd.).

Leta 1995 je bila predlagana nova klasifikacija Mednarodne skupine za tumorje zarodnih celic, ki je razdelila diseminirane tumorje zarodnih celic testisov v prognostične skupine, ki jih priznava večina večjih centrov za zdravljenje diseminiranih tumorjev testisov. V klasifikaciji IGCCCG se koncentracija tumorskih markerjev v krvnem serumu uporablja kot prognostični dejavnik za tumorje zarodnih celic testisov.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]