Minimalne spremembe v tubulih (lipoidna nefroza)

Minimalnih sprememb v glomerulih (lipoidna nefroza) s svetlobno mikroskopijo in imunofluorescenčnimi študijami ne zaznamo. Le elektronska mikroskopija razkrije zlitje pedunkuliranih odrastkov epitelijskih celic (podocitov), kar velja za glavni vzrok proteinurije pri tej obliki glomerulonefritisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vzroki minimalne spremembe v tubulih (lipoidna nefroza)

Po eni od hipotez patogeneze se minimalne spremembe v glomerulih (lipoidna nefroza) razvijejo kot posledica dejavnika, ki poveča prepustnost glomerularnih žil, ki ga proizvajajo T-limfociti.

Ta morfološka oblika se pogosteje pojavlja pri otrocih, pri fantih pa dvakrat pogosteje kot pri dekletih, vendar jo najdemo tudi pri odraslih, vključno s starejšimi. Tako je v opažanjih A. Davisona (1996) med 317 bolniki z nefrotskim sindromom, starejšimi od 60 let, 11 % imelo minimalne spremembe v glomerulih.

Pogosto se bolezen "minimalne glomerularne spremembe (lipoidna nefroza)" razvije po okužbi zgornjih dihal, alergijskih reakcijah (alergija na hrano, piki žuželk, zdravila, cepljenje) in je pogosto kombinirana z atopičnimi boleznimi, alergijskimi motnjami (astma, ekcem, intoleranca na mleko, seneni nahod). Včasih ji predhodijo druge okužbe. Vloga streptokoka ni dokazana, titri antistreptokoknih protiteles so včasih nižji kot pri zdravih posameznikih. Opisani so posamezni primeri povezave z neoplastičnimi boleznimi (limfom, rak črevesja, rak pljuč itd.), vendar so redkejši kot pri membranski nefropatiji. Znani so družinski primeri, pogosteje pri sorojencih, kar kaže na možnost genetske predispozicije.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi minimalne spremembe v tubulih (lipoidna nefroza)

Večina bolnikov poroča o naslednjih simptomih minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza): nefrotski sindrom - z masivno proteinurijo, hudim edemom, anasarko, hudo hipoalbuminemijo, hipovolemijo, zelo hudo lipidemijo; pri otrocih se pogosto razvije ascites, ki ga včasih spremljajo bolečine v trebuhu. Pri hudi hipovolemiji se lahko razvijejo nefrotska kriza z bolečinami v trebuhu in eritemom kože ter kardiovaskularni šok s krvožilnim popuščanjem, hladne okončine.

Pri majhnih otrocih so "minimalne spremembe" opažene v 80-90 % vseh primerov nefrotskega sindroma, pri mladostnikih - v 50 %, pri odraslih - v 10-20 %. Pri otroku, mlajšem od 10 let, ki ima nefrotski sindrom s selektivno proteinurijo in brez hematurije, hipertenzije, azotemije in brez znižanih ravni komplementa, so "minimalne spremembe" tako verjetne, da ni potrebe po biopsiji ledvic.

Vendar pa tak izoliran nefrotski sindrom (v svoji "čisti" obliki) ni vedno opažen: 20–25 % bolnikov ima zmerno eritrociturijo, 10 % otrok in 30–35 % odraslih ima diastolično hipertenzijo. 47 % odraslih z minimalnimi glomerularnimi spremembami ima arterijsko hipertenzijo, 33 % ima prehodno mikrohematurijo, 96 % ima hipertrigliceridemijo, 41 % ima prehodno hiperurikemijo; razmerje med moškimi in ženskami je 1:1,4.

V redkih primerih opazimo simptome minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza), kot so zadrževanje dušikovih odpadkov ali celo akutna ledvična odpoved, ki lahko temelji na hudi hipovolemiji, intranefronski blokadi s proteinskimi oborinami, izraziti adheziji podocitov z zaprtjem vrzeli v bazalni membrani, hudem intersticijskem edemu, hiperkoagulaciji.

ESR se močno pospeši. Med poslabšanji je raven IgG običajno znižana, raven IgE ali IgM, fibrinogena se lahko zviša. Raven komplementa C3 je normalna, včasih pa tudi povišana.

V tej obliki je kortikosteroidna terapija najučinkovitejša, kar pogosto vodi do izginotja edema v enem tednu. Nato se lahko bolezen ponovi z razvojem odvisnosti od steroidov, vendar se kronična ledvična odpoved razvije le redko.

Med zapleti so najhujši hipovolemični šok, nefrotične krize, tromboze, hude okužbe. V preteklosti – pred uporabo antibiotikov in glukokortikoidov – so ti zapleti v prvih 5 letih bolezni pri več kot 60 % otrok povzročili smrt. Trenutno je prognoza kljub možnosti recidivov in zapletov precej ugodna: 5-letno preživetje je 95 % in več.

Zdravljenje minimalne spremembe v tubulih (lipoidna nefroza)

Spontane remisije nefrotskega sindroma pri okužbah sečil so možne, vendar se razvijejo po daljšem času. Tveganje za zaplete dolgotrajnega nefrotskega sindroma, zlasti kardiovaskularne (zgodnja ateroskleroza) in trombozo, se poveča pri odraslih in starejših bolnikih. Ker so ti zapleti nevarni, je imunosupresivno zdravljenje (kortikosteroidi, citostatiki, ciklosporin) splošno sprejeto.

Pri novo diagnosticiranem nefrotskem sindromu je priporočljivo:

• prednizolon v odmerku 1 mg/(kg x dan) do popolne remisije (proteinurija <0,3 g/dan) vsaj 6–8 tednov;
• V 8 tednih se remisija razvije pri 50 % bolnikov, v 12–16 tednih pa pri 60–80 % bolnikov. Če pride do delne remisije (proteinurija < 2,0–3,0 g/dan, vendar > 0,3 g/dan), se zdravljenje minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza) nadaljuje še 6 tednov ali več, po katerem je mogoče preiti na jemanje zdravila vsak drugi dan z zmanjšanjem odmerka vsak mesec za 0,2–0,4 mg/kg za 48 ur. Recidivi se nato razvijejo pri 20–40 % bolnikov;
• Če ne pride do remisije, je priporočljivo dajati prednizolon s stalnim zmanjševanjem odmerka v skupno 4-6 mesecih, šele po tem se bolnik šteje za odpornega na kortikosteroide.

Pri bolnikih, starejših od 65 let, ki imajo veliko tveganje za neželene učinke steroidne terapije in dokaj nizko tveganje za ponovitev bolezni, se odmerek zmanjša in prednizolon se hitreje ukine. Če se zaradi steroidne terapije pojavijo hudi zapleti, je treba zdravilo hitro ukiniti.

Pri otrocih se priporoča prednizolon [60 mg/m2 ^telesne površine oziroma 2–3 mg/(kg x dan), največ 80–100 mg/dan]. Ta odmerek se daje, dokler se ne razvije remisija (odsotnost proteinurije vsaj 3 dni), kar se pri 90 % bolnikov pojavi v prvih 4 tednih zdravljenja, nato pa se prednizolon jemlje vsak drugi dan.

V primerih kontraindikacij za visoke odmerke kortikosteroidov (npr. sladkorna bolezen, kardiovaskularna patologija, huda dislipidemija, obliterirajoča ateroskleroza perifernih žil, duševne motnje, osteoporoza itd.) se zdravljenje minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza) začne s ciklofosfamidom [2 mg/kg x dan)] ali klorbutinom [0,15 mg/(kg x dan)], ki lahko pri okužbah sečil privede do remisije v 8–12 tednih. Učinkovitost tega pristopa je bila potrjena tako pri odraslih kot pri starejših bolnikih.

Zdravljenje recidivov

• Zdravljenje prvega ponovnega pojava nefrotskega sindroma poteka po enakih pravilih kot ob začetku bolezni: prednizolon se predpisuje v odmerku 1 mg/kg na dan) za odrasle in 60 mg/m² ^/ dan za otroke, dokler se ne razvije remisija. Nato se odmerek postopoma zmanjša in bolniki preidejo na jemanje prednizolona vsak drugi dan (40 mg/kg ⁴⁸ ur za otroke in 0,75 mg/kg 48 ur za odrasle), kar se nadaljuje še 4 tedne.
• V primeru pogostih recidivov ali odvisnosti od steroidov ali izrazitih stranskih učinkov glukokortikoidov (hiperkorticizem) se predpišejo citostatiki (zmanjšanje odmerka prednizolona). Običajno se alkilirajoči citostatiki uporabljajo 12 tednov (krajše obdobje kot pri drugih morfoloških variantah); v tem primeru približno 2/3 bolnikov, odvisnih od steroidov, ostane v remisiji 2 leti. Dolgotrajno zdravljenje minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza) s citostatiki poveča ne le verjetnost razvoja in trajanja remisije, temveč tudi tveganje za hude stranske učinke.
• V primeru nadaljevanja recidivov ponavljajoče se dajanje citostatikov ni priporočljivo, saj so njihovi toksični učinki kumulativni. Če ni izrazitega hiperkorticizma, se kortikosteroidi ponovno uporabijo: najprej v obliki pulzov metilprednizolona (10–15 mg/kg intravensko 3 dni zapored), nato prednizolon peroralno [0,5 mg/kg x dan], dokler se ne razvije remisija. Ta režim zmanjša tveganje za zaplete kortikosteroidne terapije. Če se razvije hiperkorticizem, se po doseganju remisije z glukokortikoidi predpiše ciklosporin v začetnem odmerku 5 mg/kg x dan. Če se remisija ohrani 6–12 mesecev, se odmerek ciklosporina počasi zmanjša (za 25 % vsaka 2 meseca), da se določi minimalni vzdrževalni odmerek [običajno ne manj kot 2,5–3 mg/kg x dan]]. V vsakem primeru je treba po 2 letih zdravljenja ciklosporin prekiniti zaradi tveganja za nefrotoksičnost.

V primerjavi z otroki se odrasli odzivajo na glukokortikoide počasneje in v manjšem odstotku primerov. Popolna remisija nefrotskega sindroma se pri 90 % otrok pojavi v prvih 4 tednih zdravljenja, pri odraslih pa le pri 50–60 % v 8 tednih in pri 80 % v 16 tednih zdravljenja. To je mogoče pojasniti z razlikami v režimih zdravljenja za otroke in odrasle, zlasti z višjimi (2–3-krat višjimi na 1 kg telesne teže) odmerki glukokortikoidov pri otrocih.

Hkrati je tveganje za recidive pri odraslih manjše kot pri otrocih, kar je verjetno posledica daljšega začetnega obdobja zdravljenja. Ugotovljeno je, da dlje ko je začetno zdravljenje minimalnih glomerularnih sprememb (lipoidna nefroza) z glukokortikoidi, daljša je remisija.

Tveganje za razvoj odpovedi ledvic pri otrocih je minimalno, vendar se pri bolnikih, starejših od 60 let, kronična odpoved ledvic razvije v 14 % primerov.

V primeru steroidne odpornosti, ki se je pojavila med prvo epizodo ali med recidivi, se uporabljajo citostatiki (2-3 mesece) ali ciklosporin A - po zgornji shemi. Treba je opozoriti, da se pri bolnikih z morfološko diagnozo miokardnega infarkta, ki se ne odzovejo na dovolj dolgotrajno zdravljenje minimalnih sprememb v glomerulih (lipoidna nefroza) z visokimi odmerki prednizolona, pri ponavljajočih se biopsijah prej ali slej odkrije fokalna segmentna glomeruloskleroza, kar zahteva poseben terapevtski pristop. Zato je treba pri zdravljenju bolnikov z okužbami sečil upoštevati naslednje določbe:

• Tveganje za zaplete nefrotskega sindroma je pri odraslih in zlasti starejših bolnikih večje kot pri otrocih.
• Standardno 6-8-tedensko zdravljenje s prednizolonom povzroči remisijo le pri polovici odraslih bolnikov z miokardnim infarktom.
• Nadaljevanje zdravljenja, ki traja 12–16 tednov, pri večini bolnikov povzroči remisijo.
• Če obstajajo kontraindikacije za zdravljenje s steroidi, se zdravljenje začne s citostatiki.
• V primeru pogosto ponavljajočega se poteka ali odvisnosti od steroidov se uporabljajo citostatiki ali ciklosporin.