Primarna biliarna ciroza jeter

Biliarna ciroza jeter je posebna oblika ciroze jeter, ki se razvije zaradi dolgotrajne okvare žolčnih vodov in holestaze. Primarna biliarna ciroza jeter je avtoimunska bolezen jeter, ki se začne kot kronični destruktivni negnojni holangitis, ki poteka dolgo časa brez izrazitih simptomov, kar vodi v razvoj dolgotrajne holestaze in šele v poznejših fazah do nastanka ciroze jeter.

Bolezen sta prva opisala Addison in Gall leta 1851, nato pa še Hano. Zaradi visoke ravni holesterola v serumu in prisotnosti ksantomov na koži so bolezen poimenovali ksantomatozna biliarna ciroza. Izraz "primarna biliarna ciroza" so predlagali Ahrens in sodelavci. Ta izraz ni povsem natančen, saj v zgodnjih fazah bolezni regeneracijski vozlišča niso zaznana in ciroza se še ni razvila. Bolj pravilno ime bi bilo "kronični negnojni destruktivni holangitis", vendar ni nadomestil splošno sprejetega izraza "primarna biliarna ciroza".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Primarna biliarna ciroza (PBC) je najpogostejša kronična holestatska bolezen jeter pri odraslih. Več kot 90 % primerov se pojavi pri ženskah, starih od 35 do 70 let. Prevalenca bolezni je 23–25 bolnikov na 1 milijon odraslih. Opažena je skupinska incidenca v družinah.

Primarna biliarna ciroza se pojavlja po vsem svetu. Incidenca se med državami in regijami precej razlikuje. Povečanje incidence je posledica večje ozaveščenosti zdravnikov, izboljšane diagnostike, zlasti možnosti testiranja AMA v serumu, in odkrivanja bolnikov v zgodnjih fazah bolezni, ko so simptomi minimalni. Bolezen se lahko pojavlja v družinah; primarna biliarna ciroza je bila opisana pri sestrah, dvojčkih ter materah in hčerah. V New Yorku je bila incidenca primarne biliarne ciroze v družinah 1,33 %, v Londonu pa 5,5 %. Bolezen se običajno prenaša z mater na hčere, pri čemer se bolezen razvije v mlajši starosti v drugi generaciji. AMA v krvnem obtoku so pogostejše pri sorodnikih bolnikov kot v splošni populaciji.

Študija v Sheffieldu v Angliji je odkrila povezavo med primarno biliarno cirozo in določenim virom vode. Vendar pa ni bilo mogoče ugotoviti nobenih specifičnih dejavnikov, povezanih z virom. Študija v Ontariu v Kanadi ni odkrila rasne ali geografske predispozicije. Za razjasnitev vloge teh dejavnikov so potrebne nadaljnje epidemiološke študije.

Obstaja povezava med pojavnostjo primarne biliarne ciroze in antigeni histokompatibilnosti. Antigen HLA-DRw8 je bil v Združenih državah pogosto odkrit pri belcih s primarno biliarno cirozo.

Antigen C4A-QO in alel HLA razreda III sta odkrita pri številnih avtoimunskih boleznih. Pri genetski tipizaciji je bil alel C4A-QO odkrit pogosteje kot pri zdravih posameznikih, zelo pomemben delež bolnikov s primarno biliarno cirozo pa je imel tako alela DRw8 kot alela C4A-QO. Mati in dve sestri, ki so trpele za primarno biliarno cirozo, so imele enak haplotip antigena histokompatibilnosti. Antigeni HLA razreda III spadajo v sistem komplementa. To pomaga razložiti delno pomanjkanje komponente komplementa C4A pri bolnikih s primarno biliarno cirozo. Poleg tega je bila ugotovljena povezava med primarno biliarno cirozo in genotipom HLA DRB1*0301 pri Nemcih ter z genotipom HLA DRB1*0803 pri Japoncih.

Vsa ta opažanja je težko združiti. Kažejo, da imunogenetsko ozadje, ki določa dedno predispozicijo, igra pomembno vlogo pri patogenezi primarne biliarne ciroze. Pomena okoljskih dejavnikov, zlasti okužb, ni mogoče izključiti; ti dejavniki vplivajo predvsem na posameznike, ki so nagnjeni k bolezni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vzroki primarna biliarna ciroza.

Njegov vzrok ni znan, vendar obstaja sum na avtoimunski mehanizem, saj v več kot 95 % primerov odkrijejo protitelesa proti antigenom, ki se nahajajo na notranjih mitohondrijskih membranah. Ta antimitohondrijska protitelesa niso citotoksična in ne sodelujejo pri uničenju žolčnih vodov.

CD4 nCD8 T limfociti so tipični mediatorji vnetja v epitelijski plasti majhnih žolčnih vodov. Opažena je proliferacija žolčnih vodov. Žolčne kisline podpirajo in povzročajo vnetje jetrnega parenhima, kar vodi v razvoj fibroze v periportalnih conah. Sčasoma se vnetje zmanjša in jetrna fibroza napreduje v cirozo.

Vzroki za primarno biliarno cirozo niso znani. Pri tem lahko igrajo vlogo genetski dejavniki, kar dokazujejo družinski primeri bolezni, čeprav je njihova pogostost nizka (1–7 %).

Primarna biliarna ciroza jeter je primer motnje imunoregulacije, pri kateri se izgubi toleranca do tkiv, ki nosijo veliko število antigenov histokompatibilnosti. Kako in zakaj se te motnje pojavljajo v žolčnih vodih in kakšna je narava teh "avtoantigenov", ni znano. Sprožilci imunopatološke reakcije so lahko virusni, bakterijski, nekateri drugi neoantigeni ali morda preprosto motnja imunoregulacije.

Primarna biliarna ciroza je v marsičem podobna bolezni presadka proti gostitelju, ki se pojavi na primer po presaditvi kostnega mozga, ko imunski sistem postane senzibiliziran za tuje beljakovine sistema HLA. Pri teh boleznih se v žolčnih vodih razvijejo podobne strukturne spremembe. Prizadeti so tudi drugi vodi, katerih epitelij vsebuje velike količine antigenov HLA razreda II, kot so vodi solznih žlez in trebušne slinavke. Bolezen se lahko pojavi kot suhi sindrom.

Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo jeter se pogosto odkrijejo HLADR3, DR4 in DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dejavniki tveganja

Primarna biliarna ciroza je povezana z drugimi avtoimunskimi boleznimi, kot so revmatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, CREST sindrom, avtoimunski tiroiditis in ledvična tubularna acidoza, za katere velja, da imajo prav tako avtoimunski mehanizem razvoja.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Glavni patogenetski dejavniki primarne biliarne ciroze:

1. Razvoj avtoimunskih reakcij, usmerjenih proti žolčnim kanalom.

Primarna biliarna ciroza temelji na aseptičnem avtoimunskem destruktivnem holangitisu in holangiolitisu, ki je povezan z nastankom avtoprotiteles proti intrahepatičnim žolčnim potem (interlobularnim in septalnim žolčnim potem). Tarča imunske agresije so antigeni glavnega kompleksa histokompatibilnosti (HLA) žolčnih potomcev. Na membranah žolčnega epitelija pod vplivom hiperprodukcije γ-interferona s strani T-limfocitov in naravnih ubijalcev pride do izražanja HLA antigenov razredov I in II. Posledično celice žolčnih potomcev postanejo predmet delovanja citotoksičnih T-limfocitov in protiteles. Glavna protitelesa, ki imajo vodilni patogenetski pomen, so protitelesa proti notranji membrani žolčnih potomcev - antimitohondrijska protitelesa. Trenutno so znana protitelesa proti 9 antigenom notranje in zunanje mitohondrijske membrane. Protitelesa proti antigenu notranje mitohondrijske membrane M2 _so odkrita v skoraj vseh primerih primarne biliarne ciroze jeter in veljajo za patognomonična. Antimitohondrijska protitelesa (proti mitohondrijskemu antigenu M4 ₎ so odkrita pri primarni biliarni cirozi jeter v kombinaciji z avtoimunskim hepatitisom, proti mitohondrijskemu antigenu M8 pri hitro napredujoči obliki primarne biliarne ciroze jeter, proti antigenu M9 v zgodnjih fazah primarne biliarne ciroze jeter.

Protimitohondrijska protitelesa spadajo v razred IgM. Nastanejo imunski kompleksi, ki vsebujejo hepatobiliarne in mitohondrijske antigene, protimitohondrijska protitelesa in C3 frakcijo komplementa. Imunski kompleksi v velikih količinah krožijo po krvi in se odlagajo v žolčnih vodih, kar povzroča imunsko vnetje - avtoimunski nebakterijski holangitis in holangiolitis. Stelatne retikuloendoteliocite (Kupfferjeve celice) pri primarni biliarni cirozi jeter ne morejo izločiti imunskih kompleksov, kar ustvarja predpogoje za dolgotrajno vztrajanje imunskega vnetja.

Protimitohondrijska protitelesa (AMA) so odkrita v krvi skoraj 100 % bolnikov s primarno biliarno cirozo. Niso specifična za organ ali vrsto. Antigeni, proti katerim so ta protitelesa usmerjena, se nahajajo na notranji membrani mitohondrijev. Antigena komponenta M2 je specifična za serum bolnikov s primarno biliarno cirozo. Identificirani so bili štirje antigeni polipeptidi M2, vsi so del kompleksa piruvat dehidrogenaze (PDH) mitohondrijskih encimov. Kompleks El-2-oksokislinske dehidrogenaze z molekulsko maso 50 kDa, kompleks E2-dihidrolipoamid aciltransferaze z molekulsko maso 74 kDa in kompleks E3-2-oksoglutarata z molekulsko maso 50 kDa. PDH vključuje tudi protein X (52 kDa), ki navzkrižno reagira z E2. E2 in komponente kompleksa M2 je mogoče odkriti z encimsko vezanim imunskim testom (ELISA). Ta test lahko diagnosticira primarno biliarno cirozo v 88 % primerov. Njegova specifičnost je 96 %. Če v serumu ni protiteles proti M2, je diagnoza primarne biliarne ciroze malo verjetna. Specifičen občutljiv test ELISA ni vedno mogoč; v takih primerih se serum običajno testira na protitelesa proti mitohondrijem z indirektno imunofluorescenco, pri čemer se kot substrat uporabi ledvica podgane. To je kompleksna tehnika, ki lahko v neizkušenih laboratorijih da lažno negativne rezultate.

Obstajajo tudi drugi mitohondrijski antigeni in protitelesa. Protitelesa proti M9 so odkrita v zgodnjih fazah primarne biliarne ciroze, najdemo pa jih lahko tudi pri zdravih sorodnikih bolnikov in pri laboratorijskih tehnikih, ki delajo s serumom bolnikov s primarno biliarno cirozo. Protitelesa proti M9 so prisotna pri 10–15 % zdravih ljudi. V prisotnosti M2 se lahko odkrijeta tudi M4 in M8; njihova prisotnost lahko kaže na bolj progresiven potek bolezni. M3 je povezan z reakcijami na zdravila, M6 z iproniazidom in M5 s sistemskimi boleznimi vezivnega tkiva.

Antinuklearna protitelesa (AHA) proti polipeptidu z molekulsko maso 200 kDa povzročajo perinuklearno luminiscenco pri 29 % bolnikov s primarno biliarno cirozo. Njihova povezava z AMA pri primarni biliarni cirozi ni jasna.

Poleg antimitohondrijskih protiteles se pri primarni biliarni cirozi jeter odkrijejo tudi druga protitelesa: antinuklearna (v 20–40 % primerov); protitelesa proti gladkomišičnim komponentam (v 10–50 %); protitelesa proti komponentam žolčevoda (v 60 %); revmatoidni faktor; antitiroidna, antilimfocitna, antitrombocitna protitelesa; protitelesa proti ribonukleoproteinu, proti acetilholinu. Vendar so antimitohondrijska protitelesa najbolj značilna; odkrijejo se pri 80–100 % bolnikov s primarno biliarno cirozo jeter.

2. Ekspresija medceličnih adhezijskih molekul na epitelijskih celicah žolčnih tubulov.

V zadnjih letih je bila ugotovljena pomembna patogenetska vloga določenega razreda celičnih membranskih proteinov - medceličnih adhezijskih molekul (ICAM). Indukcija in vzdrževanje citotoksičnosti T-celic v epiteliju žolčnih tubulov se izvaja z adhezijo limfocitov na ciljne celice in imunocite. Adhezija limfocitov se nato doseže z interakcijo levkocitnega antigena in medceličnih adhezijskih molekul ICAM-1 in ICAM-2.

Izražanje MKAM-1 na epitelijskih celicah žolčnih vodov opazimo le pri bolnikih s primarno biliarno cirozo jeter in primarnim sklerozirajočim holangitisom.

MCAM-1 je ključni mediator adhezije limfocitov, zato povečana ekspresija teh molekul v interlobularnih duktulih poveča poškodbe, ki jih povzročajo celice I.

3. Razvoj preobčutljivosti zapoznelega tipa.

Kot odziv na mitohondrijske antigene epitelija žolčevoda se razvije preobčutljivostna reakcija zapoznelega tipa, ki povzroči citolizo epitelija intrahepatičnih žolčevoda (antigensko specifične ali protitelesno odvisne K-celice). To olajša izražanje MKAM-1 na epitelijskih celicah žolčevoda.

4. Motnje v subpopulacijah T-limfocitov.

Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo jeter se razvije prirojena ali pridobljena pomanjkljivost T-supresorske funkcije limfocitov in znatno povečanje aktivnosti T-pomožnih limfocitov, kar prispeva k razvoju avtoimunskih reakcij v zvezi s komponentami žolčnih tubulov.

5. Motnja presnove žolčnih kislin.

Poškodba epitelija žolčnih vodov vodi do vstopa žolčnih kislin v periduktalne prostore, kar prispeva k razvoju vnetnih reakcij, fibroze in nastanku jetrne ciroze.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomi primarna biliarna ciroza.

Približno 30–50 % bolnikov ima neopazen začetek bolezni; primarno biliarno cirozo odkrijemo naključno z nenormalnimi testi delovanja jeter, običajno s povišano alkalno fosfatazo. Simptomi ali znaki se lahko pojavijo v kateri koli fazi bolezni in lahko vključujejo utrujenost ali znake holestaze (in posledično malabsorpcijo maščob in pomanjkanje vitaminov, osteoporozo), disfunkcijo jetrnih celic ali cirozo. Simptomi se običajno začnejo postopoma. Srbenje, utrujenost ali oboje so začetni simptomi pri več kot 50 % bolnikov in lahko predhodijo pojavu drugih simptomov več mesecev ali let. Druge pogoste ugotovitve, ki se pojavijo med napredovanjem bolezni, vključujejo povečanje jeter, induracijo in blago občutljivost (25 %); splenomegalijo (15 %); hiperpigmentacijo (25 %); ksantelazmo (10 %); in zlatenico (10 %). Sčasoma se razvijejo vsi simptomi in zapleti jetrne ciroze. Lahko se razvijejo tudi periferna nevropatija in druge avtoimunske motnje, povezane s PBC.

Primarna biliarna ciroza jeter prizadene predvsem ženske, najpogosteje v starosti 35–50 let. Moški zelo redko trpijo za primarno biliarno cirozo. prizadene predvsem ženske, najpogosteje v starosti 35–50 let. Moški zelo redko trpijo za primarno biliarno cirozo.

Bolezen se začne nenadoma, najpogosteje s srbenjem, ne spremlja ga zlatenica. Bolniki se običajno najprej posvetujejo z dermatologom. Zlatenica je lahko odsotna, vendar se v večini primerov razvije v 6 mesecih do 2 letih po pojavu srbenja. V približno četrtini primerov se zlatenica in srbenje pojavita hkrati. Razvoj zlatenice pred pojavom srbenja je izjemno redek; prisotnost zlatenice brez srbenja ni značilna za nobeno stopnjo bolezni. Srbenje se lahko pojavi med nosečnostjo in se šteje za holestatsko zlatenico zadnjega trimesečja. Bolnike pogosto motijo stalne bolečine v desnem zgornjem kvadrantu trebuha (17 %). Sčasoma lahko izginejo. Za pojasnitev diagnoze je potreben endoskopski pregled zgornjih prebavil. Pogosto se opazi povečana utrujenost.

Začetna faza primarne biliarne ciroze

1. Srbenje kože je najbolj značilen simptom začetnega obdobja primarne biliarne ciroze. Sprva je srbenje kože lahko občasno, nato postane stalno, boleče in se ponoči in po topli kopeli stopnjuje.

Najpogosteje se srbenje kože kombinira z zlatenico, pri nekaterih bolnikih pa predhodi zlatenici, ki se lahko pojavi šele po nekaj mesecih ali celo letih. Srbenje kože spremlja praskanje, pogosto pa tudi okužba kože. Srbenje bolnike tako moti, da se zdi neznosno, bolniki se praskajo tudi med spanjem. Srbenje kože povzroča kopičenje žolčnih kislin v krvi in njihovo draženje živčnih končičev kože. Domneva se tudi, da jetra proizvajajo posebne snovi - pruritogene, ki povzročajo srbenje kože. Opažena je lihenifikacija kože (odebelitev, hrapavost, poudarjanje njenega vzorca).

2. Temno rjava pigmentacija kože - opazimo jo pri 55-60 % bolnikov v začetni fazi bolezni. Povzroča jo odlaganje melanina, najprej se pojavi na območju lopatic, nato na območju ekstenzorne površine sklepov in na drugih delih telesa.
3. Počasi naraščajoča zlatenica holestatskega tipa - v zgodnjem obdobju primarne biliarne ciroze se pojavi pri približno 50 % bolnikov. Hitro naraščajoča zlatenica v zgodnjem obdobju bolezni velja za prognostično neugoden znak, kar kaže na visoko aktivnost in hitro napredovanje bolezni.
4. Ksantelazme opazimo pri 20–35 % bolnikov. Gre za dvignjene rumene mehke tvorbe nad kožo, ki jih povzročajo holesterolske obloge. Ksantelazme so lokalizirane predvsem v zgornjih vekah, lahko pa jih najdemo tudi na dlaneh, prsih, hrbtu, ekstenzorni površini komolcev, kolenskih sklepih in zadnjici.
5. Ekstrahepatične manifestacije - "jetrne dlani", "žilne zvezde" v začetnem obdobju primarne biliarne ciroze so zelo redke (le pri posameznih bolnikih).
6. Hepatomegalija je značilen znak primarne biliarne ciroze, odkrijemo jo pri večini bolnikov. Jetra štrlijo izpod roba rebrnega loka za 2-3 cm, so gosta, njihov rob je gladek, koničast.
7. Splenomegalija - odkrije se pri 50-60% bolnikov, stopnja splenomegalije je majhna, ni znakov hipersplenizma.
8. Nespecifični simptomi - v začetni fazi primarne biliarne ciroze se lahko pojavijo bolečine v desnem hipohondriju, v sklepih, mialgija, dispeptični simptomi (pomanjkanje apetita, slabost, grenkoba v ustih) in povišana telesna temperatura.

Napredna faza primarne biliarne ciroze

1. Splošni simptomi (nespecifične manifestacije). V napredovali fazi primarne biliarne ciroze so nespecifični simptomi bolezni močno izraženi. Bolnike skrbi močno izražena splošna šibkost, zvišanje telesne temperature na subfebrilne številke (včasih na febrilno), znatno zmanjšanje telesne teže in pomanjkanje apetita.
2. Srbenje kože, spremembe na koži in njenih okončinah. V tej fazi se nadaljuje mučno srbenje kože. Pigmentirana koža se odebeli, postane hrapava, zlasti na dlaneh in podplatih, v napredovali fazi se pojavi gost kožni edem (podoben sklerodermi, podobnost še okrepi pigmentacija). Vidne so sledi številnih prask, ki se lahko okužijo. Pogosto so prisotna žarišča depigmentacije (podobna vitiligu), papulozen, vezikularen izpuščaj, po odprtju mehurjev ostanejo skorje. Možna je pigmentacija nohtov in njihovo odebelitev v obliki urnih stekelc, končne falange prstov se odebelijo v obliki bobnastih palčk. V redkih primerih opazimo povečano rast dlak na obrazu in okončinah. Značilna je ksantelazma. Značilen je pojav "jetrnih dlani" in "žilnih zvezd".
3. Povečanje jeter in vranice. V napredovali fazi primarne biliarne ciroze se jetra močno povečajo, postanejo gosta, njihov rob pa ostrejši. Velikost vranice se znatno poveča, nekateri bolniki pa razvijejo sindrom hipersplenizma (pancitopenija).
4. Sindrom portalne hipertenzije. V napredovali fazi primarne biliarne ciroze je značilen razvoj sindroma portalne hipertenzije, zlasti se določijo krčne žile požiralnika in želodca, možna je krvavitev iz njih. Vendar pa je ascites v tej fazi redek, bolj značilen je za končno (terminalno) fazo bolezni.
5. Sindrom malabsorpcije vitaminov, topnih v maščobah. Okvarjeno izločanje in izločanje žolča vodi do atrofije resic tankega črevesa in razvoja sindroma malabsorpcije vitaminov, topnih v maščobah, D, A, K. Pomanjkanje vitamina D se kaže z naslednjimi simptomi:

• razvije se osteoporoza, za katero so značilne bolečine v sklepih ("žolčni revmatizem"), kosteh, rebrih, vretencih; patološki zlomi; kifoza; odkrivanje področij redčenja kosti na rentgenskih slikah kosti (rebra, lopatice, medenica, vrat reber itd.).
• trda plošča zob se uniči, zobje postanejo majavi in izpadejo.

Zmanjšana absorpcija vitamina A prispeva k trofičnim motnjam kože, povečani suhosti in okvari vida.

Slaba absorpcija vitamina K prispeva k razvoju hemoragičnega sindroma, ki ga poslabša tudi oslabljena sinteza protrombina in drugih prokoagulantov v jetrih.

6. Sistemske manifestacije. Za napredovalo fazo primarne biliarne ciroze je značilna tudi sistemska narava lezij različnih notranjih organov:

• Sjögrenov sindrom se odkrije pri 70–100 % bolnikov s hudo holestazo. Manifestacije Sjögrenovega sindroma so lahko blage in neprepoznavne, še posebej ker med subjektivnimi simptomi bolezni prevladuje intenzivno srbenje kože.
• Endokrine motnje se kažejo kot disfunkcija jajčnikov pri ženskah (amenoreja, dismenoreja), disfunkcija testisov pri moških (zmanjšan libido, spolna šibkost, zmanjšanje sekundarnih spolnih značilnosti, atrofija testisov, zmanjšanje velikosti penisa); razvoj hipofunkcije nadledvične skorje; hipotalamus; insuficienca endokrine funkcije trebušne slinavke v obliki motene tolerance za glukozo ali manifestne sladkorne bolezni;
• poškodba pljuč v obliki difuzne pnevmoskleroze (deformacija pljučnega vzorca, nitaste, zankaste, celične sence na rentgenskih slikah prsnega koša) in fibrozirajoči alveolitis.
• za okvaro ledvic je značilen razvoj glomerulonefritisa, tubulointersticijskega nefritisa;
• disfunkcija prebavnega sistema se kaže kot kronični gastritis, duodenitis, razvoj duodenostaze, hipotenzija tankega črevesa. Kronični pankreatitis se pogosto razvije z zmanjšanjem sekretorne funkcije trebušne slinavke in steatorrhejo;
• povečanje perifernih bezgavk.

Sistemske manifestacije primarne biliarne ciroze povzročajo navzkrižne imunske reakcije, ki se razvijejo zaradi podobnosti tkivnih antigenov intrahepatičnih žolčnih vodov, slinastih žlez, ledvic, drugih notranjih organov in endokrinih žlez, pa tudi zaradi prisotnosti vaskulitisa različnih organov.

7. Sorodne bolezni.

Opisana je bila kombinacija primarne biliarne ciroze s skoraj vsemi znanimi avtoimunskimi boleznimi. Še posebej pogosto je kombinirana s sistemskimi boleznimi vezivnega tkiva, zlasti z revmatoidnim artritisom, dermatomiozitisom, mešano boleznijo vezivnega tkiva in sistemskim eritematoznim lupusom.

V 4 % primerov primarne biliarne ciroze je kombinirana s sklerodermo, lahko pa tudi s CREST sindromom. Skleroderma je običajno omejena na sklerodaktilijo, prizadeti pa so lahko obraz, podlakti in goleni. Pojavi se keratokonjunktivitis. Ti bolniki imajo običajno protitelesa proti Ro z molekulsko maso 20–52 kDa. Suha usta in suhe oči so odkrite pri skoraj 75 % bolnikov; v nekaterih primerih v kombinaciji z artritisom te manifestacije tvorijo popoln Sjögrenov sindrom.

Druge povezane kožne lezije vključujejo kapilaritis imunskih kompleksov in lichen planus. Avtoimunski tiroiditis se pojavi v približno 20 % primerov. Opisan je bil razvoj difuzne toksične golše.

Pojavi se lahko atrofija cilij jejunuma, ki spominja na celiakijo. Druga redka pridružena bolezen je lahko ulcerozni kolitis.

Dokazana je možnost razvoja avtoimunske trombocitopenije in pojava avtoprotiteles proti insulinskim receptorjem pri primarni biliarni cirozi.

Med ledvične zaplete spada membranski glomerulonefritis, povezan z IgM.

Renalna tubularna acidoza se lahko razvije kot posledica odlaganja bakra v distalnih ledvičnih tubulih. Druge manifestacije okvare ledvičnih tubulov lahko vključujejo hipourikemijo in hiperurikozurijo. Bakteriurija se razvije v 35 % primerov in je lahko asimptomatska.

Opisana je bila kombinacija primarne biliarne ciroze s selektivnim pomanjkanjem IgA, kar kaže, da imunski mehanizmi, odvisni od IgA, ne sodelujejo pri patogenezi bolezni.

Tveganje za razvoj raka dojke pri bolnicah s primarno biliarno cirozo je 4,4-krat večje kot v populaciji.

Ugotovljena je bila kombinacija primarne biliarne ciroze s transverzalnim mielitisom, ki se razvije kot posledica angiitisa in nekrotizirajoče mielopatije. Pogosto je ukrivljenost prstov, lahko pa se razvije tudi hipertrofična osteoartropatija.

Zaradi zmanjšanega pretoka žolča in morebitne imunske okvare trebušnega kanala se razvije trebušna insuficienca.

Žolčni kamni, običajno pigmentirani, so bili pri ERCP opaženi v 39 % primerov. Včasih jih spremljajo klinične manifestacije, vendar le redko migrirajo v skupni žolčevod.

Motnje izmenjave plinov v pljučih so očitno povezane z vozlički in intersticijsko fibrozo, ki jo odkrijemo z rentgenskim pregledom. Biopsija pljuč razkrije poškodbo intersticijskega tkiva pljuč. Poleg tega je opisana tvorba velikanskoceličnih granulomov v intersticiju pljuč. Takšni bolniki pogosto razvijejo Sjögrenov sindrom z nastankom Ro protiteles.

CREST sindrom spremlja intersticijski pnevmonitis in poškodba pljučnih žil.

Pri 81 % bolnikov računalniška tomografija razkrije povečane (limfatične) bezgavke v gastrohepatičnem ligamentu in v jetrnem hilumu. Opazimo tudi povečanje perikardialnih in mezenteričnih bezgavk.

Pri moških se primarna biliarna ciroza lahko kombinira z limfogranulomatozo, rakom debelega črevesa, rakom bronhijev in rakom prostate.

Terminalna faza primarne biliarne ciroze

Klinične manifestacije v terminalni fazi (stadij dekompenzirane odpovedi jeter in portalne hipertenzije) so enake kot v fazi II, vendar so veliko bolj izrazite in enakomerno napredujejo. Poleg tega so značilni izraziti pojavi dekompenzirane portalne hipertenzije (edem, ascites, krvavitve iz krčnih žil požiralnika, želodca, hemoroidnih ven), izčrpanost bolnikov, hud malabsorpcijski sindrom, okvara ledvic.

V terminalni fazi se lahko srbenje kože zmanjša in celo izgine. Napreduje jetrna in hepatorenalna odpoved, razvije se huda jetrna encefalopatija, ki se konča z jetrno komo.

Glavni vzroki smrti pri bolnikih s primarno biliarno cirozo so jetrna koma, krvavitev iz krčnih žil požiralnika in želodca.

"Asimptomatski" bolnik

Široka uporaba avtomatiziranih biokemijskih testov je privedla do povečanega odkrivanja asimptomatskih primerov, običajno z zvišanimi ravnmi alkalne fosfataze v serumu. Biopsija jeter, opravljena pri posameznikih s titrom AMA 1:40 ali več, skoraj vedno razkrije spremembe, ki so običajno skladne s primarno biliarno cirozo, tudi če je bolnik sicer asimptomatski in je raven alkalne fosfataze v serumu normalna.

Primarna biliarna ciroza se lahko diagnosticira pri bolnikih, ki se pregledujejo zaradi bolezni, ki so lahko z njo povezane, kot so sistemske bolezni vezivnega tkiva ali bolezni ščitnice, pa tudi pri tistih s pozitivno družinsko anamnezo.

Klinični pregled morda ne pokaže znakov bolezni. AMA se vedno odkrijejo. Ravni serumske alkalne fosfataze in bilirubina so lahko normalne ali rahlo povišane. Ravni holesterola in transaminaz so lahko nespremenjene.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Potek primarne biliarne ciroze

Pričakovana življenjska doba bolnikov z asimptomatskim napredovanjem je običajno 10 let. S kliničnimi manifestacijami bolezni in zlatenico je pričakovana življenjska doba približno 7 let.

Steatoreja lahko povzroči drisko. Izguba teže se pojavi počasi. Bolnike najbolj skrbi utrujenost, vendar njihov običajni življenjski slog običajno ni moten. Bolezen poteka brez vročine; bolečine v trebuhu so redke, vendar so lahko dolgotrajne.

Pogosto se pojavijo kožni ksantomi, včasih se pojavijo akutno, vendar v mnogih primerih bolezen napreduje brez nastanka ksantomov; v terminalni fazi bolezni lahko ksantomi izginejo.

Koža na prstih, gležnjih in golenih se odebeli in postane hrapava. Ksantomatoza lahko povzroči periferno polinevropatijo, ki se kaže kot bolečina v prstih na rokah (zlasti pri odpiranju vrat) in nogah. Na hrbtu je lahko območje nepoškodovane kože v obliki metuljevih kril, ki ga je nemogoče doseči in na katerem ni sledi praskanja.

Spremembe kosti se razvijejo kot zaplet kronične holestaze in so še posebej izrazite pri znatni zlatenici. V napredovalih fazah bolnike motijo bolečine v hrbtu in vzdolž reber, včasih se razvijejo patološki zlomi.

V dvanajstniku se pogosto pojavijo razjede, ki jih zaplete krvavitev.

Krvavitev iz varic požiralnika je lahko prva manifestacija bolezni, še preden se pojavijo bezgavke. V tej fazi je portalna hipertenzija najverjetneje presinusoidna. V 5,6 letih opazovanja se je pri 83 (31 %) od 265 bolnikov razvilo varice požiralnika, pri čemer se je pri 40 (48 %) bolnikov pojavila krvavitev.

Hepatocelularni karcinom (HCC) je zelo redek, ker se nodularna ciroza razvije šele v poznejših fazah.

Faze

Klasifikacija Child-Turcotte-Pugh

Klinični 1 in laboratorijski parametri	1	2	3
Encefalopatija (stopnja)	Ne	1–2	3–4
Ascites	Ne	Blaga (odziva se na zdravljenje z diuretiki)	Zmerna kljub diuretični terapiji
PV (prirastek v sekundah)	<4	4–6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8–3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2–3	>3

¹ Razvrstitev ocen: 5–6 točk – razred A (nizko tveganje); 7–9 točk – razred B; 10–15 točk – razred C (visoko tveganje).

• 1. faza: motnje spanja; zmanjšana koncentracija; depresija, tesnoba ali razdražljivost.
• 2. faza: zaspanost; dezorientacija; zmanjšan kratkoročni spomin; dezinhibirano vedenje.
• 3. faza: zaspanost; zmedenost; amnezija; jeza; paranoja ali drugo nenormalno vedenje.
• 4. faza: koma.

Makroskopsko so jetra povečana, zelenkaste barve, v jetrnem hilumu pa so vidne povečane bezgavke.

Na podlagi podatkov punkcijske biopsije ločimo 4 morfološke faze razvoja primarne biliarne ciroze jeter.

1. Stadij negnojnega destruktivnega holangitisa: vnetna infiltracija in uničenje interlobularnih (portalnih) in septalnih žolčnih vodov z granulomatozno reakcijo. Razširjeni portalni trakti so infiltrirani z limfociti, plazemskimi celicami, makrofagi, eozinofili. Infiltrat portalnega trakta praviloma ne prodre globoko v parenhim; le posamezni limfociti ali skupine limfocitov prodrejo plitvo v jetrne lobule. Elektronsko-mikroskopski pregled razkrije kršitev integritete bazalne membrane. V bližini prizadetih žolčnih vodov se nahajajo granulomi, ki jih sestavljajo epitelioidne in velikanske večjedrne celice. V tej fazi ni histoloških znakov holestaze.
2. Stadij proliferacije holangiolov in periduktularne fibroze. V portalnih traktih se skupaj z limfoplazmocelularno infiltracijo in razpadajočimi žolčnimi vodi pojavijo žarišča proliferacije žolčnega epitelija, ki se skupaj z infiltrati širijo v periportalne dele lobulov. Pojavi se znak, značilen za primarno biliarno cirozo - "prazni portalni trakti", katerih vnetni infiltrati ne vsebujejo žolčnih vodov. Okoli preostalih žolčnih vodov raste vezivno tkivo. Zaradi zmanjšanja žolčnih vodov se razvije holestaza. Posledično se število granulomov v jetrih zmanjša, mnogi od njih so podvrženi fibrozi.
3. Stromalna fibroza ob prisotnosti vnetne infiltracije jeter.

V tej fazi se oblikujejo plasti vezivnega tkiva, ki segajo od portalnih traktov in se povezujejo s sosednjimi trakti (portoportalne septume), hkrati pa povezujejo centralne vene s portalnimi trakti (portocentralne septume). Proliferacija žolčnih vodov se zmanjša, zmanjšanje interlobularnih in septalnih žolčnih vodov pa poveča, kar naravno vodi do povečane holestaze. Hkrati se poveča celična infiltracija parenhima, nekroza hepatocitov je številčnejša, poveča se fibroza in nastanejo monolobularni psevdoluli.

4. Zadnja faza.

Za to stopnjo so značilni vsi znaki ciroze jeter z velikimi nodularnimi ali mešanimi znaki z izrazito holestazo na ozadju izčrpavanja parenhima v žolčnih vodih.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostika primarna biliarna ciroza.

Primarna biliarna ciroza se pri ženskah srednjih let posumi na podlagi klasičnih značilnosti ali biokemijskih sprememb, ki kažejo na holestazo: povišane alkalne fosfataze in gama-glutamil transpeptidaze, vendar minimalne spremembe aminotransferaz (ALT in AST). V zgodnjih fazah je serumski bilirubin običajno normalen; njegovo povišanje kaže na napredovanje bolezni in slabo prognozo. Serumski IgM je izrazito povišan. Pozitivna serumska antimitohondrijska protitelesa (včasih pozitivna tudi pri nizkih titrih pri avtoimunskem hepatitisu tipa 1) močno kažejo na diagnozo. Druga avtoprotitelesa pri bolnikih s PBC vključujejo revmatoidni faktor (66 %), protitelesa proti gladkim mišicam (66 %), antitiroidna protitelesa (40 %) in antinuklearna protitelesa (35 %). Biopsija jeter se običajno opravi za potrditev diagnoze in odkrivanje zgodnjih patognomoničnih znakov prizadetosti žolčevoda med potekom bolezni. Vendar pa ima primarna biliarna ciroza štiri faze in z napredovanjem fibroze postane morfološko nerazločljiva od drugih oblik ciroze.

Izključiti je treba ekstrahepatično žolčno obstrukcijo; po potrebi se za ta namen uporabijo instrumentalne raziskovalne metode (vključno z ultrazvokom, magnetnoresonančno holangiopankreatografijo in, če je indicirano, ERCP).

Laboratorijski podatki

1. Popolna krvna slika: v aktivnem obdobju bolezni so možni znaki anemije, povečana ESR, levkocitoza, z razvojem sindroma hipersplenizma pa se lahko razvije pancitopenija.
2. Splošna analiza urina: proteinurija, bilirubinurija, odsotnost urobilina. Analiza blata za stercobilin je šibko pozitivna ali negativna, blato je šibko obarvano ali razbarvano (aholija).
3. Biokemični krvni test: značilen je biokemični sindrom holestaze - hiperbilirubinemija (predvsem zaradi povečanja konjugirane frakcije bilirubina); s popolno prekinitvijo odtoka žolča hiperbilirubinemija doseže 250-340 μmol/l, povečana je vsebnost alkalne fosfataze, 5-nukleotidnega polipeptida, γ-glutamil transpeptidaze, žolčnih kislin (zlasti litoholne), bakra, holesterola, beta-lipoproteinov, fosfolipidov, neesterificiranih maščobnih kislin v krvi; zmanjšana je vsebnost železa v krvi. Aktivnost zgoraj omenjenih encimov holestaze se pri primarni biliarni cirozi poveča že v zgodnjih fazah. Poveča se tudi aktivnost aminotransferaz v krvnem serumu, poveča se vsebnost γ- in beta-globulinov, raven albuminov pa se zmanjša.
4. Imunološki krvni test: zmanjšano je skupno število T-limfocitov, aktiviranih T-limfocitov in supresorskih T-limfocitov. Povečano je število imunskih kompleksov v krvnem obtoku. Povečana je vsebnost IgM v krvi, pogosto pa tudi IgA in IgG.

Odkrivanje antimitohondrijskih protiteles (AMA) je izjemno značilno; odkrijejo jih že v zgodnjih fazah bolezni. Titer AMA je povezan s stopnjo aktivnosti, stadijem in histološkimi manifestacijami primarne biliarne ciroze. AMA je mogoče odkriti že v predklinični fazi in ne izginejo skozi celotno obdobje bolezni. Najpogosteje je odkritje protiteles proti mitohondrijskemu adenin nukleotidnemu translokatorju (ANT protitelesa) ali mitohondrijskemu ATPaznemu antigenu M2 _. Diagnostično pomemben je titer 1:20 - 1:40. V nekaterih primerih lahko v krvnem serumu odkrijejo protitelesa proti tiroglobulinu, revmatoidnemu faktorju itd.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentalni podatki

• Ultrazvok jeter in žolčnih poti: povečana jetra, nespremenjeni veliki žolčni vodi. Možno odkrivanje kamnov v žolčnih poteh (pri 20-30 % bolnikov).
• Ultrazvok vranice: splenomegalija.
• FEGDS: v fazi razvite jetrne ciroze se odkrijejo krčne žile požiralnika in želodca.
• Biopsija jeter.

Prizadetost septalnih ali interlobularnih žolčnih vodov je diagnostična značilnost primarne biliarne ciroze. Ti žolčni vodi pogosto niso vidni pri biopsiji jeter, so pa običajno jasno vidni v jetrnem tkivu, odvzetem z odprto biopsijo. Takšne biopsije se izvajajo vse manj pogosto, saj se zmanjšuje pogostost kirurških posegov. Material, pridobljen z biopsijo, mora pregledati izkušen patolog.

Bolezen se začne s poškodbo epitelija majhnih žolčnih vodov. Histometrični pregled pokaže, da so žolčni vodi s premerom manjšim od 70-80 µm uničeni, zlasti v zgodnjih fazah. Epitelijske celice so edematozne, bolj eozinofilne in imajo nepravilno obliko. Lumen žolčnih vodov je neenakomeren, bazalna membrana je poškodovana. Včasih žolčni vodi počijo. Okoli poškodovanega voda se odkrije celična infiltracija z limfociti, plazemskimi celicami, eozinofili in histiociti. Pogosto se tvorijo granulomi, običajno v coni 1.

Žolčni vodi so uničeni. Ob njihovem poteku so opazne skupke limfoidnih celic, žolčni kanalčki pa se začnejo širiti. V portalnih conah so vidne veje jetrne arterije, vendar brez spremljajočih žolčnih vodov. Fibroza sega preko portalnih con in vidna je postopna nekroza. Histokemične metode preiskave razkrivajo odlaganje znatne količine bakra in na baker vezanih beljakovin. Vlaknaste septume postopoma uničujejo arhitekturo jeter in nastajajo regeneracijska vozlišča. Slednja so pogosto neenakomerno razporejena, tako da je ciroza vidna na nekaterih področjih biopsije, na drugih pa ne. Na nekaterih področjih lobularno strukturo ne motimo. V zgodnjih fazah je holestaza omejena na cono 1 (portal).

Hialinsko odlaganje, podobno kot pri alkoholni bolezni jeter, se v hepatocitih pojavi v 25 % primerov.

Glede na histološko sliko lahko ločimo 4 stopnje:

• I. faza - izrazita poškodba žolčnih vodov;
• Faza II - proliferacija žolčnih vodov;
• III. faza - brazgotinjenje (septalna in premostitvena fibroza);
• Stadij IV - ciroza. Pomen takšne delitve na stadije je majhen, saj so spremembe v jetrih žariščne in se v različnih delih pojavljajo z različno hitrostjo. Med stadiji ni jasnih razlik. Še posebej težko je ločiti med stadijema II in III. Potek bolezni je značilen za veliko variabilnost; v odsotnosti simptomov je mogoče opaziti sliko, ki ustreza napredovalemu stadiju III. Poleg tega so večkratne biopsije pokazale, da lahko isti stadij traja več let.

• Radioizotopska hepatografija z bengalsko penico, označeno z izotopom 131I, razkriva izrazito okvaro izločalne funkcije jeter.
• Infuzijska holangiografija (izvedena, kadar hiperbilirubinemija ne preseže norme za 3-4-krat): razkrije nespremenjene ekstrahepatične žolčne kanale.

Diagnostična merila

1. Intenzivno srbenje kože, ekstrahepatične manifestacije (suhi Sjögrenov sindrom, revmatoidni artritis itd.).
2. Povečanje aktivnosti holestaznih encimov v krvnem serumu za 2-3-krat v primerjavi z normo.
3. Normalni ekstrahepatični žolčni vodi na ultrazvočnem in rentgenskem kontrastnem slikanju.
4. Detekcija antimitohondrijskih protiteles v krvnem serumu v titru, večjem od 1:40.
5. Povišane ravni IgM v krvnem serumu.
6. Značilne spremembe pri punkciji jeter.

Diagnoza primarne biliarne ciroze se postavi ob prisotnosti 4. in 6. kriterija ali 3-4 od zgoraj navedenih znakov. Upoštevati je treba tudi odsotnost markerjev virusov hepatitisa B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program anketiranja

1. Splošna analiza krvi, urina in blata. Analiza urina za bilirubin, urobilin, analiza blata za sterkobilin.
2. Biokemični krvni test: določanje skupnih beljakovin in beljakovinskih frakcij, ravni aminotransferaz, sublimatni in timolni testi; odkrivanje biokemičnega holestatskega sindroma (določanje aktivnosti alkalne fosfataze, γ-glutamil transpeptidaze, 5-nukleotidaze, bilirubina, holesterola, lipoproteinov, NEFA, bakra). Določanje sečnine in kreatinina.
3. Imunološki krvni test: določanje vsebnosti in aktivnosti T-limfocitov in njihovih subpopulacij, B-limfocitov, imunoglobulinov, antimitohondrijskih protiteles, revmatoidnega faktorja, protiteles proti gladkim mišicam, tiroglobulina, imunskih kompleksov v krvnem obtoku.
4. Ultrazvok jeter, žolčnih vodov, vranice, ledvic.
5. Radioizotopska hepatografija.
6. FEGDS.
7. Laparoskopija s ciljno biopsijo jeter; če laparoskopija ni mogoča, se izvede punkcijska biopsija jeter pod nadzorom ultrazvoka.
8. Infuzijska holangiografija (s hiperbilirubinemijo, ki 3-4-krat presega normo), če je potrebna diferencialna diagnoza s sekundarno biliarno cirozo.

Diferencialna diagnoza

Najpogosteje je treba primarno biliarno cirozo jeter razlikovati od sekundarne biliarne ciroze, primarnega sklerozirajočega holangitisa, kroničnega aktivnega hepatitisa s holestatskim sindromom, raka jeter in žolčnih poti ter holestaze, ki jo povzroča jemanje zdravil.

Diferencialna diagnoza primarne biliarne ciroze jeter in aktivnega hepatitisa s holestaznim sindromom je lahko v zgodnjih fazah primarne biliarne ciroze zelo težka, če ni jasne histološke slike, še posebej, ker primarna biliarna ciroza dolgo časa poteka kot kronični destruktivni holangitis brez očitnih znakov jetrne ciroze.

Pogosto je treba razlikovati primarno biliarno cirozo od holestatskega hepatitisa, ki ga povzročajo zdravila. Za razliko od primarne biliarne ciroze je za holestatski hepatitis, ki ga povzročajo zdravila, značilno:

• anamneza jemanja zdravil, ki povzročajo holestazo (steroidna anabolična sredstva, klorpromazin, peroralni kontraceptivi, metiltestosteron, klorpropamid, bugamid, sulfonamidi itd.);
• odsotnost antimitohondrijskih protiteles v krvi;
• v biopsijah jeter sta uničenje interlobularnih žolčnih vodov in celična infiltracija portalnih traktov manj izraziti;
• Prekinitev jemanja zdravil vodi v obratni razvoj holestatskega sindroma.

Pogosto je treba razlikovati primarno biliarno cirozo od mehanske (subhepatične) zlatenice.

Osnova diagnoze v teh primerih je uporaba ultrazvoka (odkrivanje kamnov, tumorjev, zunanje stiskanje skupnega jetrnega voda, skupnega žolčevoda), retrogradna holangiografija, računalniška tomografija, v diagnostično nejasnih primerih pa se uporablja laparoskopija in celo laparotomija.

Diferencialna diagnoza primarne biliarne ciroze

Bolezen	Posebnosti	AMA	Biopsija jeter
PBC	Ženske pogosteje zbolevajo Spremlja ga srbenje Visoka serumska ALP	Se razkrijejo	Poškodba žolčevoda Skupki limfoidnih celic Majhna postopna nekroza Lobule so nedotaknjene Periseptalna holestaza
Primarni sklerozirajoči holangitis	Moški zbolevajo pogosteje Povezano z ulceroznim kolitisom Diagnosticirano s holangiografijo	Odsoten ali v nizkem titru	Fibroza in proliferacija žolčnih vodov Fibroza čebulne kožice v kanalih
Holestatska varianta sarkoidoze	V pogostosti ni razlik med spoloma. Črnci pogosteje zbolevajo Spremlja ga srbenje Visoka serumska ALP Spremembe na rentgenskih slikah prsnega koša	Nobena	Veliko število granulomov Zmerne spremembe v žolčnih vodih
Avtoimunska holangiopatija	Ženske pogosteje zbolevajo Visoka raven SF v serumu Visok titer AHA v serumu	Nobena	Poškodba žolčevoda Skupki limfoidnih celic Majhna postopna nekroza
Holestatske reakcije na zdravila	Anamneza Razvoj v 6 tednih od začetka jemanja zdravila Oster začetek	Nobena	Infiltracija portalnih traktov z mononuklearnimi celicami, včasih eozinofili; nastanek granulomov in maščobna infiltracija

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Zdravljenje primarna biliarna ciroza.

Cilji zdravljenja vključujejo zaustavitev ali odpravo patologije jeter, zdravljenje zapletov (kronične holestaze in odpovedi jeter) in nazadnje presaditev jeter. Izogibati se je treba alkoholu in vsem hepatotoksičnim zdravilom. Ursodeoksiholna kislina (4,3–5 mg/kg peroralno dvakrat na dan ali 3,25–3,75 mg/kg peroralno štirikrat na dan z obroki) zmanjša poškodbo jeter, podaljša preživetje in odloži presaditev jeter. Približno 20 % bolnikov po 4 mesecih zdravljenja ne kaže izboljšanja biokemijskih parametrov; pri teh bolnikih je verjetno, da bodo imeli progresivno bolezen in bodo v nekaj letih potrebovali presaditev jeter. Druga predlagana zdravila ne izboljšajo celotnega kliničnega izida ali dajejo nasprotujoče si rezultate; ta zdravila vključujejo glukokortikoide, penicilamin, kolhicin, metotreksat, azatioprin, ciklosporin in klorambucil.

Srbenje je mogoče nadzorovati s holestiraminom (6–8 g peroralno dvakrat na dan). Nekateri bolniki s srbenjem se odzivajo na ursodeoksiholno kislino in UFO; drugi se odzivajo na rifampin ali antagoniste opiatov, kot je naltrekson. Malabsorpcija maščob lahko zahteva dodaten kalcij in vitamine A, D, E in K. Pri osteoporozi je treba kalcijeve dodatke dopolniti z vitaminom D, vadbeno terapijo, bisfosfonati, estrogeni ali raloksifenom. V kasnejših fazah je lahko potrebno zdravljenje portalne hipertenzije ali ciroze.

Presaditev jeter daje odlične rezultate. Splošna indikacija je dekompenzirana bolezen jeter: ponavljajoče se krvavitve iz varic, refraktorni ascites, hudo srbenje in jetrna encefalopatija. Preživetje eno leto po presaditvi jeter presega 90 %; po 5 letih pa več kot 80 %. Primarna biliarna ciroza se v prvih nekaj letih ponovi pri približno 15 % bolnikov, čeprav ta ugotovitev ni klinično pomembna.

Simptomatsko zdravljenje

Simptomatsko zdravljenje primarne biliarne ciroze jeter se izvaja pri vseh bolnikih za zmanjšanje srbenja in steatoreje.

Izguba vitamina D in kalcija zaradi nezadostnega pretoka žolča v črevesje vodi v osteomalacijo, ki se zdravi z dodatnim vitaminom D in kalcijem. Osteoporoza je veliko pogostejša in ima veliko večji klinični pomen. Težko jo je zdraviti, vendar kljub temu zahteva kalcij, osončenost in povečano telesno aktivnost. Lahko se uporabi hormonsko nadomestno zdravljenje, čeprav to poveča tveganje za raka dojke. Zdravljenje s kalcitoninom se je izkazalo za neučinkovito.

Imunosupresivi

Njihova učinkovitost je nizka, precej nižja kot pri avtoimunskem kroničnem aktivnem hepatitisu, pri katerem dajanje kortikosteroidov vodi do znatnega izboljšanja. Azatioprin, penicilamin in klorambucil so se izkazali za neučinkovite. Uporaba kortikosteroidov lahko zmanjša klinične manifestacije in izboljša biokemične parametre, vendar je povezana s povečano resorpcijo kosti, zato je njihova uporaba nezaželena.

Majhne študije so pokazale, da ciklosporin A lajša simptome in izboljšuje biokemične parametre. Podatki biopsije jeter kažejo na upočasnitev napredovanja bolezni. Uporaba tega zdravila je omejena zaradi njegove nefrotoksičnosti in hipertenzivnega učinka; njegova dolgotrajna uporaba ni varna.

Metotreksat v odmerku 15 mg peroralno enkrat na teden pomaga tudi zmanjšati resnost simptomov ter znižati raven alkalne fosfataze in bilirubina v serumu. Biopsija jeter pokaže zmanjšanje vnetja. Mayo prognostični indeks se ne spremeni. Med neželenimi učinki je nagnjenost k zmanjšanju števila belih krvničk in trombocitov, kar kaže na reverzibilno mielotoksičnost. Intersticijski pnevmonitis se pojavi v 12–15 % primerov in izzveni po prekinitvi zdravljenja in dajanju kortikosteroidov. Metotreksat ima le majhen vpliv na preživetje. Učinki zdravila na potek primarne biliarne ciroze so zelo spremenljivi. Na splošno se zdravila ne sme predpisovati za to bolezen; uporablja se le v tekočih kliničnih preskušanjih.

Kolhicin zavira sintezo kolagena in povečuje njegovo uničenje. Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo zdravilo izboljša sintetično funkcijo jeter, vendar ne vpliva na preživetje. Kolhicin je poceni zdravilo in skoraj nima stranskih učinkov, vendar je treba njegovo učinkovitost pri primarni biliarni cirozi priznati kot minimalno.

Ursodeoksiholna kislina je netoksična hidrofilna žolčna kislina za jetra, ki zmanjšuje možno hepatotoksičnost endogenih žolčnih kislin. Je draga in se uporablja v splošnem odmerku 13–15 mg na 1 kg telesne teže dvakrat na dan: po kosilu in po večerji. S placebom nadzorovana študija, izvedena v Franciji, je pokazala, da ursodeoksiholna kislina upočasni napredovanje bolezni, poveča preživetje in zmanjša potrebo po presaditvi jeter. Zniža se raven bilirubina v serumu. Pri visokih izhodiščnih ravneh bilirubina in prisotnosti ciroze so bili izidi zdravljenja slabši. Študija, izvedena v Kanadi, je pokazala manj spodbudne rezultate: raven bilirubina v serumu se je znižala, biokemični parametri so se izboljšali, vendar se klinične manifestacije, histologija jeter, preživetje ali trajanje zdravljenja pred presaditvijo jeter niso spremenili. V študiji klinike Mayo, ki je uporabljala placebo, so bolniki, ki so prejemali ursodeoksiholno kislino, pokazali le majhno povečanje časa, potrebnega za podvojitev ravni bilirubina v serumu. Histologija jeter se ni spremenila. Izidi so bili v zgodnejših fazah bolezni boljši. Metaanaliza vseh študij na to temo je pokazala znatno, a majhno povečanje preživetja in časa do presaditve jeter. Ursodeoksiholna kislina ni čarobno zdravilo za zdravljenje primarne biliarne ciroze. Vendar pa jo je treba dajati vsem bolnikom, razen tistim s terminalno boleznijo, ki so načrtovani za presaditev jeter. Odločitev za zdravljenje zgodnjih, asimptomatskih bolnikov z ursodeoksiholno kislino je težka; odločitev je individualna, pri čemer se upoštevajo stroški zdravljenja.

Kombinirano zdravljenje z nižjimi odmerki zdravil je lahko učinkovitejše, na primer lahko kombiniramo kolhicin in ursodeoksiholno kislino ali ursodeoksiholno kislino in metotreksat.

Trenutno ni dovolj učinkovitega specifičnega zdravljenja za primarno biliarno cirozo. V zgodnjih fazah bolezni nekaj izboljšanja prinese dajanje ursodeoksiholne kisline.

Izvedene študije so imele veliko pomanjkljivosti, bile so kratkotrajne in so vključevale majhno število bolnikov. Pri bolezni s tako dolgim in spremenljivim potekom je težko ugotoviti statistično pomembne dolgoročne učinke katerega koli posega. Vsaka študija mora navesti število bolnikov v vsaki skupini. V zgodnjih, asimptomatskih fazah bolezni bolniki, ki se počutijo dobro, sploh ne potrebujejo zdravljenja. Pri neugodni prognozi in napredovali bolezni je učinek zdravljenja prav tako malo verjeten. Študije morajo vključevati skupine v vmesnih fazah bolezni. Pri ocenjevanju učinkovitosti katerega koli zdravljenja se je treba zanašati na rezultate velikih kontroliranih kliničnih preskušanj.

Krvavitev iz varic požiralnika se lahko razvije v zgodnjih fazah, še pred razvojem prave nodularne ciroze. Zato ni presenetljivo, da ima portokavalno shuntiranje pri takih bolnikih pozitiven učinek. Jetrna encefalopatija se razvije redko. Rezultati zdravljenja bolnikov iz skupin z nizkim tveganjem so še posebej ugodni. V nekaterih primerih je učinkovito transjugularno intrahepatično portosistemsko shuntiranje s stenti.

Žolčnih kamnov se ne sme odstranjevati, razen če povzročajo znatne bolečine ali se nahajajo v skupnem žolčevodu. Indikacije za holecistektomijo so zelo redke in bolniki je ne prenašajo dobro.

Presaditev jeter

Presaditev jeter je indicirana, kadar se bolnikova aktivnost znatno zmanjša in praktično ne more zapustiti hiše. Indikacije za presaditev jeter vključujejo tudi trdovraten pruritus, ascites, jetrno encefalopatijo, krvavitve iz varic požiralnika in ponavljajoče se okužbe. Presaditev je uspešnejša in stroškovno učinkovitejša, če se izvede zgodaj v bolezni. Bolnike je verjetno treba napotiti v center za presaditev jeter, ko je raven bilirubina v serumu 150 μmol/L (9 mg%).

Preživetje po presaditvi se znatno poveča. Enoletno preživetje po presaditvi jeter je 85–90 %, 5-letno preživetje pa doseže 60–70 %. V 25 % primerov je potrebna ponovna presaditev, običajno zaradi razvoja sindroma izginjajočega žolčevoda. Po operaciji se stanje bolnikov pogosto znatno izboljša.

Čeprav se titer AMA v serumu v prvih nekaj mesecih zmanjša, se nato ponovno poveča. Bolezen se verjetno ponovi zaradi poškodbe presajenih jeter. V eni skupini so histološki dokaz ponovitve 1 leto po presaditvi našli pri 16 % bolnikov. Simptomi bolezni so bili običajno odsotni, čeprav se je pri nekaterih bolnikih pojavilo srbenje.

V prvih 1-3 mesecih se gostota kosti zmanjša, kar ima lahko katastrofalne posledice. Osteoporozo verjetno povzročata počitek v postelji in zdravljenje s kortikosteroidi. 9-12 mesecev po presaditvi se začne tvorba nove kosti in povečanje njene gostote.

Imunska holangiopatija

Pri skoraj 5 % bolnikov z nastopom bolezni, ki spominja na primarno biliarno cirozo, AMA v serumu niso zaznane. Hkrati so v serumu zaznane visoke titre AHA in protiteles proti aktinu. Klinične manifestacije bolezni so običajno odsotne. Histološke spremembe v jetrih ustrezajo sliki pri primarni biliarni cirozi. Uporaba prednizolona vodi do nekaj izboljšanja kliničnih in biokemijskih parametrov. Histološko opazimo zmanjšanje vnetja v jetrih, vendar poškodba žolčevoda ostane, raven GGT v serumu pa je zelo visoka. Bolezen je v teh primerih kombinacija primarne biliarne ciroze in avtoimunskega kroničnega hepatitisa.

Napoved

Potek primarne biliarne ciroze v odsotnosti simptomov je nepredvidljiv, kar povzroča znatne težave pri diagnosticiranju bolezni pri bolniku in njegovih družinskih članih. V nekaterih primerih se simptomi sploh ne razvijejo, v drugih pa opazimo progresivno poslabšanje. Trenutno lahko bolnike s primarno biliarno cirozo v terminalni fazi reši presaditev jeter.

Pričakovana življenjska doba pri asimptomatski primarni biliarni cirozi se v primerjavi s populacijo ne skrajša. Časovna obdobja za razvoj simptomov, opisana v literaturi, se zelo razlikujejo, kar je verjetno odvisno od značilnosti preučevanih skupin bolnikov in raziskovalnih metod. Trajanje bolezni je odvisno od časa diagnoze. Specializirani centri, kot sta klinika Mayo ali bolnišnica Royal Free, običajno sprejemajo bolnike s poznejšimi stadiji bolezni, zato je verjetnost kliničnih manifestacij pri njih večja kot pri bolnikih v regionalnih centrih, kot sta Oslo ali Newcastle. Na splošno se klinične manifestacije pri bolnikih z asimptomatsko primarno biliarno cirozo razvijejo po 2–7 letih.

V primeru kliničnih manifestacij je prognoza še posebej pomembna, saj omogoča določitev optimalnega časa za presaditev jeter. Če je raven bilirubina v serumu konstantno višja od 100 μmol/l (6 mg%), bolnikova pričakovana življenjska doba ne bo presegla 2 let. Poleg tega se preživetje zmanjša ob prisotnosti kliničnih manifestacij, pri starejših bolnikih s hepatosplenomegalijo, ascitesom in ravnjo albumina v serumu pod 435 μmol/l (3 g%). Prognoza je slabša, če se pri histološkem pregledu odkrijejo postopna nekroza, holestaza, premostitvena fibroza in ciroza.

Krčne žile se razvijejo pri 31 % bolnikov po povprečno 5,6 leta, od tega jih 48 % nato krvavi. Verjetnost krčnih žil je večja ob prisotnosti visokih ravni bilirubina v serumu in pomembnih histoloških sprememb. Pri odkritju varic požiralnika je enoletna stopnja preživetja 83 %, triletno preživetje pa 59 %. Po prvi krvavitvi je enoletna stopnja preživetja 65 %, triletno preživetje pa 46 %.

Noben model ne more natančno oceniti preživetja posameznega bolnika. Ti modeli ne upoštevajo številnih dejavnikov, ki odražajo dinamiko bolezni. Ne morejo napovedati smrtno nevarnih nenadnih zapletov, kot je krvavitev iz krčnih žil.

Terminalna faza traja približno 1 leto in je značilna po hitrem poslabšanju zlatenice z izginotjem ksantomov in srbenja. Raven serumskega albumina in skupnega holesterola se zniža. Razvijeta se edem in ascites. Za terminalno fazo so značilne epizode jetrne encefalopatije s težko ustavitvijo krvavitve, običajno iz varic požiralnika. Smrt lahko nastane tudi zaradi sočasne okužbe, včasih sepse, ki jo povzročajo gramnegativne bakterije.

Primarna biliarna ciroza običajno napreduje v terminalno fazo v 15 do 20 letih, čeprav se ta časovni okvir razlikuje. Primarna biliarna ciroza morda več let ne vpliva na kakovost življenja. Pri asimptomatskih bolnikih se klinični znaki običajno pojavijo po 2 do 7 letih, lahko pa se pojavijo tudi po 10 do 15 letih. Po pojavu kliničnih simptomov je povprečno preživetje 10 let. Prognostični znaki hitrega napredovanja bolezni vključujejo hitro poslabšanje simptomov, napredovanje histoloških sprememb, višjo starost, pojav edema, prisotnost pridruženih avtoimunskih bolezni in spremembe bilirubina, albumina, PT ali INR. Prognoza je neugodna, če srbenje kože izgine, ksantomi se zmanjšajo in se raven holesterola v serumu zniža.

Primarna biliarna ciroza je avtoimunska bolezen jeter, za katero je značilno progresivno uničenje intrahepatičnih žolčnih vodov, kar vodi v holestazo, cirozo in odpoved jeter. Bolniki so pri pregledu običajno asimptomatski, vendar se lahko pritožujejo nad utrujenostjo ali imajo značilnosti holestaze (npr. srbenje, steatoreja) in ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites). Laboratorijske preiskave kažejo holestazo, povišane ravni IgM in značilna antimitohondrijska protitelesa v serumu. Za potrditev diagnoze in stadija bolezni je običajno potrebna biopsija jeter. Zdravljenje vključuje ursodeoksiholno kislino, holestiramin (za srbenje), dodatne vitamine, topne v maščobah, in če bolezen napreduje, presaditev jeter.

[ 44 ]