Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija) je značilen po difuznem odebeljenju sten glomerularnih kapilar, ki je povezano z difuznim subepitelnim odlaganjem imunskih kompleksov, cepitvijo in podvajanjem GBM. Celična proliferacija je majhna ali je sploh ni. Antigen, odgovoren za tvorbo imunskih kompleksov pri primarni membranski nefropatiji, ni znan.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Pogostost membranske nefropatije med vsemi morfološkimi tipi nefritisa je po podatkih različnih avtorjev 3–15 %. Po podatkih P. Zucchellija in S. Pasqualija (1998) je bila med 4060 biopsijami, opravljenimi v 25 letih, membranska nefropatija ugotovljena v 319 primerih (7,8 %).

Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija) se razvije v kateri koli starosti, pogosteje pri odraslih (zlasti v starosti 30–50 let) kot pri otrocih. Pogosteje se pojavlja pri moških kot pri ženskah in je hujši. Pri odraslih je membranska nefropatija najpogostejši vzrok nefrotskega sindroma (20–40 % primerov), pri otrocih z nefrotskim sindromom pa se pojavi v manj kot 1 % primerov.

Pri večini bolnikov so glavni simptomi membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije) nefrotski sindrom, redkeje proteinurija brez nefrotskega sindroma. Mikrohematurija je možna pri 25–40 % bolnikov. Makrohematurija in hipertenzija se redko opazita na začetku bolezni, kasneje se hipertenzija razvije pri 20–50 % bolnikov. Vsebnost serumskega komplementa je skoraj vedno normalna, redko zmanjšana (na primer v primerih, etiološko povezanih z virusnim hepatitisom B ali sistemskim eritematoznim lupusom).

Pri tej vrsti nefritisa je pogosto mogoče (pri 30-35% bolnikov) vzpostaviti povezavo z znanimi antigeni - HBV, tumorjem, zdravili.

V zvezi s tem je v klinični praksi treba bolnike z membransko nefropatijo še posebej skrbno pregledati, da bi po možnosti odkrili najprej tumor (zlasti pljuč, ledvic), okužbo z virusi hepatitisa itd.

Druga značilnost je pogosta povezava z različnimi sistemskimi in drugimi boleznimi: sistemskim eritematoznim lupusom, avtoimunskim tiroiditisom, Sjögrenovim sindromom, sladkorno boleznijo, psoriazo itd.

Pri bolnikih z membransko nefropatijo z nefrotskim sindromom se trombotični zapleti razvijejo pogosteje kot pri drugih morfoloških variantah glomerulonefritisa.

RC Atkins in R. Bellomo (1993) na podlagi svojih opažanj in podatkov iz literature navajata naslednje podatke o pogostosti tromboze pri bolnikih z membransko nefropatijo: tromboza ledvične vene - pri 29 %, pljučna embolija - pri 17 % in globoka tromboza okončin - pri 17 %.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Okužbe	Tumorji	Zdravila
Hepatitis B, C Malarija Tuberkuloza Šistosomijaza Filariaza Sifilis Ehinokokoza	Rak ledvic, pljuč in črevesja Limfomi Kronična limfocitna levkemija	D-penicilamin Zlati pripravki Kaptopril NSAID-ji

Potek membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije) je relativno ugoden (zlasti pri ženskah), možne so spontane remisije. Ledvična odpoved se razvije le pri 50 % bolnikov. S. Hogan in sod. (1995) na podlagi metaanalize številnih objavljenih poročil navajajo naslednjo pogostost ponavljajoče se terminalne ledvične odpovedi: 14 % po 5 letih, 35 % po 10 letih in 41 % po 15 letih. Naslednji dejavniki negativno vplivajo na prognozo: moški spol; starost nad 50 let; hud nefrotski sindrom; proteinurija nad 10 g/dan; arterijska hipertenzija; zgodnje zvišanje serumskega kreatinina (v prvih 3–5 letih); hude tubulointersticijske spremembe; odsotnost remisij (spontanih ali po zdravljenju).

Membranska nefropatija se v presadku ponovi pri približno 10 % bolnikov in se lahko razvije tudi v de novo presaditvi ledvice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Zdravljenje membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Zdravljenje membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije) se bo razlikovalo pri bolnikih z nefrotskim sindromom in brez njega.

Bolniki brez nefrotskega sindroma z normalnim delovanjem ledvic ne potrebujejo imunosupresivne terapije, saj je tveganje za razvoj ledvične odpovedi minimalno in ni tveganja za zaplete, povezane z nefrotskim sindromom. Te bolnike je treba redno opazovati, da se pravočasno odkrije zvišanje krvnega tlaka, proteinurije in kreatinina.

Pri proteinuriji nad 1,5-2,0 g/dan so indicirani zaviralci ACE, ki zmanjšajo proteinurijo in upočasnijo napredovanje bolezni, pri povišanih ravneh holesterola pa zdravila za zniževanje lipidov.

Pri bolnikih z nefrotskim sindromom in ohranjenim delovanjem ledvic so terapevtski pristopi drugačni.

Na splošno je sprejeto, da se tem bolnikom zagotovi ustrezno simptomatsko zdravljenje: diuretiki, zaviralci ACE - za zmanjšanje proteinurije in upočasnitev procesa, po potrebi - drugi antihipertenzivi, zdravila za zniževanje lipidov, antikoagulanti za preprečevanje trombotičnih zapletov (mnenja o slednjem učinku so mešana).

Potreba po uporabi imunosupresivov je najbolj kontroverzno vprašanje pri zdravljenju membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije).

Številni raziskovalci menijo, da ima MN zelo ugodno prognozo, zato bolniki ne bi smeli biti podvrženi nevarni terapiji, razen v primerih, ko se razvije ledvična disfunkcija, huda proteinurija (> 10 g/dan) ali hude manifestacije NS, ki poslabšajo bolnikovo stanje.

Zagovorniki imunosupresivne terapije dajejo prednost zgodnjemu zdravljenju, ker se pri določenem deležu bolnikov lahko razvije odpoved ledvic in hudi zapleti nefrotskega sindroma (zlasti tromboza in drugi srčno-žilni dogodki). Pozna uvedba terapije, ko se pojavi odpoved ledvic in tubulointersticijske spremembe, je manj učinkovita; poleg tega imajo bolniki z odpovedjo ledvic večje tveganje za zaplete zaradi imunosupresivne terapije. Menimo, da je aktivna terapija indicirana za vse bolnike z MN in nefrotskim sindromom.

Podatki iz nedavnih obsežnih študij kažejo, da je 10-letno ledvično preživetje nezdravljenih bolnikov z MN in nefrotskim sindromom 60–65 %. Spontane (popolne ali delne) remisije nefrotskega sindroma se razvijejo pri 38 % nezdravljenih bolnikov, vendar se v večini primerov pojavijo šele po 2 letih nefrotskega sindroma in so izjemno nestabilne.

Ugotovljeni so bili glavni dejavniki, ki do neke mere napovedujejo ledvično prognozo: največje tveganje za razvoj profesionalne ledvične odpovedi je pri starejših moških, bolnikih z visoko in persistentno proteinurijo (>1 g/dan), začetnim zmanjšanjem ledvične funkcije, fokalno glomerulosklerozo in hudimi tubulointersticijskimi spremembami. Hkrati je nemogoče z gotovostjo napovedati, kateri bolniki bodo razvili spontano remisijo.

Rezultati različnih metod zdravljenja membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije)

Glede metod aktivnega (imunosupresivnega) zdravljenja imajo prednost citostatiki (alkilirajoča zdravila) ali kombinacija glukokortikoidov in citostatikov.

Najboljše rezultate so dosegli v 10-letni italijanski multicentrični študiji: 6-mesečno zdravljenje z mesečnim menjavanjem metilprednizolona in klorbutina (režim S. Ponticelli) je v primerjavi s simptomatskim zdravljenjem dvakrat povečalo pogostost remisij nefrotskega sindroma (62 % oziroma 33 %) in zmanjšalo pogostost kronične ledvične odpovedi (8 % oziroma 40 % po 10 letih).

Razen dveh nekontroliranih študij pri majhnem številu bolnikov ni podatkov, ki bi podpirali učinkovitost azatioprina.

Možna alternativa kombinaciji prednizolona in klorbutina je zdravljenje membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije) s kortikosteroidi ali samo ciklosporinom.

Kortikosteroidi se redkeje uporabljajo kot monoterapija. Pri 5–10 % bolnikov se lahko remisija razvije v kratkem času, vendar je v večini primerov za dosego remisije treba kortikosteroide uporabljati v visokih odmerkih dlje časa.

Priporočljivo je jemati prednizolon vsak drugi dan (200 mg vsakih 48 ur) 6-12 mesecev.

Intravenski pulzni odmerki metilprednizolona (1 g v 3 dneh - v 1., 3. in 5. mesecu) ob ozadju jemanja prednizolona vsak drugi dan (0,5 mg/kg vsakih 48 ur) so še en dobro prenašan režim, čeprav manj učinkovit kot kombinacija prednizolona in klorbutina.

V nenadzorovanih kliničnih preskušanjih je ciklosporin v 20 % primerov povzročil popolno remisijo nefrotskega sindroma, v nadaljnjih 25 % pa delno remisijo, vendar se je po prekinitvi zdravljenja s ciklosporinom pri večini bolnikov hitro pojavila ponovitev bolezni. Pri nekaterih bolnikih je mogoče remisijo vzdrževati dolgo časa z relativno nizkimi odmerki [3,0–3,5 mg/kg/dan], s počasnim ukinjanjem zdravila pa se tveganje za poslabšanje znatno zmanjša.

Zdravljenje membranskega glomerulonefritisa (membranske nefropatije) pri starejših bolnikih

Renalna prognoza pri ljudeh, starejših od 65 let, je običajno slabša kot pri mlajših. Vendar pa se po opažanjih P. Passerinija (1993) in S. Rollina (1995) rezultati 6-mesečnega zdravljenja z MP in klorbutinom pri ljudeh, starejših od 65 let, in mlajših od njih niso bistveno razlikovali. Hkrati so bili neželeni učinki pri starejših pogostejši in hujši, zato morajo biti pri imunosupresivni terapiji odmerki zdravil pri starejših nižji kot pri mladih.

Pri bolnikih z odpovedjo ledvic so pristopi zdravljenja enaki kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Vendar pa je treba zaradi visoke občutljivosti teh bolnikov na neželene učinke imunosupresivov zdravljenje začeti le, če obstaja resnična možnost uspeha.

Pulzni odmerki metilprednizolona, ki jim sledi peroralni prednizolon v zmernem odmerku, pri nekaterih bolnikih z odpovedjo ledvic prispevajo k prehodnemu znižanju ravni kreatinina. Bolj spodbudni rezultati so bili doseženi z dolgotrajnim (1-2 leti) ciklofosfamidom ali 6-mesečnim zdravljenjem z metilprednizolonom in klorbutinom, vendar je treba za zmanjšanje toksičnosti odmerek MP zmanjšati na 0,5 g intravensko, klorbutina pa na 0,1 mg/kg x dan.

V primeru kontraindikacij za aktivno imunosupresivno zdravljenje ali če je neučinkovito, je indicirano zdravljenje z zaviralci ACE, zdravili za zniževanje lipidov, dipiridamolom in morebiti heparinom.

Indikacije za zdravljenje bolnikov z membransko nefropatijo s počasi napredujočo ledvično odpovedjo

Kazalnik	Priboljšek	Ne zdravite
Kreatinin	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultrazvok ledvic:
Velikost	Subnormalno	Zmanjšano
Povečana ehogenost	Zmerno	Izraženo
Biopsija ledvic:
Mezangialna skleroza	Zmerno	Izraženo
Intersticijska fibroza	Zmerno	Izraženo
Imunske usedline	Sveže	Nobena