Fokalna segmentna glomeruloskleroza

Fokalna segmentna glomeruloskleroza je zelo redka različica glomerulonefritisa, ki jo opazimo pri 5-10% odraslih bolnikov s kroničnim glomerulonefritisom (v zadnjih 20 letih - pri 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki žariščno segmentno glomerulosklerozo.

Tako kot pri minimalnih glomerularnih spremembah je tudi pri fokalni segmentni glomerulosklerozi glavna patologija poškodba epitelijskih celic (podocitov), ki jo je mogoče zaznati le z elektronsko mikroskopijo, obravnavana pa je tudi možna vloga istih dejavnikov, ki so odgovorni tako za vaskularno prepustnost kot za "podocitozo". Vendar pa pri fokalni segmentni glomerulosklerozi spremembe podocitov, ki se ne morejo podvojiti, postopoma vodijo v razvoj skleroze. Možno vlogo krožečega patološkega dejavnika podpira opis ženske s steroidno odporno fokalno segmentno glomerulosklerozo, ki je rodila dva otroka s proteinurijo in hipoalbuminemijo: pri obeh otrocih sta proteinurija in nefrotski sindrom izginila 2 oziroma 3 tedne po rojstvu.

Kljub zmernim morfološkim spremembam je potek bolezni progresiven, popolne remisije so redke. Prognoza je resna, zlasti pri nefrotskem sindromu; to je ena najbolj neugodnih variant glomerulonefritisa, ki se redko odziva na aktivno imunosupresivno zdravljenje. Spontane remisije so izjemno redke. Pri odraslih je 5-letno preživetje 70–73 %.

Če je to na splošno zelo redka različica nefritisa pri odraslih, se med bolniki s terminalno ledvično odpovedjo njegov delež znatno poveča. Tako je po podatkih USRDS (register bolnikov s terminalno ledvično odpovedjo v ZDA), objavljenem leta 1998, med 12.970 bolniki z znano morfološko obliko glomerulonefritisa, ki so v letih 1992–1996 prejemali nadomestno ledvično zdravljenje, 6497 (50 %) imelo fokalno segmentno glomerulosklerozo.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi žariščno segmentno glomerulosklerozo.

Simptome fokalne segmentne glomeruloskleroze zaznamuje nefrotski sindrom (67 % primerov) ali vztrajna proteinurija, pri večini bolnikov v kombinaciji s hematurijo (čeprav je makrohematurija redka), pri polovici pa z arterijsko hipertenzijo.

Opaža se pri 15–20 % bolnikov z nefrotskim sindromom, pogosteje pri otrocih, pri katerih je fokalna segmentna glomeruloskleroza najpogostejši vzrok za steroidno odporen nefrotski sindrom.

Morfološko je značilna segmentna glomeruloskleroza (posamezni segmenti glomerulov postanejo sklerotični) dela glomerulov (žariščne spremembe); preostali glomeruli so na začetku bolezni nedotaknjeni.

Imunohistokemični pregled razkrije IgM. Pogosto je to morfološko vrsto sprememb težko ločiti od "minimalnih sprememb" glomerul; razpravlja se o možnosti prehoda "minimalnih sprememb" v fokalno segmentno glomerulosklerozo (FSGS). Obstaja mnenje, ki ga ne delijo vsi avtorji, da gre za različice različne resnosti ali različne stopnje iste bolezni, ki jih združuje izraz "idiopatski nefrotski sindrom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravljenje žariščno segmentno glomerulosklerozo.

Bolniki s fokalno segmentno glomerulosklerozo brez nefrotskega sindroma s klinično sliko latentnega ali hipertenzivnega nefritisa imajo relativno ugodno prognozo (10-letno ledvično preživetje >80 %). Aktivno imunosupresivno zdravljenje pri teh bolnikih običajno ni indicirano (razen v primerih, ko se povečanje aktivnosti kaže z drugimi znaki - akutni nefritični sindrom). Pri fokalni segmentni glomerulosklerozi brez nefrotskega sindroma so indicirana antihipertenzivna zdravila, predvsem zaviralci ACE, ki imajo antiproteinuričen učinek in upočasnjujejo razvoj in napredovanje kronične ledvične odpovedi, medtem ko naj bi bila ciljna raven krvnega tlaka 120-125/80 mm Hg.

Pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo z nefrotskim sindromom je prognoza resna: terminalna ledvična odpoved (TERO) se pojavi po 6-8 letih, s proteinurijo >14 g/24 h pa po 2-3 letih.

Razvoj remisije nefrotskega sindroma bistveno izboljša prognozo. Tako je bila med bolniki, ki so se na zdravljenje odzvali s popolno ali delno remisijo, pogostost terminalne ledvične odpovedi v 5,5 letih opazovanja 28 % v primerjavi s 60 % pri odpornih bolnikih. Prognoza je odvisna tudi od stabilnosti remisije: ponovitev nefrotskega sindroma naredi prognozo prav tako slabo kot pri primarno odpornih bolnikih. Vendar pa na začetku bolezni ni zanesljivih kliničnih ali morfoloških znakov, ki bi lahko napovedali rezultate zdravljenja fokalne segmentne glomeruloskleroze. Najboljši pokazatelj prognoze pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo z nefrotskim sindromom je samo dejstvo odziva na zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze - razvoj remisije nefrotskega sindroma.

Dolgo časa je veljalo prepričanje, da je zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze z nefrotskim sindromom z imunosupresivi nesmiselno. Zdaj je dokazano, da se pri nekaterih bolnikih z dolgotrajnim zdravljenjem lahko pojavi popolna ali delna remisija. Povečanje pogostosti remisij je povezano s podaljšanjem trajanja začetnega zdravljenja z glukokortikoidi. V študijah, ki so dosegle visoko pogostost remisij, so začetni odmerek prednizolona [običajno 1 mg/kg/dan) do 80 mg/dan] vzdrževali 2-3 mesece in ga nato med nadaljnjim zdravljenjem postopoma zmanjševali.

Med odraslimi bolniki, ki se odzivajo na zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze z glukokortikoidi, manj kot 1/3 razvije popolno remisijo v 2 mesecih, večina pa v 6 mesecih od začetka zdravljenja. Čas, potreben za razvoj popolne remisije, je v povprečju 3–4 mesece. Na podlagi tega se trenutno predlaga, da se steroidna rezistenca pri odraslih bolnikih s primarno fokalno segmentno glomerulosklerozo opredeli kot vztrajanje nefrotskega sindroma po 4 mesecih zdravljenja s prednizolonom v odmerku 1 mg/kg x dan.

Zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze s kortikosteroidi s primarno fokalno segmentno glomerulosklerozo je indicirano v prisotnosti nefrotskega sindroma; relativno ohranjeno ledvično delovanje (kreatinin ne več kot 3 mg%); odsotnost absolutnih kontraindikacij za zdravljenje s kortikosteroidi.

Ko se nefrotski sindrom pojavi prvič, je predpisano naslednje:

• prednizolon v odmerku 1–1,2 mg/kg/dan) 3–4 mesece;
• če se razvije popolna ali delna remisija, se odmerek zmanjša na 0,5 mg/kg/dan (ali 60 mg vsak drugi dan) in zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze nadaljuje še 2 meseca, nakar se prednizolon postopoma (v 2 mesecih) ukine;
• pri bolnikih, ki se ne odzovejo na začetni cikel, se lahko odmerek prednizolona zmanjša hitreje – v 4–6 tednih;
• Bolnikom, starejšim od 60 let, se prednizolon predpisuje vsak drugi dan (1–2 mg/kg 48 ur, največ 120 mg 48 ur) – rezultati so primerljivi z učinkom pri mladih bolnikih, ki prednizolon prejemajo vsak dan. To je mogoče pojasniti s starostno pogojenim zmanjšanjem očistka kortikosteroidov, kar podaljša njihov imunosupresivni učinek;
• Citostatiki v kombinaciji z glukokortikoidi kot začetno terapijo ne povečajo pogostosti remisij v primerjavi z glukokortikoidi samimi. Vendar pa imajo bolniki, ki prejemajo citostatike, v prihodnosti manj recidivov kot tisti, ki prejemajo samo kortikosteroide (18 % v primerjavi s 55 %), torej so remisije bolj stabilne. Če remisija traja več kot 10 let, je verjetnost recidivov majhna.

Zdravljenje recidivov pri bolnikih, ki se odzivajo na zdravljenje z glukokortikoidi

• Pri odraslih bolnikih s steroidno občutljivo fokalno segmentno glomerulosklerozo se recidivi pojavljajo manj pogosto kot pri otrocih, v večini primerov (> 75 %) pa je s ponavljajočim se zdravljenjem mogoče doseči remisijo nefrotskega sindroma.
• Pri poznih recidivih (6 mesecev ali več po prenehanju uporabe kortikosteroidov) je za dosego remisije zadosten ponovni cikel glukokortikoidov.
• V primeru pogostih poslabšanj (2 ali več recidivov v 6 mesecih ali 3-4 recidivov v 1 letu), pa tudi v primeru odvisnosti od steroidov ali nezaželenosti visokih odmerkov glukokortikoidov, so indicirani citostatiki ali ciklosporin A.
• Citostatična terapija omogoča doseganje ponavljajočih se remisij pri 70 % bolnikov, občutljivih na steroide. Ciklofosfamid (2 mg/kg) ali klorbutin (0,1–0,2 mg/kg) 8–12 tednov se pogosto kombinira s kratkim zdravljenjem s prednizolonom [1 mg/kg x dan) 1 mesec z nadaljnjo prekinitvijo zdravljenja].
• Ciklosporin [5–6 mg/(kg x dan) v 2 odmerkih] je zelo učinkovit tudi pri bolnikih, občutljivih na steroide: večina doseže remisijo v enem mesecu. Vendar pa vzdrževanje remisije običajno zahteva neprekinjeno uporabo zdravila: zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja povzroči ponovitev v 75 % primerov.

Zdravljenje steroidno odporne fokalne segmentne glomeruloskleroze

To je najtežji problem. Uporabljata se dva pristopa - zdravljenje s citostatiki ali ciklosporinom A.

• Ciklofosfamid ali klorbutin, ne glede na trajanje (od 2-3 do 18 mesecev), povzroči remisijo pri manj kot 20 % bolnikov, odpornih na steroide. V naših opazovanjih se je remisija razvila pri 25 % teh bolnikov po 8-12 ciklusih pulzne terapije s ciklofosfamidom.
• Ciklosporin, zlasti v kombinaciji z nizkimi odmerki prednizolona, povzroča remisije s skoraj enako pogostostjo (25 % bolnikov); če se remisija ne razvije v 4–6 mesecih, je nadaljnje zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze s ciklosporinom nesmiselno. V naših opazovanjih je ciklosporin povzročil remisijo pri 7 od 10 bolnikov s fokalno segmentno glomerulosklerozo s steroidno odvisnim ali odpornim nefrotskim sindromom.

S. Ponticelli in sodelavci (1993) so poročali o 50 % remisij (21 % popolnih in 29 % delnih) pri zdravljenju odraslih bolnikov z nefrotskim sindromom in fokalno segmentno glomerulosklerozo, odpornih na steroide, s ciklosporinom. Vendar pa so avtorji steroidno odpornost opredelili kot odsotnost odziva po 6 tednih zdravljenja s prednizolonom 1 mg/(kg x dan), kar ne ustreza sodobnim merilom (4 mesece neuspešnega zdravljenja fokalne segmentne glomeruloskleroze). Po prekinitvi zdravljenja je bila stopnja recidivov visoka, vendar je bilo število primerov terminalne ledvične odpovedi 3-krat manjše kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih je ciklosporin dolgo časa vzdrževal remisijo (vsaj eno leto), je bilo mogoče zdravilo počasi ukiniti brez recidiva.

Čeprav noben od pristopov ni dovolj učinkovit pri bolnikih z odpornostjo na steroide, se zdi, da ima ciklosporin nekaj prednosti pred citostatiki.

Ciklosporin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo z obstoječo ledvično odpovedjo in tubulointersticijskimi spremembami. Pri bolnikih, ki potrebujejo nadaljnje zdravljenje s ciklosporinom več kot 12 mesecev, je potrebna ponovna biopsija ledvic, da se oceni stopnja nefrotoksičnosti (resnost intersticijske skleroze).

Neimunsko zdravljenje fokalne segmentne glomeruloskleroze

Pri fokalni segmentni glomerulosklerozi so zaviralci ACE najučinkovitejši; nekaj uspeha je mogoče doseči tudi z zdravljenjem za zniževanje lipidov.

Zato je treba pri zdravljenju bolnikov s fokalno segmentno glomerulosklerozo upoštevati naslednje določbe:

• Sklep o odpornosti na steroide pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo in nefrotskim sindromom je mogoče podati šele po 3-4 mesecih zdravljenja s kortikosteroidi;
• citostatiki in ciklosporin A so učinkovitejši pri bolnikih s steroidno občutljivim nefrotskim sindromom (indiciran pri pogostih recidivih ali odvisnosti od steroidov), vendar lahko pri 20–25 % primerov, odpornih na steroide, privedejo do remisije;
• Če je imunosupresivno zdravljenje neučinkovito ali nemogoče, so indicirani zaviralci ACE in zdravila za zniževanje lipidov.

Napoved

Prognozo fokalne segmentne glomeruloskleroze poslabšajo naslednji dejavniki:

• prisotnost nefrotskega sindroma;
• huda hematurija;
• arterijska hipertenzija;
• huda hiperholesterolemija;
• pomanjkanje odziva na terapijo.

10-letna stopnja preživetja bolnikov s fokalno segmentno glomerulosklerozo z nefrotskim sindromom (91) je bila 50 %, brez nefrotskega sindroma (44) pa 90 %. Glede na literaturo se terminalna ledvična odpoved razvije po 5 letih pri 55 % bolnikov, ki se ob prvem sprejemu niso odzvali na zdravljenje, in le pri 3 % tistih, ki so se odzvali. Med morfološkimi znaki slabe prognoze so razvoj skleroze v predelu glomerularnega ročaja, hude spremembe v tubulih, intersticiju in žilah ter glomerularna hipertrofija. Velikost glomerulov je dober napovedovalec ledvičnega preživetja in odziva na steroide.

Ločimo tudi posebno morfološko obliko fokalne segmentne glomeruloskleroze z izjemno neugodno prognozo - kolabirajočo glomerulopatijo, pri kateri opazimo kolaps glomerularnih kapilar, pa tudi izrazito hipertrofijo in hiperplazijo epitelijskih celic, mikrociste tubulov, distrofijo tubularnega epitelija in intersticijski edem. Enaka slika je opisana pri okužbi z virusom HIV in zlorabi heroina. Klinično sliko zaznamuje hud nefrotski sindrom, zgodnje zvišanje serumskega kreatinina.

Včasih se pojavita slabo počutje in vročina, kar vodi v razpravo o možnosti virusne etiologije.

Fokalna segmentna glomeruloskleroza se po presaditvi precej pogosto ponovi - pri približno 1/4 bolnikov, pogosteje pri otrocih. Opisani so družinski primeri fokalne segmentne glomeruloskleroze, za katere je značilen progresiven potek, odpornost na steroidno terapijo in recidivi fokalne segmentne glomeruloskleroze po presaditvi.

Problem fokalne segmentne glomeruloskleroze zapleta dejstvo, da so enake morfološke spremembe možne tudi pri drugih patoloških stanjih - pri refluksni nefropatiji, zmanjšanju mase ledvičnega parenhima (na primer v preostanku ledvice - po odstranitvi 5/6 delujočega parenhima v poskusu), patološki debelosti, genetskih, presnovnih (lipidi, glukoza) motnjah, delovanju hemodinamskih dejavnikov (arterijska hipertenzija, ishemija, hiperfiltracija) itd.

[ 17 ], [ 18 ]