Holestaza

Holestaza je stagnacija in zmanjšanje pretoka žolča v dvanajstnik zaradi motenega izločanja zaradi patološkega procesa na katerem koli območju od hepatocitov do Vaterjeve papile. Dolgotrajna holestaza vodi do razvoja biliarne ciroze jeter v nekaj mesecih ali letih. Nastanka ciroze ne spremljajo ostre spremembe klinične slike. Diagnoza biliarne ciroze je morfološka in se postavi ob prisotnosti regeneriranih bezgavk v jetrih in znakov ciroze, kot sta jetrna encefalopatija ali zadrževanje tekočine v telesu.

Funkcionalno holestaza pomeni zmanjšanje tubularnega pretoka žolča, jetrno izločanje vode in organskih anionov (bilirubin, žolčne kisline).

Morfološko holestaza pomeni kopičenje žolča v hepatocitih in žolčnih vodih.

Klinično holestaza pomeni zadrževanje komponent, ki se običajno izločajo z žolčem, v krvi. Koncentracija žolčnih kislin v krvnem serumu se poveča. Klinični znaki vključujejo srbenje kože (ne vedno), povečane ravni alkalne fosfataze (žolčni izoencim) in GGT v serumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki holestaze

Ovira pretoka žolča se lahko pojavi na kateri koli ravni, od intrahepatičnih vodov do Vaterjeve ampule. Vzroki za intrahepatično holestazo vključujejo hepatitis, toksičnost zdravil in alkoholno bolezen jeter. Redkejši vzroki vključujejo primarno biliarno cirozo, holestazo nosečnosti in metastatski rak.

Med zunajjetrne vzroke holestaze spadajo kamni v skupnem žolčevodu in rak trebušne slinavke. Med manj pogoste vzroke spadajo strikture skupnega žolčevoda (običajno povezane s predhodno operacijo), rak žolčevoda, pankreatitis, psevdocista trebušne slinavke in sklerozirajoči holangitis.

Vzroki holestaze

[ 5 ], [ 6 ]

Kako se razvije holestaza?

Mehanizmi holestaze so kompleksni, tudi pri mehanski obstrukciji. Patofiziološki mehanizmi odražajo odsotnost žolčnih sestavin (predvsem bilirubina, žolčnih soli in lipidov) v črevesju in njihovo reabsorpcijo, kar vodi v njihov vstop v sistemski krvni obtok. Blato je pogosto obarvano zaradi nizkega vnosa bilirubina v črevesje. Odsotnost žolčnih soli lahko povzroči malabsorpcijo, ki povzroča steatorrejo in pomanjkanje vitaminov, topnih v maščobah (zlasti A, K in D); pomanjkanje vitamina K lahko povzroči znižano raven protrombina. Pri dolgotrajni holestazi lahko sočasna malabsorpcija vitamina D in kalcija povzroči osteoporozo ali osteomalacijo.

Okvarjeno prehajanje bilirubina povzroči mešano hiperbilirubinemijo. Nekaj konjugiranega bilirubina vstopi v urin, zaradi česar je temen. Visoke ravni žolčnih soli, ki krožijo v krvi, so lahko odgovorne za srbenje. Povišane ravni holesterola in fosfolipidov povzročijo hiperlipidemijo kljub malabsorpciji maščob (to olajša povečana sinteza v jetrih in zmanjšana esterifikacija holesterola v krvni plazmi); ravni trigliceridov se ne spremenijo bistveno. Lipidi krožijo v krvi kot poseben, atipični lipoprotein nizke gostote, imenovan lipoprotein X.

Patogeneza holestaze

Neholestatska konjugirana hiperbilirubinemija

Motnje presnove bilirubina, ki povzročajo konjugirano hiperbilirubinemijo brez holestaze, so asimptomatske in brez zapletov, razen zlatenice. Za razliko od nekonjugirane hiperbilirubinemije pri Gilbertovem sindromu se bilirubin lahko pojavi v urinu. Ravni aminotransferaze in alkalne fosfataze ostanejo v normalnih mejah. Zdravljenje ni potrebno.

Simptomi holestaze

Dubin-Johnsonov sindrom

Ta redka avtosomno recesivna motnja povzroči okvarjeno izločanje bilirubin glukuronida. Bolezen se običajno diagnosticira z biopsijo jeter; jetra so močno pigmentirana zaradi znotrajceličnega kopičenja snovi, podobne melaninu, sicer pa so jetra histološko normalna.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorjev sindrom

To je redka motnja, ki ima klinično sliko, podobno Dubin-Johnsonovemu sindromu, vendar pigmentacije jeter ni opaziti, čeprav so prisotne druge subtilne presnovne razlike.

Nekonjugirana hiperbilirubinemija je motnja presnove bilirubina, ki jo sestavljajo njegova povečana sinteza ali oslabljena konjugacija.

Hemoliza

Hemoliza rdečih krvničk je najpogostejši in klinično pomemben vzrok za povečano sintezo bilirubina. Čeprav lahko zdrava jetra vežejo presežek bilirubina, lahko hemoliza povzroči nenadzorovano povečanje bilirubina. Vendar pa tudi pri obsežni hemolizi serumski bilirubin le redko doseže vrednosti, večje od 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Vendar pa lahko hemoliza, povezana z boleznijo jeter, povzroči znatno zvišanje ravni bilirubina; v teh primerih je moteno tudi izločanje žolča skozi kanale, kar včasih vodi do konjugirane hiperbilirubinemije.

Gilbertov sindrom

Gilbertov sindrom velja za asimptomatsko motnjo z blago nekonjugirano hiperbilirubinemijo skozi vse življenje; lahko ga zamenjamo za kronični hepatitis ali druge bolezni jeter. Gilbertov sindrom se pojavlja pri 5 % populacije. Obstaja družinska anamneza, vendar je jasen vzorec dedovanja težko ugotoviti.

Patogeneza vključuje kompleks kompleksnih motenj presnove bilirubina v jetrih. V tem primeru je aktivnost glukuronil transferaze zmanjšana, čeprav ne tako bistveno kot pri Crigler-Najjarjevem sindromu tipa II. Mnogi bolniki imajo tudi nekoliko pospešeno uničenje rdečih krvničk, vendar to ne pojasni hiperbilirubinemije. Histološka struktura jeter je v normalnih mejah.

Gilbertov sindrom se najpogosteje odkrije naključno pri mladih odraslih, ko se ugotovijo povišane ravni bilirubina, ki se običajno gibljejo med 2 in 5 mg/dl (34–86 µmol/l) in se ponavadi povečajo s postom in stresom.

Gilbertov sindrom je treba razlikovati od hepatitisa s pregledom frakcij bilirubina, ki kažejo prevlado nekonjugiranega bilirubina, normalne teste delovanja jeter in odsotnost bilirubina v urinu. Odsotnost anemije in retikulocitoze pomaga izključiti hemolizo. Specifično zdravljenje ni potrebno.

Crigler-Najjarjev sindrom

To je redek, dedni sindrom zaradi pomanjkanja encima glukuronil transferaze. Bolniki z avtosomno recesivno boleznijo tipa I (popolna) imajo izrazito hiperbilirubinemijo. Običajno umrejo zaradi kernikterusa do enega leta starosti, vendar lahko preživijo do odraslosti. Zdravljenje vključuje ultravijolično obsevanje in presaditev jeter. Bolniki z avtosomno dominantno boleznijo tipa II (delna) (ki ima spremenljivo penetracijo) imajo manj hudo hiperbilirubinemijo [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Običajno preživijo do odraslosti brez nevroloških okvar. Fenobarbital (1,5–2,0 mg/kg peroralno 3-krat na dan) je lahko učinkovit, ker inducira mikrosomske encime hepatocitov.

Primarna shunting hiperbilirubinemija je redka družinska benigna bolezen, povezana s prekomerno proizvodnjo zgodnjega označenega bilirubina.

Klasifikacija holestaze

Holestaza se deli na ekstra- in intrahepatično, pa tudi na akutno in kronično.

Ekstrahepatična holestaza se pojavi z mehansko obstrukcijo žolčevoda, običajno zunaj jeter; vendar pa lahko v to skupino uvrstimo tudi obstrukcijo s hilarnim holangiokarcinomom, ki invadira glavne intrahepatične vode. Najpogostejši vzrok ekstrahepatične holestaze je kamen v skupnem žolčevodu; drugi vzroki vključujejo rak trebušne slinavke in ampule, benigne strikture duktov in holangiokarcinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnoza holestaze

Ocena temelji na anamnezi, fizičnem pregledu in diagnostičnih testih. Diferencialna diagnoza med intrahepatičnimi in ekstrahepatičnimi vzroki je zelo pomembna.

Holestaza povzroči zlatenico, temen urin, razbarvano blato in generaliziran pruritus. Če je holestaza kronična, se lahko razvije povečana krvavitev (zaradi malabsorpcije vitamina K) ali bolečine v kosteh (zaradi osteoporoze zaradi malabsorpcije vitamina D in kalcija). Bolečine v trebuhu in konstitucijski simptomi (npr. anoreksija, bruhanje, vročina) odražajo osnovni vzrok in niso manifestacije same holestaze. Znaki hepatitisa zaradi zlorabe alkohola ali zdravil, ki lahko povzročijo holestazo, kažejo na intrahepatično holestazo. Dvostranske kolike ali bolečine, značilne za bolezen trebušne slinavke (npr. rak trebušne slinavke), kažejo na ekstrahepatično holestazo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fizični pregled

Kronično holestazo lahko spremlja temna pigmentacija kože, ekskoriacije (zaradi srbenja) ali lipidne obloge (ksantelazma ali ksantomi). Znaki kronične hepatocelularne bolezni (npr. pajkaste žile, splenomegalija, ascites) kažejo na intrahepatično holestazo. Simptomi holecistitisa kažejo na ekstrahepatično holestazo.

Laboratorijske raziskave

Ne glede na etiologijo značilno zvišanje ravni alkalne fosfataze odraža povečano sintezo in ne zmanjšano izločanje. Ravni aminotransferaze so običajno zmerno povišane. Ravni bilirubina se razlikujejo. Za razjasnitev vzroka povišane ravni alkalne fosfataze je treba, če so drugi jetrni testi v normalnih mejah, določiti raven gama-glutamil transpeptidaze (GGT). Če obstaja sum na odpoved jeter, je treba določiti PT (običajno se uporablja INR). Žal niti raven alkalne fosfataze in GGT niti raven bilirubina ne odražata vzroka holestaze.

Drugi laboratorijski testi lahko včasih pomagajo razjasniti vzrok holestaze. Povišane aminotransferaze kažejo na hepatocelularne nepravilnosti, vendar so pogosto povišane pri ekstrahepatični holestazi, zlasti pri akutni obstrukciji skupnega žolčevoda s kamnom. Povišana serumska amilaza ni specifična, vendar kaže na popolno obstrukcijo skupnega žolčevoda. Popravek podaljšanega PT ali INR po dajanju vitamina K kaže na ekstrahepatično obstrukcijo, vendar se to lahko pojavi tudi pri hepatocelularnih nepravilnostih. Odkrivanje antimitohondrijskih protiteles je dokončno pri primarni biliarni cirozi.

Instrumentalne preiskave žolčnih poti so obvezne. Ultrazvok, CT in MRI lahko razkrijejo razširitev skupnega žolčevoda, ki se običajno pojavi nekaj ur po pojavu simptomov mehanske obstrukcije. Rezultati teh preiskav lahko ugotovijo osnovni vzrok obstrukcije; na splošno se žolčni kamni dobro diagnosticirajo z ultrazvokom, lezije trebušne slinavke pa s CT. Ultrazvok je običajno prednostnejši zaradi nižjih stroškov in odsotnosti ionizirajočega sevanja. Če ultrazvok razkrije ekstrahepatično obstrukcijo, ne pa njenega vzroka, je indicirana bolj informativna preiskava, običajno endoskopska ali magnetnoresonančna holangiopankreatografija (ERCP, MRCP). Diagnostična laparoskopija ali laparotomija se redko uporablja, le v primeru napredovanja ekstrahepatične obstrukcije in kadar vzroka ni mogoče ugotoviti z drugimi instrumentalnimi metodami. Biopsija jeter je indicirana, če obstaja sum na intrahepatično holestazo, če diagnoza ni potrjena z neinvazivnimi diagnostičnimi metodami. Ker ta manipulacija vključuje poškodbo žolčnega drevesa, kar lahko povzroči peritonitis, je treba pred biopsijo izključiti razširitev žolčnih poti (z uporabo ultrazvoka ali CT).

Diagnoza holestaze

Zdravljenje holestaze

Pri ekstrahepatični biliarni obstrukciji je potrebna mehanska dekompresija. V drugih primerih je potrebno zdravljenje osnovnega vzroka, manifestacij in zapletov (npr. malabsorpcije vitaminov).

Dekompresija žolčnih poti običajno zahteva laparotomijo, endoskopijo (npr. za odstranitev kamnov iz žolčnih vodov) ali namestitev stentov in drenažo pri strikturah in delni obstrukciji. Pri obstrukciji zaradi neoperabilnega malignega tumorja se stent običajno namesti transhepatično ali endoskopsko, da se zagotovi ustrezna drenaža.

Zdravljenje holestaze

Srbenje običajno izgine z odstranitvijo osnovnega vzroka holestaze ali s holestiraminom 2–8 g peroralno dvakrat na dan. Holestiramin veže žolčne soli v črevesju. Vendar pa je holestiramin neučinkovit pri popolni biliarni obstrukciji. Če disfunkcija jetrnih celic ni huda, se hipoprotrombinemija običajno kompenzira z dodatkom vitamina K. Dodatek kalcija in vitamina D, z bisfosfonatom ali brez njega, le nekoliko upočasni napredovanje osteoporoze pri dolgotrajni in ireverzibilni holestazi. Dodatek vitamina A preprečuje pomanjkanje, simptome hude steatorreje pa je mogoče zmanjšati z nadomestitvijo prehranskih maščob s (srednjeverižnimi) trigliceridi.