Rak glave trebušne slinavke

Periampularni rak - rak glave trebušne slinavke se pogosto razvije. Lahko izvira iz same glave žleze (pogosteje iz epitelija žolčevoda kot iz celic acinusa), iz epitelija distalnih delov skupnega žolčevoda, iz Vaterjeve ampule in Vaterjeve papile ter redkeje iz sluznice dvanajstnika. Tumorji, ki se razvijejo iz katere koli od teh tvorb, povzročajo podobne klinične manifestacije. Zato so združeni v eno skupino pod splošnim imenom "rak glave trebušne slinavke". Vendar se ti tumorji bistveno razlikujejo po svoji prognozi. Resektabilnost pri raku ampule je 87 %, pri raku dvanajstnika - 47 % in pri raku glave trebušne slinavke - 22 %.

Epidemiologija

Po ocenah GLOBOCAN 2012 rak trebušne slinavke ubije več kot 331.000 ljudi na leto in je sedmi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri obeh spolih. Petletna stopnja preživetja pri raku trebušne slinavke po vsem svetu je ocenjena na približno 5 %.

Stopnje pojavnosti raka trebušne slinavke so bile pri obeh spolih najvišje v Severni Ameriki, Zahodni Evropi, Evropi in Avstraliji/Novi Zelandiji. Stopnje so bile najnižje v Srednji Afriki in Južni Srednji Aziji.

Po vsem svetu obstajajo nekatere razlike med spoloma. Pri moških je največje tveganje za raka trebušne slinavke v Armeniji, na Češkem, Slovaškem, Madžarskem, Japonskem in v Litvi. Najnižje tveganje za moške je v Pakistanu in Gvineji. Pri ženskah so najvišje stopnje v Severni Ameriki, Zahodni Evropi, Severni Evropi ter Avstraliji/Novi Zelandiji. Najnižje stopnje za ženske so v Srednji Afriki in Polineziji.

Stopnja incidence pri obeh spolih se s starostjo povečuje; najvišja je po 70. letu starosti. Približno 90 % vseh primerov raka trebušne slinavke se pojavi pri ljudeh, starejših od 55 let.

Dejavniki tveganja

Dejavniki tveganja za razvoj tumorja lahko vključujejo kajenje, neuravnoteženo prehrano, anamnezo resekcije želodca, sladkorno bolezen. V nekaterih primerih se razkrije otežena družinska anamneza, kar nam omogoča razmišljanje o morebitni dedni predispoziciji.

Drugi dejavniki tveganja:

• Starost nad 55 let
• Debelost
• Kronični pankreatitis
• Ciroza
• Okužba s Helicobacter pylori
• Izpostavljenost kemikalijam pri delu v kemični in kovinskopredelovalni industriji

10 % jih ima genetski vzrok, kot so genetske mutacije ali povezava s sindromi, kot so Lynchov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, von Hypohl-Lindauov sindrom, MEN1 (multipla endokrina neoplazija tipa 1).

Med možne dejavnike tveganja spadajo prekomerno uživanje alkohola, kava, nezadostna telesna dejavnost, veliko uživanje rdečega mesa in dve ali več brezalkoholnih pijač na dan.

Patogeneza

V mnogih primerih raka trebušne slinavke so mutacije v genu K-ras, zlasti v kodonu 12, odkrite relativno pogosto v primerjavi z drugimi tumorji. Mutacijo je mogoče odkriti s polimerazno verižno reakcijo na parafinskih rezinah tkiva, fiksiranega v formalinu, in materiala, pridobljenega z igelno biopsijo. Pri 60 % rakov trebušne slinavke opazimo nenavadno povečano izražanje gena p53, zlasti pri duktalnih tumorjih. Te spremembe so pogoste pri drugih tumorjih in zato nimajo posebnega pomena za razumevanje karcinogeneze trebušne slinavke. Odkrivanje mutacij K-ras v materialu biopsije duktalne ščetke trebušne slinavke lahko izboljša diagnostično učinkovitost, vendar se ta metoda trenutno uporablja predvsem v raziskovalne namene.

Morfološka slika

Histološko so tumorji adenokarcinomi, ne glede na to, ali izvirajo iz trebušnih vodov ali acinusov ali žolčevoda. So papilarni, mehki, polipom podobni in pogosto nizkostopenjski. Histološki pregled kaže fibrozo. Nasprotno pa so acinarnocelični karcinomi običajno veliki in gosti ter se nagibajo k infiltraciji.

Obstrukcija skupnega žolčevoda

Obstrukcija skupnega žolčevoda je lahko posledica invazije tumorja, cirkumferencialne kompresije s tumorjem in rasti tumorja v lumen kanala. Poleg tega lahko kanal stisne tudi tumorski konglomerat.

Zaradi obstrukcije se žolčni kanali razširijo in žolčnik se poveča. Ascendentni holangitis je redek. V jetrih se razvijejo spremembe, značilne za holestazo.

Spremembe v trebušni slinavki

Do obstrukcije glavnega trebušnega kanala se lahko pride neposredno na območju njegovega prehoda v ampulo. Kanali in acinus, ki se nahajajo distalno od mesta obstrukcije, se razširijo, njihove rupture pa vodijo do pojava žarišč pankreatitisa in maščobne nekroze. Posledično se vse acinarno tkivo nadomesti z vlaknastim tkivom. Redko, zlasti pri acinarnocelularnem karcinomu, se lahko maščobna nekroza in gnojenje razvijeta ne le znotraj trebušne slinavke, temveč tudi v okoliških tkivih.

Pogosto se razvije sladkorna bolezen ali zmanjšana toleranca za glukozo. Vzrok za to je lahko poleg uničenja celic, ki proizvajajo inzulin, s strani tumorja tudi nastajanje amiloidnega polipeptida v otočnih celicah, ki mejijo na tumor.

Širjenje tumorja

Za razliko od ampularnega raka se acinarni pljučni rak pogosto infiltrira v glavo trebušne slinavke in se širi vzdolž stene žolčevoda. Možna je invazija descendentnega dela dvanajstnika z razjedo sluznice in sekundarno krvavitvijo. Tumor lahko raste v vranicno in portalno veno, kar povzroči njihovo trombozo in razvoj splenomegalije.

V skoraj tretjini primerov se med operacijo odkrijejo metastaze v regionalnih bezgavkah. Tumor se pogosto širi po perinevralnih limfnih poteh. Invazija vranične in portalne vene je lahko vir hematogenih metastaz v jetrih in pljučih. Poleg tega so možne metastaze v peritoneumu in omentumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi rak glave trebušne slinavke

Pri moških se rak glave trebušne slinavke pojavlja dvakrat pogosteje. Prizadene predvsem ljudi, stare od 50 do 69 let.

Simptomi raka glave trebušne slinavke so sestavljeni iz simptomov holestaze, pankreatične insuficience ter splošnih in lokalnih manifestacij malignega procesa.

Zlatenica se začne postopoma in postopoma stopnjuje; pri ampularnih tumorjih je lahko zmerna in občasna. Srbenje se pojavi pogosto, vendar ne vedno, in se pojavi po zlatenici. Holangitis se razvije redko.

Bolečina pri raku glave trebušne slinavke ni vedno opazna. Pojavi se lahko bolečina v hrbtu, epigastričnem predelu, desnem zgornjem kvadrantu trebuha; običajno je stalna, se ponoči stopnjuje in se včasih umiri z nagibanjem naprej. Uživanje hrane lahko okrepi bolečino.

Šibkost in izguba teže sta progresivni in se običajno pojavita vsaj 3 mesece prej kot zlatenica.

Čeprav se očitna steatorrhea redko razvije, se bolniki pogosto pritožujejo nad črevesno disfunkcijo (običajno drisko).

Ko se tumor razširi v descendentni del dvanajstnika, se lahko pojavi bruhanje in črevesna obstrukcija. Razjedo dvanajstnika lahko spremlja erozivna krvavitev, pogosto skrita, redkeje se kaže kot krvavo bruhanje.

Težave pri postavljanju diagnoze pogosto povzročijo depresijo pri bolniku. To je lahko razlog za sum na duševno bolezen ali nevrozo.

Bolnik ima zlatenico, vidni so znaki hitre izgube teže. Teoretično bi moral biti žolčnik povečan in otipljiv (Courvoisierjev simptom). V resnici je otipljiv le v polovici primerov, čeprav se naknadno med laparotomijo povečan žolčnik odkrije pri treh četrtinah bolnikov. Jetra so povečana, njihov rob je oster, gladek, gost. Metastaze v jetrih se redko odkrijejo. Tumorja trebušne slinavke običajno ni mogoče otipati.

Vranico palpiramo v primerih tromboze vranične vene kot posledice invazije tumorja. Širjenje tumorja na peritoneum povzroči ascites.

Metastaze v bezgavkah pri raku telesa trebušne slinavke so pogostejše kot pri raku glave. Vendar pa se včasih opazi povečanje aksilarnih, cervikalnih in dimeljskih, pa tudi levih supraklavikularnih (Virchowova žleza) bezgavk.

Občasno (venska tromboza je razširjena in spominja na migracijski tromboflebitis (thrombophlebitis migrans).

Faze

• Stadij I: Tumor je v trebušni slinavki in se ni razširil drugam.
• Stadij II: Tumor infiltrira žolčevod in druge bližnje strukture, vendar so bezgavke negativne.
• Faza III: vse pozitivne bezgavke.
• Stadij IVA: metastaze v bližnje organe, kot so želodec, jetra, diafragma, nadledvične žleze.
• Stadij IVB: Tumor se je razširil na oddaljene organe.

Zapleti in posledice

Pooperativni zapleti po operaciji vključujejo trebušno fistulo, zapoznelo praznjenje želodca, anastomozno puščanje, krvavitev in okužbo.

Diagnostika rak glave trebušne slinavke

Laboratorijski testi za raka glave trebušne slinavke

V 15–20 % primerov raka glave trebušne slinavke se razvije glukozurija; zmanjša se tudi toleranca za glukozo.

Biokemijski krvni test. Aktivnost alkalne fosfataze je znatno povišana. Pri ampularnem raku sta aktivnost amilaze in lipaze včasih vztrajno povišani. Možna je hipoproteinemija, ki posledično vodi do perifernega edema.

Za praktično uporabo ni serumskih tumorskih markerjev, ki bi bili dovolj specifični. Občutljivost testa tumorskega markerja CA242 je nekoliko višja kot pri CA19/9, vendar so v zgodnjih fazah razvoja tumorja rezultati pozitivni le v polovici primerov.

Hematološke spremembe. Anemije ni ali je šibko izražena. Število levkocitov je lahko normalno ali rahlo povečano, opazimo relativno nevtrofilijo. ESR je običajno povečan.

Vizualne diagnostične metode

Z ultrazvočnim pregledom (UZ) in računalniško tomografijo (CT) lahko odkrijemo volumetrično tvorbo s premerom do 2 cm v trebušni slinavki, pa tudi razširitev žolčnih vodov in trebušnega voda, jetrne metastaze in ekstrahepatično širjenje primarnega tumorja. Čeprav je ultrazvok bolj dostopen in cenejši, je lahko preiskava zaradi povečanega nastajanja plinov v črevesju težavna. CT je pogosto bolj zaželen, njegove sodobne modifikacije - spiralni CT in dinamični CT z visoko ločljivostjo - pa omogočajo postavitev diagnoze v več kot 95 % primerov. Trenutno niso bile ugotovljene nobene prednosti slikanja z magnetno resonanco.

Ciljna punkcijska biopsija volumetrične lezije trebušne slinavke pod nadzorom ultrazvoka ali CT je varna in omogoča diagnozo pri 57–96 % bolnikov. Tveganje za metastaze tumorja skozi punkcijski kanal je nizko.

Endoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP) običajno omogoča vizualizacijo trebušnega voda in žolčevoda, biopsijo ampule, odvzem žolča ali trebušnega soka in biopsijo mesta strikture za citološki pregled.

Odkritje zožitve žolčevoda ali trebušnega slinavčnega kanala močno kaže na malignost, vendar so včasih rezultati ERCP lahko netočni, zato je za postavitev diagnoze potreben morfološki pregled. Še posebej pomembno je odkriti atipične tumorje, kot je limfom, saj se odzivajo na tradicionalno zdravljenje.

Pri bolnikih, ki bruhajo, lahko študija z barijem oceni stopnjo invazije in obstrukcije dvanajstnika.

Opredelitev raka glave trebušne slinavke

Za oceno resektabilnosti je pomembno določanje stadija tumorja. Nedvomne dokaze o metastazah je mogoče dokazati s kliničnim pregledom, rentgenskim slikanjem prsnega koša, CT ali ultrazvokom. Dinamični CT s kontrastom lahko ugotovi neoperabilnost tumorja, vendar ne zagotavlja dokončne ocene resektabilnosti. Dinamični CT lahko zazna vaskularno invazijo, vendar je manj uporaben za oceno invazije osnovnega tkiva in lokalnih ali oddaljenih metastaz. Angiografija je pri določanju resektabilnosti enako učinkovita kot dinamični CT; vendar je okluzija velikih žil, zlasti kadar so tesno povezane s tumorjem, kontraindikacija za operacijo. Čeprav se je potreba po angiografiji v nekaterih specializiranih centrih zmanjšala zaradi široke uporabe CT, je njena uporaba pred operacijo pogosto koristna za razjasnitev žilne anatomije, saj se žilne anomalije pojavijo pri približno tretjini bolnikov, ki so podvrženi operaciji.

Laparoskopija omogoča odkrivanje majhnih metastaz v jetrih, pa tudi zasejanje peritoneuma in omentuma ter izvedbo biopsije. Če laparoskopija, CT in angiografija ne odkrijejo metastaz, je ugoden izid operacije možen pri 78 % bolnikov.

CT portografija omogoča tudi odkrivanje jetrnih metastaz, vendar je malo uporabna pri ocenjevanju lokalnih sprememb, ki jih povzroča sam tumor trebušne slinavke.

Endoskopski ultrazvok je bil predlagan pred kratkim. Omogoča uporabo endoskopa z ultrazvočnim senzorjem na koncu za vizualizacijo trebušne slinavke in okoliških tkiv skozi steno želodca in dvanajstnika. V izkušenih rokah natančnost ocene stadija tumorja (T) doseže 85 %, odkrivanje žilne invazije - 87 % in poškodb regionalnih bezgavk (N) - 74 %. Izkušnje z uporabo te metode so še vedno omejene. Rezultati študije so v veliki meri odvisni od usposobljenosti zdravnika, sama študija pa je dolgotrajna, zato metoda še ni vstopila v vsakdanjo klinično prakso.

[ 9 ], [ 10 ]

Diferencialna diagnoza

Bolezen je treba izključiti pri vseh bolnikih, starejših od 40 let, ki trpijo za progresivno ali celo intermitentno holestazo. Na tumor kažejo vztrajne bolečine v trebuhu, pogosto brez očitnega vzroka, šibkost in izguba teže, driska, glukozurija, okultna kri v blatu, hepatomegalija, tipna vranica ali migracijski tromboflebitis.

Zdravljenje rak glave trebušne slinavke

Odločitev za izvedbo pankreatoduodenalne resekcije se sprejme na podlagi rezultatov kliničnega pregleda bolnika in slikovnih metod, ki omogočajo določitev stadija raka. Operacijo zapleta omejen dostop do trebušne slinavke, ki se nahaja na zadnji steni trebušne votline v bližini vitalnih organov. Le majhen delež bolnikov je operabilen.

Klasična različica pankreatoduodenalne resekcije je Whippleova operacija, ki se izvaja v eni fazi, pri čemer se odstranijo regionalne bezgavke, celoten dvanajstnik in distalna tretjina želodca. [ 11 ] Leta 1978 je bila ta operacija spremenjena, da se ohrani funkcija pilorusa in antruma želodca (pankreatoduodenalna resekcija z ohranjanjem pilorusa). Zaradi tega se zmanjšajo klinične manifestacije postgastrektomijskega sindroma in pogostost razjed, prebava pa se izboljša. Preživetje se ne razlikuje od preživetja po klasični operaciji. Za obnovitev prehoda žolča se skupni žolčevod anastomozira z jejunumom. Tudi vod preostalega dela trebušne slinavke se anastomozira z jejunumom. Črevesna prehodnost se obnovi z duodenojejunostomijo.

Nujno je treba opraviti študijo zamrznjenih odsekov robov reseciranih organov.

Prognozo določa velikost tumorja, histološko odkrita vaskularna invazija in stanje bezgavk. Histološka slika je najpomembnejša pri pregledu bezgavk. Če v njih ni metastaz, je petletna stopnja preživetja 40–50 %, če pa so odkrite, pa 8 %. Prognoza je odvisna tudi od histoloških znakov vaskularne invazije (če so odkriti, je povprečna pričakovana življenjska doba 11 mesecev, če so odsotni, pa 39 mesecev).

Metoda izbire pri raku ampule je tudi pankreatoduodenalna resekcija. V nekaterih primerih se pri takih bolnikih izvede lokalna ekscizija tumorja (ampulektomija). Pri neoperabilnih bolnikih je včasih mogoče doseči remisijo ali zmanjšanje velikosti raka ampule z endoskopsko fotokemoterapijo. Ta metoda vključuje endoskopsko obsevanje tumorja, senzibiliziranega z intravenskim dajanjem hematoporfirina, z rdečo svetlobo (valovna dolžina 630 nm).

• Postoperativna in rehabilitacijska oskrba

Pri bolnikih z metastatskim rakom trebušne slinavke v četrtem stadiju je zelo pomembno, da se z bolnikom pogovorimo o zdravljenju. Kemoterapija se lahko izvaja. Vendar pa bo podaljšanje življenja v najboljšem primeru trajalo več mesecev, vendar bo to vplivalo na toksičnost in učinke kemoterapije. Pomembno je, da se bolnik osredotoči na prehrano, saj lahko prehrana vpliva na celjenje ran.

Paliativne intervencije pri raku glave trebušne slinavke

Paliativni posegi vključujejo ustvarjanje obvodnih anastomoz in endoskopsko ali perkutano transhepatično endoprotetiko (stenting).

Če se bruhanje pojavi na ozadju zlatenice zaradi obstrukcije dvanajstnika, se izvede holedohojejunostomija in gastroenterostomija. V primeru izolirane obstrukcije žolčevoda nekateri avtorji priporočajo profilaktično uporabo gastroenteroanastomoze med namestitvijo biliodigestivne anastomoze. Vendar pa se večina kirurgov o tem vprašanju odloči na podlagi velikosti tumorja in prehodnosti dvanajstnika med intraoperativno revizijo.

Izbira med kirurškim in nekirurškim zdravljenjem je odvisna od bolnikovega stanja in izkušenj kirurga.

Endoskopsko stentiranje je uspešno v 95 % primerov (60 % v prvem poskusu); 30-dnevna stopnja umrljivosti je nižja kot pri biliodigestivni anastomozi. Če endoskopski postopek ni uspešen, se lahko izvede perkutano ali kombinirano perkutano in endoskopsko stentiranje.

Rezultati perkutanega stentiranja, umrljivost in stopnje zapletov so podobni kot pri paliativnih operacijah; povprečni čas preživetja bolnikov po teh posegih je 19 oziroma 15 tednov. Zapleti stentiranja vključujejo krvavitev in uhajanje žolča. Endoskopska endoprotetika ima manjšo verjetnost zapletov in smrti kot perkutana endoprotetika.

Pri 20–30 % bolnikov je treba plastične stente zamenjati v 3 mesecih po namestitvi zaradi obstrukcije z žolčnimi strdki. Razširljivi stenti iz kovinske mrežice se vstavljajo tako endoskopsko kot perkutano. Ti stenti ostanejo odprti dlje kot plastični (v povprečju 273 oziroma 126 dni). Vendar pa se zaradi visokih stroškov takšnih stentov vgrajujejo predvsem pri bolnikih z neresektabilnim periampularnim rakom, pri katerih se med zamenjavo plastičnega stenta zaradi blokade opazi počasna rast tumorja in se predvideva relativno daljša pričakovana življenjska doba.

Stentiranje žolčnih vodov brez abdominalne incizije je še posebej indicirano pri starejših bolnikih iz skupin z visokim tveganjem, ki imajo velik neoperabilen tumor trebušne slinavke ali obsežne metastaze. Pri mlajših bolnikih z neoperabilnimi tumorji, pri katerih se pričakuje daljša življenjska doba, se lahko uporabi biliodigestivna anastomoza.

Glede na sodobne pristope k zdravljenju raka glave trebušne slinavke bolnik ne bi smel umreti z nerazrešeno zlatenico ali trpeti zaradi neznosnega srbenja.

Adjuvantno zdravljenje raka glave trebušne slinavke

Rezultati predoperativne kemoterapije in radioterapije so razočarajoči. V nekaterih primerih je mogoče doseči izboljšanje s kombinirano radioterapijo in kemoterapijo po radikalni resekciji. V primeru neoperabilnih tumorjev nobena shema obsevanja ali kemoterapije ni dala pozitivnih rezultatov.

Blokada celiakalnega pleksusa (perkutana pod rentgenskim nadzorom ali intraoperativna) lahko zmanjša bolečino za več mesecev, vendar se v več kot polovici primerov ponovno pojavi.

Večina bolnikov, ki se štejejo za potencialno resektabilne zaradi raka trebušne slinavke, bi morala prejemati neoadjuvantno kemoterapijo. Glavna uporabljena režima sta FOLFIRINOX in gemcitabin ter paklitaksel, vezan na beljakovine.[ 12 ] Mnogim mlajšim, bolj zdravim bolnikom z minimalnimi komorbiditetami se ponudi FOLFIRINOX (kombinacija 5-fluorouracila, oksaliplatina in irinotekana). Ta režim je zelo toksičen in primeren le za mlajše bolnike. Starejšim in/ali manj zdravim bolnikom se lahko ponudi gemcitabin in paklitaksel, vezan na beljakovine. Paklitaksel, vezan na beljakovine, je taksan, ki je konjugiran z albuminom in ima manjši profil tveganja kot FOLFIRINOX. Treba je opozoriti, da sta bila ta dva režima prvotno namenjena pooperativni uporabi. Vendar pa se ta režima zdaj obravnavata pred in po operaciji. Tipično trajanje vsakega režima je od 4 do 6 mesecev.[ 13 ]

Lajšanje bolečin je izjemno pomembno. Rak trebušne slinavke je eden najbolj bolečih malignomov. Opioidi, antiepileptiki in kortikosteroidi so učinkoviti pri lajšanju bolečin.

Napoved

Prognoza za raka trebušne slinavke je neugodna. Po namestitvi biliodigestijske anastomoze je povprečno preživetje približno 6 mesecev. Prognoza za acinarnocelični karcinom je slabša kot za duktalni karcinom, saj so regionalne bezgavke prizadete prej. Tumor je resektabilen le pri 5–20 % bolnikov.

Stopnja umrljivosti po radikalni operaciji je 15–20 %, vendar jo je v zadnjem času v specializiranih centrih, kjer se izvaja veliko več operacij in imajo kirurgi več izkušenj, uspelo znižati na 5 %. V nedavnem poročilu iz enega specializiranega centra po 145 pankreatoduodenalnih resekcijah ni bilo smrti. Vendar je to izjemen primer.

Vzporedno z zmanjšanjem pooperativne umrljivosti se je petletna stopnja preživetja povečala na 20 %. To lahko odraža zgodnejšo diagnozo zaradi uporabe sodobnih slikovnih metod ali pa je lahko posledica izbire bolnikov z manj razširjenimi lezijami za operacijo. Vendar pa problem boja proti ponovitvi tumorja ostaja nerešen. Totalna pankreatektomija ne zagotavlja daljše življenjske dobe v primerjavi z manjšo Whippleovo pankreatoduodenalno resekcijo in povzroča eksokrino insuficienco trebušne slinavke ter hudo sladkorno bolezen.

Na splošno so obeti za raka trebušne slinavke slabi: v eni študiji z 912 bolniki jih je bilo po treh letih živih 23, le 2 bolnika pa so lahko šteli za ozdravljena.

Prognoza za raka ampule je ugodnejša, petletna stopnja preživetja po radikalni operaciji tumorja, ki ne sega preko Oddijevega sfinktra, je bila 85 %, pri hujši invaziji pa 11–25 %. Metoda izbire je pankreatoduodenalna resekcija. V nekaterih primerih se lahko izvede lokalna ekscizija tumorja.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]