Lupus eritematozus in lupusov nefritis

Sistemski eritematozni lupus je najpogostejša bolezen iz skupine difuznih bolezni vezivnega tkiva, ki se razvija na podlagi genetske nepopolnosti imunskega sistema in je značilna po nastanku širokega spektra avtoprotiteles proti komponentam celičnega jedra in citoplazme, kar je kršitev celične povezave imunosti, kar vodi do razvoja vnetja imunskih kompleksov.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Razširjenost sistemskega eritematoznega lupusa v evropskih državah je 40 na 100.000 prebivalcev, incidenca pa 5–7 primerov na 100.000 prebivalcev, te številke pa so odvisne od rase, starosti in spola. Več kot 70 % bolnikov zboli v starosti 14–40 let, najvišja incidenca pa je v starosti 14–25 let. Sistemski eritematozni lupus se pri ženskah v rodni dobi razvije 7–9-krat pogosteje kot pri moških.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki eritematozni lupus in lupusni nefritis.

Vzrok za sistemski eritematozni lupus ni znan in trenutno velja za multigensko bolezen, saj je bilo ugotovljenih več dejavnikov (genetskih, spolnih, okoljskih), ki igrajo vlogo pri razvoju imunskih motenj, ki so osnova bolezni.

• Pomen genetskih dejavnikov potrjujejo rasne značilnosti bolezni, visoka pogostost razvoja patologije pri posameznikih z določenimi haplotipi sistema HLA, njena visoka razširjenost med sorodniki bolnikov, pa tudi pri posameznikih s pomanjkanjem zgodnjih komponent sistema komplementa (zlasti komponente C2).
• Vlogo spolnih hormonov v etiologiji dokazuje znatna prevlada žensk med bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom, kar je povezano s sposobnostjo estrogenov, da zavirajo imunsko toleranco in očistek imunskih kompleksov v krvnem obtoku s strani mononuklearnih fagocitov. Pomen hiperestrogenemije poudarja visoka pogostost pojava in poslabšanja sistemskega eritematoznega lupusa med nosečnostjo in po porodu, pa tudi nedavno povečanje incidence žensk v postmenopavzi, ki jemljejo hormonsko nadomestno zdravljenje z zdravili, ki vsebujejo estrogene.
• Med okoljskimi dejavniki ima največji pomen ultravijolično sevanje (začetek ali poslabšanje bolezni po osončenju). Razlog za to ni jasen, vendar se domneva, da poškodbe kože zaradi izpostavljenosti temu sevanju povečajo izražanje avtoantigenov in s tem imunski odziv.
• Drugi eksogeni dejavniki, ki pogosto povzročajo razvoj bolezni, vključujejo zdravila (hidralazin, izoniazid, metildopa) in okužbe (vključno z virusnimi).

Lupusni nefritis je tipičen imunskokompleksni nefritis, katerega mehanizem razvoja odraža patogenezo sistemskega eritematoznega lupusa kot celote. Pri sistemskem eritematoznem lupusu pride do poliklonske aktivacije celic B, ki jo lahko povzroči tako primarna genetska okvara kot tudi disfunkcija limfocitov T in zmanjšanje razmerja med celicami CD4 ⁺ in CD8 ⁺. Izrazito aktivacijo limfocitov B spremlja tvorba širokega spektra avtoprotiteles (predvsem proti jedrskim in citoplazemskim beljakovinam) s poznejšo tvorbo imunskih kompleksov.

Največji pomen pri patogenezi lupusnega nefritisa imajo protitelesa proti dvoverižni (nativni) DNK, ki so povezana z aktivnostjo nefritisa in jih najdemo tako v krožečih kot v fiksnih imunskih kompleksih v glomerulih ledvic.

Proizvodnja protiteles proti DNK, ki ni prisotna v prosti obliki zunaj celic (v kombinaciji s histoni tvori nukleosome znotraj kompleksne strukture jedrnega kromatina) in je zato imunskemu sistemu nedostopna, postane mogoča zaradi izgube imunske tolerance do lastnega antigena. Ta pojav pa je povezan z motnjo procesa apoptoze - fiziološke odstranitve starih in poškodovanih celic. Motena apoptoza vodi do pojava prostih nukleosomov, ki zaradi okvarjene fagocitoze skupaj z drugimi komponentami jeder odmrlih celic vstopijo v zunajcelično okolje in spodbudijo imunski sistem k proizvodnji avtoprotiteles (predvsem protiteles proti nukleosomom, od katerih so nekatera protitelesa proti DNK).

Poleg protiteles proti DNK ločimo tudi številna avtoprotitelesa proti različnim celičnim strukturam, katerih vloga v patogenezi sistemskega eritematoznega lupusa ni enaka. Nekatera od njih imajo visoko specifičnost in patogenost. Zlasti protitelesa proti Sm so patognomonična za sistemski eritematozni lupus na splošno in veljajo za zgodnji predklinični označevalec bolezni, protitelesa proti Ro in Clq pa so povezana s hudo okvaro ledvic. Prisotnost antifosfolipidnih protiteles je povezana z razvojem antifosfolipidnega sindroma pri sistemskem eritematoznem lupusu (glejte "Okvaritev ledvic pri antifosfolipidnem sindromu").

Depoziti imunskih kompleksov v ledvičnih glomerulih nastanejo kot posledica lokalnega nastajanja ali odlaganja imunskih kompleksov v krvnem obtoku. Na nastanek depozitov vplivajo velikost, naboj, avidnost imunskih kompleksov, sposobnost mezangija, da jih izloči, in lokalni intrarenalni hemodinamski dejavniki. Število in lokalizacija imunskih depozitov ter resnost vnetnega odziva v glomerulih so določenega pomena. Z aktivacijo sistema komplementa imunski kompleksi spodbujajo migracijo monocitov in limfocitov v glomerule, ki izločajo citokine in druge vnetne mediatorje, ki aktivirajo koagulacijsko kaskado, celično proliferacijo in kopičenje zunajceličnega matriksa.

Poleg imunskih kompleksov imajo pri napredovanju lupusnega nefritisa vlogo tudi drugi patogenetski dejavniki: poškodba endotelija z antifosfolipidnimi protitelesi s posledično motnjo v proizvodnji prostaciklina in aktivaciji trombocitov, kar vodi do mikrotromboze glomerularnih kapilar, arterijske hipertenzije (katere resnost je posledica aktivnosti lupusnega nefritisa) in hiperlipidemije ob prisotnosti nefrotskega sindroma. Ti dejavniki prispevajo k nadaljnji poškodbi glomerulov.

[ 8 ], [ 9 ]

Simptomi eritematozni lupus in lupusni nefritis.

Simptomi lupusnega nefritisa so polimorfni in so sestavljeni iz kombinacije različnih znakov, od katerih so nekateri specifični za sistemski eritematozni lupus.

• Zvišana telesna temperatura (od subfebrilne do visoke vročine).
• Kožne lezije: najpogostejši so eritem obraza v obliki "metulja", diskoidni izpuščaji, možni pa so tudi eritematozni izpuščaji na drugih mestih, pa tudi redkejše vrste kožnih lezij (urtikarični, hemoragični, papulonekrotični izpuščaji, retikularni ali dendritični livedo z ulceracijo).
• Poškodbe sklepov najpogosteje predstavlja poliartralgija in artritis majhnih sklepov rok, redko pa jih spremlja deformacija sklepov.
• Poliserozitis (plevritis, perikarditis ).
• Periferni vaskulitis: kapilarna bolezen konic prstov, redkeje dlani in podplatov, heilitis (vaskulitis okoli rdečega roba ustnic), enantem ustne sluznice.
• Okvara pljuč: fibrozni alveolitis, diskoidna atelektaza, visok položaj diafragme, kar vodi v razvoj restriktivne dihalne odpovedi.

Zapleti in posledice

Patološki proces prizadene kožo, sklepe, serozne membrane, pljuča, srce, največjo nevarnost za življenje bolnikov pa predstavlja poškodba osrednjega živčnega sistema in ledvic. Klinično se poškodba ledvic (lupusni nefritis) odkrije pri 50–70 % bolnikov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika eritematozni lupus in lupusni nefritis.

Z obsežno klinično sliko sistemskega eritematoznega lupusa diagnoza lupusnega nefritisa praktično ni težka.

Diagnoza se postavi ob prisotnosti 4 ali več od 11 diagnostičnih kriterijev Ameriškega združenja za revmatologijo (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje eritematozni lupus in lupusni nefritis.

Zdravljenje eritematoznega lupusa in lupusnega nefritisa je odvisno od aktivnosti bolezni, klinične in morfološke variante nefritisa. Biopsija ledvic je potrebna za določitev značilnosti morfoloških sprememb, da se izbere ustrezno zdravljenje, pa tudi za oceno prognoze bolezni. Terapija mora ustrezati aktivnosti bolezni: višja kot je aktivnost in hujši kot so klinični in morfološki znaki bolezni, prej je treba predpisati aktivno terapijo. V zadnjih 20 letih je bil dosežen pomemben napredek pri zdravljenju lupusnega nefritisa zaradi razvoja kompleksnih terapevtskih režimov, ki vključujejo predvsem dve skupini zdravil.

Napoved

V zadnjih desetletjih je imunosupresivna terapija imela največji vpliv na potek in prognozo sistemskega eritematoznega lupusa in zlasti lupusnega nefritisa. Uporaba najprej glukokortikoidov, nato pa citostatikov, je privedla do povečanja 5-letne stopnje preživetja bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom na splošno s 49 na 92 % (1960–1995), bolnikov z lupusnim nefritisom – s 44 na 82 %, vključno z najhujšim, razredom IV – s 17 na 82 %.

Glavna dejavnika neugodne ledvične prognoze pri bolnikih z Yulchanochnyjevim nefritisom sta povišana raven kreatinina v krvi na začetku bolezni in arterijska hipertenzija. Dodatni prognostični dejavniki vključujejo dolgotrajno nefritis, zapoznelo imunosupresivno zdravljenje, visoko proteinurijo ali nefrotski sindrom, trombocitopenijo, hipokomplementemijo, nizek hematokrit, pojav sistemskega eritematoznega lupusa v otroštvu ali pri starosti nad 55 let, pa tudi negroidno raso, kajenje, moški spol in nizek socialni status. Odziv na imunosupresivno zdravljenje, ki ga po enem letu določajo ravni proteinurije in koncentracija kreatinina v krvi, služi kot priročen kazalnik pri ocenjevanju dolgoročne ledvične prognoze.

Vzroki smrti pri bolnikih z lupusnim nefritisom vključujejo odpoved ledvic, pa tudi okužbe, vključno s sepso, žilne bolezni (koronarna srčna bolezen, cerebrovaskularni zapleti), trombembolični zapleti, delno povezani z antifosfolipidnim sindromom.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]