Kronični hepatitis, ki ga povzročajo zdravila

Simptome kroničnega aktivnega hepatitisa lahko povzročijo zdravila. Takšna zdravila vključujejo oksifenizin, metildopo, izoniazid, ketokonazol in nitrofurantoin. Najpogosteje so prizadete starejše ženske. Klinične manifestacije vključujejo zlatenico in hepatomegalijo. Aktivnost serumskih transaminaz in raven serumskih globulinov se povečata, v krvi pa se lahko odkrijejo tudi lupusne celice. Biopsija jeter razkrije kronični aktivni hepatitis in celo cirozo. Premostitvena nekroza v tej skupini ni tako izrazita.

Klinično in biokemijsko izboljšanje se pojavi po prekinitvi zdravljenja. Ponavljajočemu se dajanju zdravila sledijo poslabšanja hepatitisa. Pri vsakem bolniku s simptomi kroničnega hepatitisa je treba izključiti reakcije na zdravila.

Jetra aktivno sodelujejo pri presnovi zdravil, zlasti tistih, ki jih jemljemo peroralno. Da bi prodrla skozi črevesno steno, morajo biti topna v maščobi. Ko nato vstopijo v jetra, se zdravila pretvorijo v vodotopne (bolj polarne) produkte in se izločijo z urinom ali žolčem.

Pri ljudeh je lahko okvara jeter, ki jo povzročijo zdravila, podobna skoraj vsem obstoječim boleznim jeter. Pri približno 2 % bolnikov, hospitaliziranih zaradi zlatenice, so vzrok zdravila. V Združenih državah Amerike je 25 % primerov fulminantne odpovedi jeter (FLF) posledica zdravil. Zato je pri zbiranju anamneze pri bolnikih z boleznimi jeter treba ugotoviti, katera zdravila so jemali v zadnjih 3 mesecih. Za to mora zdravnik opraviti resnično preiskavo.

Pomembno je, da čim prej diagnosticiramo okvaro jeter, ki jo povzročijo zdravila. Če se z jemanjem zdravila nadaljuje po povečanju aktivnosti transaminaz ali pojavu simptomov, se resnost poškodbe večkrat poveča. To je lahko razlog za obtožbo zdravnikov zaradi malomarnosti.

Odziv jeter na zdravila je odvisen od interakcije okoljskih in dednih dejavnikov.

Isto zdravilo lahko povzroči več vrst reakcij. Hepatitis, holestaza in preobčutljivostne reakcije se lahko prekrivajo. Na primer, halotan lahko povzroči nekrozo cone 3 acinusov in hkrati sliko, podobno akutnemu hepatitisu. Reakcija na derivate promazina je sestavljena iz hepatitisa in holestaze. Metildopa lahko povzroči akutni ali kronični hepatitis, cirozo, jetrno granulomatozo ali holestazo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Dejavniki tveganja za poškodbo jeter, ki jo povzročijo zdravila

Okvarjena presnova zdravil je odvisna od stopnje hepatocelularne insuficience; najbolj izrazita je pri cirozi. T1 _/2 zdravila je povezan s protrombinskim časom (PT), ravnjo serumskega albumina, jetrno encefalopatijo in ascitesom.

Dejavniki tveganja za poškodbo jeter, ki jo povzročijo zdravila

Farmakokinetika

Izločanje peroralno zaužitih zdravil iz jeter je odvisno od aktivnosti encimov, ki jih uničujejo, jetrnega očistka, pretoka krvi v jetrih in stopnje vezave zdravila na plazemske beljakovine. Farmakološki učinek zdravila je odvisen od relativne vloge vsakega od teh dejavnikov.

Če zdravilo aktivno absorbirajo jetra (visok jetrni očistek), pravimo, da se presnovi že s prvim prehodom. Absorpcijo zdravila omejuje hitrost pretoka krvi v jetrih, zato se očistek lahko uporabi za presojo pretoka krvi v jetrih. Primer takega zdravila je indocianin zeleno. Takšna zdravila so običajno dobro topna v lipidih. Če je pretok krvi v jetrih zmanjšan, na primer pri cirozi jeter ali srčnem popuščanju, se sistemski učinek zdravil, ki se presnovijo s prvim prehodom, okrepi. Podoben učinek imajo tudi zdravila, ki upočasnijo pretok krvi v jetrih, kot sta propranolol ali cimetidin.

Zdravila, ki se presnavljajo v jetrih med prvim prehodom, je treba dajati mimo portalne vene. Zato se glicerol trinitrat daje sublingvalno, lidokain pa intravensko.

Na izločanje zdravila z nizkim jetrnim očistkom, kot je teofilin, vpliva predvsem aktivnost encimov. Vloga jetrnega pretoka krvi je majhna.

Vezava na plazemske beljakovine omejuje prenos zdravila do jetrnih encimov. Ta proces je odvisen od nastajanja in razgradnje plazemskih beljakovin.

Presnova zdravil v jetrih

Glavni sistem za presnovo zdravil se nahaja v mikrosomski frakciji hepatocitov (v gladkem endoplazemskem retikulumu). Vključuje monooksigenaze z mešano funkcijo, citokrom C reduktazo in citokrom P450. Kofaktor je reducirani NADP v citosolu. Zdravila so podvržena hidroksilaciji ali oksidaciji, kar poveča njihovo polarizacijo. Alternativna reakcija faze 1 je pretvorba etanola v acetaldehid z alkoholnimi dehidrogenazami, ki jih najdemo predvsem v citosolu.

Presnova zdravil v jetrih

Zdravila, ki vplivajo na presnovo bilirubina

Zdravila lahko vplivajo na katero koli stopnjo presnove bilirubina. Takšne reakcije so predvidljive, reverzibilne in pri odraslih blage. Vendar pa lahko pri novorojenčkih povečane ravni nekonjugiranega bilirubina v možganih povzročijo bilirubinsko encefalopatijo (kernikterus). To stanje poslabšajo zdravila, kot so salicilati ali sulfonamidi, ki tekmujejo z bilirubinom za vezavna mesta na albuminu.

Zdravila, ki vplivajo na presnovo bilirubina

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnoza okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila

Poškodbe jeter, ki jih povzročijo zdravila, najpogosteje povzročajo antibiotiki, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kardiovaskularna, nevro- in psihotropna zdravila, torej praktično vsa sodobna zdravila. Treba je predpostaviti, da lahko katero koli zdravilo povzroči poškodbo jeter, in se po potrebi obrniti na proizvajalce in organizacije, odgovorne za varnost uporabljenih zdravil.

Diagnoza okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila

• Seznam hepatotoksičnih zdravil
• Hepatotoksičnost ogljikovega tetraklorida
• Hepatotoksičnost paracetamola

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]