Mezangioproliferativni glomerulonefritis

Za mezangioproliferativni glomerulonefritis je značilna proliferacija mezangialnih celic, širjenje mezangija in odlaganje imunskih kompleksov v mezangiju in pod endotelijem.

Mezangioproliferativni glomerulonefritis je dokaj pogosta morfološka vrsta glomerulonefritisa, ki (za razliko od prejšnjih variant) izpolnjuje vsa merila glomerulonefritisa kot imunsko-vnetne bolezni. Glavni simptomi mezangioproliferativnega glomerulonefritisa so proteinurija, hematurija in v nekaterih primerih nefrotski sindrom in arterijska hipertenzija. Potek mezangioproliferativnega glomerulonefritisa je relativno ugoden. V naših zgodnjih opazovanjih je bila 10-letna stopnja preživetja (pred nastopom terminalne ledvične odpovedi) 81 %. Trenutno obstaja težnja k razlikovanju različnih kliničnih in morfoloških variant, odvisno od razreda imunoglobulinov, ki prevladujejo v glomerularnih usedlinah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki in patogeneza IgA nefropatije

Vzroki in patogeneza nefropatije IgA so predmet intenzivnih raziskav. Ena hipoteza predlaga nenormalno glikozilacijo IgA, kar vodi do njegovega odlaganja v glomerulih in povzroča aktivacijo levkocitov ter vnetno kaskado.

Kot možni etiološki dejavniki se obravnavajo virusni (in drugi infekcijski), prehranski in endogeni antigeni. Med virusi se preučuje možna vloga respiratornih virusov, citomegalovirusa in virusa Epstein-Barr. Obsevanje tonzil z ultrazvočnim sevanjem (ki lahko spodbuja okužbo z virusom ARI) povzroča poslabšanje analize urina, zlasti pri bolnikih z makrohematurijo v anamnezi.

Obstajajo poročila o etiološki vlogi mikotoksina. Domneva se, da je mikotoksin, ki vstopi v črevesje in moti delovanje imunskega sistema sluznice, lahko vzrok za nastanek IgA-H pri ljudeh.

Med prehranskimi antigeni je bila pri nekaterih bolnikih dokazana vloga glutena. V serumu bolnikov z IgA-H so povečani titri IgA-AT proti gliadinu in drugim prehranskim beljakovinam. Možna je vloga endogenih antigenov, vključno z beljakovinami toplotnega šoka.

Pomembni so tudi genetski dejavniki. Opisane so bile povezave med IgA nefritisom in HLA-BW35, pa tudi z antigenom HLA-DR4. Možni so družinski primeri. Obstajajo znaki povezave med napredovanjem IgA-H in polimorfizmom gena ACE.

Za okvaro ledvic je značilen fokalni ali difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis ali druge vrste proliferativnega glomerulonefritisa. Trenutno obstaja težnja k razvrščanju drugih morfoloških tipov glomerulonefritisa z odlaganjem IgA v ledvicah kot IgA-H. Morfološko se aktivnost IgA-H ocenjuje z enakimi znaki kot aktivnost drugih morfoloških tipov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomi nefropatije IgA

Simptomi nefropatije IgA se razvijejo v mladosti, pogosteje pri moških. Pri 50 % bolnikov opazimo ponavljajočo se makrohematurijo, ki se pojavi pri febrilnih boleznih dihal v prvih dneh ali celo urah bolezni ("sinfaringealna makrohematurija"), redkeje po drugih boleznih, cepljenju ali težkem fizičnem naporu. Makrohematurijo pogosto spremljajo nizkointenzivne tope bolečine v spodnjem delu hrbta, prehodna hipertenzija in včasih vročina. Epizode makrohematurije se lahko pojavijo pri prehodni oligurični akutni odpovedi ledvic, ki jo verjetno povzroča blokada tubulov z eritrocitnimi cilindri.

V večini primerov te epizode minejo brez sledu, vendar obstajajo opisi bolnikov, pri katerih se ledvična funkcija po akutni odpovedi ledvic ni v celoti obnovila.

Pri drugih bolnikih je IgA nefritis latenten, z mikrohematurijo, pogosto z blago proteinurijo. Pri 15–50 % bolnikov (običajno starejših in/ali z mikrohematurijo) se lahko v poznih fazah pridruži nefrotski sindrom (v naših opazovanjih pri 25 % bolnikov), pri 30–35 % pa arterijska hipertenzija. Med našimi bolniki z mikrohematurijo so pogosto opazili sistemske simptome: artralgijo, mialgijo, Raynaudov sindrom, polinevropatijo, hiperurikemijo.

IgA nefropatija

Glavno mesto med različicami mezangioproliferativnega glomerulonefritisa zaseda glomerulonefritis z odlaganjem imunoglobulina A v glomerulih - IgA nefritis, IgA nefropatija (IgA-H), Bergerjeva bolezen. J. Berger in sodelavci so jo leta 1967 opisali kot ponavljajočo se benigno hematurijo. V naslednjih letih so z dolgotrajnim opazovanjem ugotovili, da se pri 20–50 % odraslih bolnikov delovanje ledvic sčasoma poslabša. Danes velja za persistentno ali počasi napredujočo bolezen.

Trenutno se obseg IgA-H znatno širi. Številni raziskovalci v to skupino uvrščajo tudi druge vrste nefritisa, pri katerih se IgA zazna v glomerulih. Hkrati se izraza "IgA nefritis" ali pogosteje "IgA nefropatija" postopoma nadomeščata z izrazom "mezangioproliferativni glomerulonefritis", čeprav se omenja, da IgA-H spada v veliko skupino mezangioproliferativnih nefritisa, ki vključuje glomerulonefritis z depoziti C3 in IgG ter glomerulonefritis z depoziti IgM.

Problem še dodatno zapleta nejasna povezava med IgA-H in hemoragičnim vaskulitisom (Schönlein-Henochova purpura), pri katerem so povišane tudi ravni serumskega IgA, v ledvicah pa se nahajajo usedline IgA, kar nakazuje na možnost, da je IgA-H monoorganska oblika hemoragičnega vaskulitisa.

Pogostost IgA nefritisa med drugimi vrstami glomerulonefritisa je približno 30 % v Aziji in 10–12 % v Evropi in Avstraliji. V nekaterih državah (Japonska) je IgA nefritis postal razširjen (25–50 %) med vsemi primeri kroničnega glomerulonefritisa. Po podatkih naše klinike je bil odkrit v 12,7 % od 1218 morfološko potrjenih primerov glomerulonefritisa (8,5 % vseh biopsij).

Diagnoza IgA nefropatije

V krvnem serumu 35–60 % bolnikov je vsebnost IgA povišana, prevladujejo pa njegove polimerne oblike. Stopnja povišanja IgA ne odraža kliničnega poteka bolezni in ne vpliva na prognozo. V serumu so odkriti tudi visoki titri imunskih kompleksov, ki vsebujejo IgA, v nekaterih primerih pa vsebujejo protitelesa proti bakterijskim, virusnim in prehranskim antigenom. Serumski komplement je običajno normalen.

Diferencialna diagnostika IgA nefropatije se izvaja z urolitiazo, tumorji ledvic, IgA nefritisom pri hemoragičnem vaskulitisu in kroničnem alkoholizmu, Alportovim sindromom in boleznijo tanke bazalne membrane.

Bolezen tanke bazalne membrane (benigna familiarna hematurija) je bolezen z dobro prognozo, ki se pojavlja z mikrohematurijo; običajno se deduje avtosomno dominantno; v ledvicah ni depozitov IgA; za končno potrditev diagnoze je potrebno izmeriti debelino GBM z elektronsko mikroskopijo, ki je pri bolezni tanke bazalne membrane 191 nm in pri IgA-H 326 nm.

Potek IgA-H je relativno ugoden, zlasti pri bolnikih z makrohematurijo. Ledvična odpoved se razvije po 10-15 letih pri 15-30 % bolnikov in napreduje počasi.

Dejavniki, ki poslabšajo prognozo nefropatije IgA:

• huda mikrohematurija;
• izrazita proteinurija;
• arterijska hipertenzija;
• odpoved ledvic;
• resnost morfoloških sprememb (glomerularna skleroza, intersticij);
• odlaganje IgA v stenah perifernih žil;
• moški spol;
• starejša starost ob nastopu bolezni.

L. Frimat in sodelavci (1997) so v prospektivni študiji opredelili 3 glavne klinične dejavnike slabe prognoze: moški spol, dnevno raven proteinurije nad 1 g in raven kreatinina v serumu nad 150 mmol/l.

IgA-H se pogosto ponovi v presadku, pri 50 % prejemnikov v 2 letih. Vendar pa ima presaditev ledvice s kadavera boljše preživetje presadka kot druge bolezni ledvic. Presaditev od HLA-identičnih sorojencev ni priporočljiva.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zdravljenje mezangioproliferativnega glomerulonefritisa in IgA nefropatije

Trenutno zdravljenje mezangioproliferativnega glomerulonefritisa in IgA nefropatije še ni razvito. To je mogoče delno pojasniti z veliko variabilnostjo izidov bolezni (terminalna odpoved ledvic se razvije le pri nekaterih bolnikih in z različno hitrostjo) in težavnostjo napovedovanja prognoze pri vsakem posameznem bolniku, tudi ob upoštevanju že uveljavljenih kliničnih in morfoloških prognostičnih dejavnikov. Večina doslej opravljenih študij, ki so zaključile, da se proteinurija kot posledica zdravljenja zmanjša ali funkcija stabilizira, temelji bodisi na individualnih opazovanjih bodisi na retrospektivni analizi podatkov.

Odprava žarišč okužbe, tonzilektomija

Učinkovitost drugih ukrepov za preprečevanje poslabšanj okužbe, in sicer odstranitev vira okužbe (tonzilektomija) in dolgotrajno zdravljenje z antibiotiki, je še vedno predmet razprav. Tonzilektomija sicer zmanjša število epizod makrohematurije, včasih pa tudi proteinurijo in raven IgA v serumu. Obstajajo dokazi o morebitnem zaviralnem učinku tonzilektomije na napredovanje ledvičnega procesa. V zvezi s tem se tonzilektomija lahko priporoči bolnikom s pogostimi poslabšanji tonzilitisa.

Nekateri avtorji menijo, da je kratkotrajno antibiotično zdravljenje akutne okužbe dihal ali prebavil upravičeno, zlasti kadar okužba izzove epizode makrohematurije.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroidi in citostatiki

Ni dokazov o pomembnem učinku imunosupresivov (glukokortikoidov ali njihove kombinacije s citostatiki) na potek počasi progresivnih oblik bolezni.

Velika multicentrična italijanska študija, ki je ocenjevala učinkovitost glukokortikoidov (izmenični režim) pri bolnikih z visokim tveganjem za napredovanje bolezni - raven proteinurije 1-3,5 g/dan, je potrdila zmanjšanje proteinurije in stabilizacijo delovanja ledvic.

V naših opazovanjih je bila citostatična terapija učinkovita pri 59 % bolnikov z mezangioproliferativnim glomerulonefritisom. V randomizirani prospektivni študiji je bila učinkovitost pulzne terapije s ciklofosfamidom enaka kot pri peroralni uporabi, vendar je bilo stranskih učinkov bistveno manj.

Ciklofosfamid, dipiridamol, varfarin (fenilin)

Ta trikomponentna metoda (ciklofosfamid 6 mesecev, drugi dve zdravili 3 leta) je v kontrolirani študiji iz Singapurja zmanjšala proteinurijo in stabilizirala delovanje ledvic. Vendar pa ponovna ocena bolnikov v singapurski študiji po 5 letih ni pokazala razlike v hitrosti napredovanja ledvične odpovedi pri zdravljenih in nezdravljenih bolnikih.

Ciklosporin v odmerku 5 mg/kg x dan) je v randomizirani študiji zmanjšal proteinurijo, koncentracijo serumskega IgA in izražanje receptorjev za interlevkin-2 na celicah T. V. Chabova in sod. (1997) so zdravili 6 bolnikov z nefropatijo IgA s proteinurijo nad 3,5 g/dan (povprečno 4,66 g/dan) in ravnjo kreatinina manjšo od 200 μmol/l s ciklosporinom A; proteinurija se je po 1 mesecu zmanjšala na 1,48 in po 12 mesecih na 0,59 g/dan. Zapleti: hipertenzija (4 bolniki), hipertrihoza (2 bolnika), bruhanje (1 bolnik). V naših študijah je ciklosporin A povzročil remisijo pri 4 od 6 bolnikov z odporno ali od steroidov odvisno MPGN z nefrotskim sindromom.

Ribje olje, ki vsebuje omega-3 polinenasičene maščobne kisline (ki zavirajo sintezo vnetnih prostaglandinov), je bilo v treh kontroliranih preskušanjih neučinkovito pri bolnikih z IgA nefritisom, v enem kontroliranem preskušanju pa je pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem (kreatinin < 3 mg %), ki so 2 leti prejemali 12 g ribjega olja na dan, upočasnilo napredovanje ledvične odpovedi.

Glede na resnost prognoze različnih variant nefropatije IgA lahko priporočimo naslednje terapevtske pristope:

• Agresivno zdravljenje ni indicirano za bolnike z izolirano hematurijo (zlasti z epizodami sinafaringealne makrohematurije), blago proteinurijo (<1 g/dan) in normalnim delovanjem ledvic. Predpišejo se lahko zaviralci ACE (za nefroprotektivne namene) in dipiridamol;
• Bolnikom s tveganjem za napredovanje bolezni (proteinurija > 1 g v 24 urah, arterijska hipertenzija, normalno ali zmerno zmanjšano delovanje ledvic ali morfološki znaki aktivnosti bolezni) se lahko predpiše:
  • Zaviralci ACE: dolgotrajna uporaba tudi pri normalnem krvnem tlaku;
  • ribje olje: 12 g/dan 2 leti (učinkovitost je še vedno vprašljiva);
  • kortikosteroidi: peroralna uporaba prednizolona vsak drugi dan, začenši s 60 mg/dan 3 mesece s postopnim zmanjševanjem odmerka;
• Bolniki s hudo proteinurijo (>3 g/dan) ali nefrotskim sindromom so indicirani za aktivno zdravljenje - glukokortikoidi, citostatiki (tudi v obliki pulzne terapije CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]