Hipotiroidizem pri nosečnicah

Hipotiroidizem med nosečnostjo je klinični sindrom, ki ga povzroča dolgotrajno, vztrajno pomanjkanje ščitničnih hormonov v telesu ali zmanjšanje njihovega biološkega učinka na tkivni ravni.

Nosečnost je obdobje, ki predstavlja velik fiziološki stres tako za mater kot za plod. Kadar nosečnost zapletejo endokrine motnje, kot je hipotiroidizem, je lahko potencial za neželene učinke na mater in plod ogromen.

Ženske s hipotiroidizmom imajo zmanjšano plodnost; tudi če zanosijo, se poveča tveganje za splav, poveča pa se tudi tveganje za gestacijsko hipertenzijo, anemijo, odcepitev posteljice in poporodno krvavitev.[ 1 ] Tveganje za te zaplete je večje pri ženskah z očitno kot s subklinično hipotiroidizmom.

Epidemiologija

V regijah z blagim pomanjkanjem joda je nosečnost dokaj močan dejavnik pri spodbujanju ščitnice. Delovanje ščitnice se med nosečnostjo spodbuja s povečanjem stopnje vezave ščitničnih hormonov na krvne beljakovine, povečanjem ravni humanega horionskega gonadotropina (hCG), ki ima šibek "tirotropni" učinek, nezadostno oskrbo materine ščitnice z jodom zaradi povečanega izločanja joda z urinom med nosečnostjo in porabe joda s strani fetoplacentalnega kompleksa, pa tudi s povečano dejodinacijo tiroksina (T4) v posteljici. Vsi zgoraj navedeni mehanizmi so prilagodljive fiziološke narave in ob zadostni količini joda vodijo do dejstva, da se proizvodnja ščitničnih hormonov v prvi polovici nosečnosti poveča za 30–50 %. Zmanjšan vnos joda med nosečnostjo vodi do kronične stimulacije ščitnice, relativne gestacijske hipotiroksinemije (povečanje proizvodnje T4 le za 15–20 %) in nastanka golše, tako pri materi kot pri plodu.

Incidenca novo diagnosticiranega hipotiroidizma med nosečnostjo (po različnih virih) se giblje od 2 do 5 %. Prevalenca protiteles proti tiroidni peroksidazi v populaciji nosečnic je 5–14 %. Prevalenca tiroidnih protiteles (tudi z normalnim začetnim delovanjem in strukturo ščitnice) med nosečnostjo spremlja povečano tveganje za spontani splav v zgodnjih fazah, manifestacijo hipotiroidizma in razvoj poporodnega tiroiditisa.

V zvezi s tem morajo po sodobnih priporočilih vse ženske, ki živijo v območjih pomanjkanja joda, v 8–12 tednih nosečnosti (in optimalno v fazi načrtovanja nosečnosti) določiti raven tiroidnega stimulirajočega hormona (TSH), prostega T4 in protiteles proti tiroidni peroksidazi v krvnem serumu.

Razširjenost hipotiroidizma med nosečnostjo je ocenjena na 0,3–0,5 % za očitni hipotiroidizem in 2–3 % za subklinični hipotiroidizem.[ 2 ]

Vzroki hipotiroidizem pri nosečnicah

Avtoimunski tiroiditis je najpogostejši vzrok hipotiroidizma med nosečnostjo. Drugi vzroki vključujejo ablacijo ščitnice z radiojodom za zdravljenje hipertiroidizma ali raka ščitnice, operacijo tumorjev ščitnice in redkeje centralni hipotiroidizem, vključno z zunajmaterničnimi ščitnicami, ter zdravila, kot sta rifampin in fenitoin, ki pospešujeta presnovo ščitnice. Vendar pa pomanjkanje joda ostaja eden glavnih vzrokov za hipotiroidizem, tako očiten kot subkliničen, po vsem svetu.

Simptomi hipotiroidizem pri nosečnicah

Hipotiroidizem med nosečnostjo je običajno asimptomatski, zlasti v subklinični obliki. Znaki in simptomi, ki kažejo na hipotiroidizem, vključujejo nezadostno pridobivanje telesne teže, intoleranco na mraz, suho kožo in zapoznelo sproščanje globokih tetivnih refleksov. Z nosečnostjo so pogosto povezani tudi drugi simptomi, kot so zaprtje, utrujenost in letargija.

Subklinični hipotiroidizem

Subklinični hipotiroidizem je opredeljen kot povišan TSH z normalnimi koncentracijami FT4 in FT3. Prevalenca subkliničnega hipotiroidizma med nosečnostjo je ocenjena na 2–5 %.[ 3 ] Skoraj vedno je asimptomatski. Ženske s subkliničnim hipotiroidizmom imajo večjo verjetnost, da bodo pozitivne na protitelesa proti TPO, kot ženske z evtirozo (31 % v primerjavi s 5 %).[ 4 ] Etiologija je podobna kot pri očitnem hipotiroidizmu. Ker so številne študije pokazale, da je subklinični hipotiroidizem povezan z neželenimi izidi za mater in plod, večina smernic priporoča nadomestno zdravljenje s tiroksinom pri ženskah s subkliničnim hipotiroidizmom. Čeprav je bilo dokazano, da zdravljenje s tiroksinom izboljša porodniške izide, ni bilo dokazano, da bi spremenilo dolgoročni nevrološki razvoj potomcev.

Obrazci

Razlikujemo med primarnim hipotiroidizmom, ki ga povzroča zmanjšanje količine delujočega tkiva ščitnice, in centralnim hipotiroidizmom (hipofizo in hipotalamus).

Nevarnost hipotiroidizma za mater in plod

Neustrezno zdravljenje materinega hipotiroidizma lahko povzroči zaplete v nosečnosti, kot so spontani splavi (19,8 %), zgodnja toksikoza (33 %), grozeča prekinitev nosečnosti v različnih fazah nosečnosti (62 %), anemija zaradi pomanjkanja železa (66 %), gestoza (11,2 %), fetoplacentalna insuficienca (70 %), ablacija posteljice (5 %), intrauterina smrt ploda (2–7 %) in poporodna krvavitev (4,2 %).

Pri plodu ima lahko transplacentalni prehod materinega tiroksina v zgodnji nosečnosti ključno vlogo pri normalnem razvoju možganov. Tako smo pri 19,8 % otrok opazili manifestacije perinatalne encefalopatije. Pogostost ante- in intranatalne hipoksije ter asfiksije pri tej skupini novorojenčkov je bila 19,6 %, hipotrofije pa 13,7 %. Tudi če se rodijo zdravi, ima lahko 50 % otrok mater z nezadostno kompenziranim hipotiroidizmom oslabljeno puberteto, zmanjšano intelektualno funkcijo in visoko obolevnost. Pri otrocih, rojenih materam s povišanimi ravnmi protiteles proti tiroidni peroksidazi, se tudi pri normalnem delovanju ščitnice poveča tveganje za duševno zaostalost.

Zapleti in posledice

Nezdravljen materin hipotiroidizem lahko pri novorojenčku povzroči prezgodnji porod, nizko porodno težo in odpoved dihanja.

Številne študije Mana in sodelavcev [ 5 ], Haddowa in sodelavcev [ 6 ] ter novejše študije Rowetta in sodelavcev ter Popa in sodelavcev [ 7 ] so zagotovile prepričljive dokaze, da imajo otroci, rojeni materam s hipotiroidizmom, znatno povečano tveganje za okvaro IQ, nevrološkega razvoja in učnih sposobnosti. Otroci, rojeni nezdravljenim ženskam s hipotiroidizmom, so imeli IQ, ki je bil za 7 točk nižji od povprečnega IQ otrok, rojenih zdravim ženskam in ženskam, ki so prejemale dodatke tiroksina. To tveganje ne velja le za otroke, rojene nezdravljenim ženskam, temveč tudi za ženske, ki so prejemale neoptimalne dodatke. Študija Rowetta in sodelavcev je pokazala, da so imeli ti otroci blage primanjkljaje v splošni inteligenci, vendar vizualno-prostorske sposobnosti, jezik, fine motorične sposobnosti in predšolske sposobnosti niso bile prizadete. Ta študija poudarja potrebo po ustreznem spremljanju žensk po začetku zdravljenja.

Otroci, rojeni materam s pomanjkanjem joda, so se odrezali še slabše: povprečni svetovni primanjkljaj IQ je bil več kot 10 točk, mnogi pa so imeli tudi motnjo pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo.[ 8 ]

Diagnostika hipotiroidizem pri nosečnicah

Pri subkliničnem primarnem hipotiroidizmu se ob normalni vsebnosti prostega T4 odkrije izolirano povečanje koncentracije tirotropina, pri manifestnem primarnem hipotiroidizmu pa se odkrije kombinacija povečane ravni TSH in zmanjšane koncentracije prostega T4. Pri sekundarnem hipotiroidizmu se zmanjša tako vsebnost TSH kot T4.

V skoraj 90 % primerov je vzrok spontanega hipotiroidizma avtoimunski tiroiditis. Osnova za diagnozo avtoimunskega tiroiditisa se po priporočilih Ruskega združenja endokrinologov (2002) šteje za naslednje "glavne" klinične in laboratorijske znake.

• Primarni hipotiroidizem (manifestni ali perzistentni subklinični).
• Prisotnost protiteles proti tkivu ščitnice in ultrazvočni znaki avtoimunske patologije (povečan volumen v hipertrofični obliki, difuzno zmanjšanje ali povečanje ehogenosti in heterogenosti tkiva ščitnice). Antitiroidna protitelesa ( protitelesa proti tiroglobulinu, protitelesa proti tiroidni peroksidazi) so pri avtoimunskem tiroiditisu določena v 80–90 % primerov in praviloma v zelo visokih titrih. Med protitelesi proti tkivu ščitnice so protitelesa proti tiroidni peroksidazi temeljnega pomena pri diagnozi avtoimunske bolezni, saj je izolirano prenašanje protiteles proti tiroglobulinu izjemno redko in ima manjši klinični in diagnostični pomen.

Če ni vsaj enega od teh diagnostičnih znakov, je diagnoza avtoimunskega tiroiditisa verjetnostna.

Če se pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost brez hipotiroidizma, z ultrazvokom odkrijejo protitelesa proti ščitnici in/ali znaki avtoimunskega tiroiditisa, je treba pred zanositvijo pregledati delovanje ščitnice (koncentracije TSH in prostega T4 v krvi) in ga spremljati v vsakem trimesečju nosečnosti. Če se odkrije hipotiroidizem (manifestni ali subklinični), se nemudoma predpiše zdravljenje z natrijevim levotiroksinom.

Dinamično spremljanje nosečnice s hipotiroidizmom

• V kompenziranem stanju hipotiroidizma je pogostost opazovanja pri endokrinologu enkrat na 8–12 tednov, pri porodničarju-ginekologu pa v skladu s standardi.
• Prenatalna diagnostika stanja ploda se izvaja med genetskim presejanjem: ultrazvok v 10.–14. tednu za oceno anatomije ploda in stanja horiona z merjenjem debeline nuhalne svetline za oblikovanje skupine tveganja za prirojene malformacije in kromosomsko patologijo; v 22.–24. tednu za oceno anatomije ploda, stanja posteljice in količine amnijske tekočine za ugotavljanje prirojenih malformacij in markerjev (absolutnih in relativnih) kromosomske patologije pri plodu; v 34. tednu za oceno anatomije in stopnje razvoja ploda, za ugotavljanje prirojenih malformacij pri plodu ob njihovem poznem odkritju. V 16.–20. tednu se materi odvzamejo vzorci krvi za testiranje vsaj dveh serumskih markerjev: α-fetoproteina (AFP) in hCG. Invazivna diagnostika stanja ploda (aminocenteza, kordocenteza, biopsija horiona) se izvaja po indikacijah po posvetu z genetikom.
• Od 20. tedna naprej se izvaja Dopplerjev ultrazvočni pregled pretoka krvi v popkovni arteriji, aorti in srednji možganski arteriji ploda. Pogostost ultrazvočnega pregleda je enkrat na 4 tedne.
• Od 12. tedna nosečnosti, enkrat mesečno - študija hormonov fetoplacentalnega kompleksa (placentni laktogen, progesteron, estriol, kortizol) in AFP. Ocena pridobljenih rezultatov mora biti dinamična, celovita, z uporabo percentilne ocene vseh petih parametrov.
• Od 26. tedna nosečnosti je indicirana kardiotokografska študija z objektivno oceno kazalnikov gibljivosti maternice in srčnega utripa ploda (HR).

Zdravljenje hipotiroidizem pri nosečnicah

Zdravljenje hipotiroidizma med nosečnostjo se zmanjša na predpisovanje nadomestnega zdravljenja s ščitničnimi hormoni (natrijev levotiroksin), takoj po začetku nosečnosti pa se odmerek natrijevega levotiroksina poveča za približno 50 mcg/dan.

V primeru hipotiroidizma, prvič odkritega med nosečnostjo (tako manifestnega kot subkliničnega), ali v primeru dekompenzacije že obstoječega hipotiroidizma, se takoj predpiše celoten nadomestni odmerek natrijevega levotiroksina, torej brez postopnega povečevanja.

Natrijev levotiroksin je treba jemati na prazen želodec 30–40 minut pred obroki. Glede na to, da lahko nekatera zdravila znatno zmanjšajo biološko uporabnost natrijevega levotiroksina (npr. kalcijev karbonat, železovi pripravki), je treba jemanje drugih zdravil po možnosti odložiti za 4 ure po jemanju natrijevega levotiroksina.

Študije koncentracij TSH in prostega T4 med jemanjem natrijevega levotiroksina se izvajajo vsakih 8–12 tednov. Vsebnost TSH se pri predpisovanju ščitničnih hormonov spreminja zelo počasi, zato se med nosečnostjo končni odmerek natrijevega levotiroksina določi na podlagi koncentracije prostega T4 v krvnem serumu, ki mora biti bližje zgornji meji laboratorijske norme.

Pri določanju vsebnosti prostega T4 pri nosečnicah, ki prejemajo nadomestno zdravljenje z natrijevim levotiroksinom, zdravila ne smemo jemati pred odvzemom krvi za hormonsko analizo, saj so v tem primeru lahko rezultati testa nekoliko precenjeni. Kadar se testira samo TSH, jemanje natrijevega levotiroksina ne bo vplivalo na rezultate testa.

Odmerek natrijevega levotiroksina se postopoma povečuje skozi celotno nosečnost, do konca nosečnosti pa se poveča za 30–50 %.

Ni razloga za zavrnitev obveznega vnosa profilaktičnih fizioloških (200 mcg/dan kalijevega jodida) odmerkov joda za vse nosečnice, ki živijo na območjih s pomanjkanjem joda (bolnice z avtoimunskim tiroiditisom in izoliranim nosilstvom protiteles proti ščitnici niso izjema).

Zdravljenje grozečega splava

Zdravljenje se izvaja po splošno sprejetih shemah. Pripravki iz skupine β-adrenomimetikov (fenoterol, heksoprinalin) niso kontraindicirani pri zdravljenju grozečega splava pri bolnicah s hipotiroidizmom.

Preprečevanje in zdravljenje fetoplacentalne insuficience

Glede na visoko tveganje za razvoj fetoplacentalne insuficience pri bolnicah s hipotiroidizmom je v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti za profilaktične namene priporočljivo uporabljati kompleks presnovne terapije 21 dni.

Ko se pojavijo klinični in laboratorijski znaki fetoplacentalne insuficience, se zdravljenje izvaja v porodniški bolnišnici. Kompleksno zdravljenje fetoplacentalne insuficience vključuje infuzije vazoaktivnih, presnovnih in presnovno izboljšujočih zdravil.

Inhalacije heparina

Pri zdravljenju fetoplacentalne insuficience pri nosečnicah z boleznimi ščitnice je priporočljivo uporabljati inhalacije natrijevega heparina. Prednosti metode vključujejo odsotnost koagulacijskih (krvavitev, trombocitopenija, simptom "rebound") in injekcijskih (hematomi, nekroza, abscesi) zapletov, možnost dolgotrajne uporabe in odsotnost potrebe po strogem nadzoru koagulacije med terapijo.

Indikacije:

• primarna fetoplacentalna insuficienca;
• dekompenzirana oblika fetoplacentalne insuficience;
• preprečevanje gestoze;
• prisotnost blage do zmerne gestoze.

Glede na neprepustnost placentne pregrade za natrijev heparin je njegova uporaba možna v kateri koli fazi nosečnosti. Kontraindikacije:

• ugotovljena motnja hemostaze (hemofilija);
• zmanjšanje vsebnosti protrombina na manj kot 50 %;
• trombocitopenija pod 100 g/l;
• hipofibrinogenemija manjša od 1 g/l. Odmerjanje

Za preprečevanje gestoze: dnevni odmerek - 250-300 U/kg, trajanje tečaja - 5-7 dni, število tečajev - 2-3, premori med tečaji - 2 dni.

Za zdravljenje fetoplacentalne insuficience in gestoze: dnevni odmerek - 500–700 U/kg, trajanje tečaja - 21–28 dni, število tečajev - 1–2, premori med tečaji - 2–3 tedne.

Vdihavanja se izvajajo 2-krat na dan z intervalom 12 ur.

Za zdravljenje anemije pri nosečnicah s hipotiroidizmom je potrebna kombinacija železa, folne kisline in vitaminov skupine B, saj hipotiroidizem zmanjša kislost želodčnega soka in se v pogojih aklorhidrije zmanjša absorpcija zgoraj omenjenih vitaminov in mikroelementov. Priporočeno zdravilo je železov sulfat + folna kislina + cianokobalamin (Ferro-Folgamma), 1 kapsula 3-krat na dan, po obroku. Trajanje tečaja je 4 tedne.

Indikacije za hospitalizacijo

• V primeru resne grožnje prekinitve nosečnosti je indicirana hospitalizacija v porodniški bolnišnici za terapijo, namenjeno podaljšanju nosečnosti.
• Če se odkrijejo znaki fetoplacentalne insuficience, je potrebna hospitalizacija v kateri koli fazi nosečnosti za pregled in zdravljenje.
• Pri 37–38 tednih – hospitalizacija za skrbno spremljanje ploda, zdravljenje porodniških zapletov in izbiro optimalnega časa in načina poroda.

Izbira odmerka natrijevega levotiroksina v odsotnosti gestacijskih zapletov ne zahteva bolnišničnega zdravljenja in je možna ambulantno.

Vodenje poroda pri bolnicah s hipotiroidizmom

Potek poroda pri hipotiroidizmu pogosto zapletejo prezgodnja ruptura amnijske tekočine, patološka preliminarna menstruacija, fetalna hipoksija in poporodna krvavitev.

Da bi preprečili morebitne nepravilnosti pri porodu pri tej kategoriji bolnic, je priporočljivo izvajati programiran porod, ko je telo biološko popolnoma pripravljeno na porod:

• po potrebi zagotoviti terapevtsko porodniško anestezijo med porodom in ustrezno lajšanje bolečin;
• V primeru nepravočasnega odtekanja amnijske tekočine uporabite zdravila iz skupine prostaglandinov ali oksitocin za sprožitev poroda; če se odkrije šibkost poroda, pravočasno uporabite oksitocin za sprožitev poroda v ustreznih odmerkih.

Po naših podatkih je pogostost poporodnih krvavitev pri bolnicah s hipotiroidizmom 4,2 % (s povprečno populacijsko stopnjo 0,5 %). Skoraj vsaka deseta bolnica s hipotiroidizmom ima zapleten potek posteljice in zgodnjega poporodnega obdobja. V zvezi s tem je preprečevanje krvavitev pri tej kategoriji nosečnic še posebej pomembno (vodenje poroda s priključitvijo infuzijskega sistema, ustrezno lajšanje bolečin, pravočasno dajanje uterotoničnih zdravil).

Dojenje

Dojenje ni kontraindicirano pri bolnicah s hipotiroidizmom. Po porodu je treba odmerek natrijevega levotiroksinata zmanjšati na začetni odmerek. Ob polni dojenju se lahko potreba po natrijevem levotiroksinu poveča v povprečju za 20 %.

V poporodnem obdobju se pri ženskah s protitelesi proti ščitnici lahko razvije poporodni tiroiditis. Po neobvezni fazi destruktivnega hipertiroidizma, ki se pojavi kot neboleč asimptomatski tiroiditis (1.–4. mesec poporodnega obdobja), se v približno 23 % primerov pojavi faza perzistentnega hipotiroidizma (5.–7. mesec poporodnega obdobja). V tem primeru se predpiše nadomestno zdravljenje z natrijevim levotiroksinom po običajni shemi.

Preprečevanje

Glede na to, da zgodnje faze embriogeneze (do 12 tednov) nadzirajo le materini ščitnični hormoni, je treba kompenzacijo hipotiroidizma izvesti v fazi priprave na nosečnost. Kompenzirani hipotiroidizem ni kontraindikacija za načrtovanje nosečnosti.

V predporodni fazi se določi vsebnost prostega T4 v krvnem serumu in prilagodi odmerek natrijevega levotiroksina. Menijo, da ustrezna kompenzacija hipotiroidizma v fazi načrtovanja nosečnosti ustreza koncentraciji TSH 0,4–2,0 mIU/l in koncentraciji prostega tiroksina (T4) bližje zgornji meji norme.

Ženske z dekompenziranim hipotiroidizmom pogosto doživljajo motnje menstrualnega cikla različne resnosti (najpogosteje hipoluteinizem), kar lahko ob nosečnosti povzroči tveganje za prezgodnjo prekinitev nosečnosti in razvoj primarne fetoplacentalne insuficience (FPI). Poleg tega se hiperprolaktinemija odkrije pri približno 40 % bolnic s primarnim hipotiroidizmom. Ustrezno nadomestno zdravljenje z natrijevim levotiroksinom v večini primerov normalizira izločanje prolaktina.

Glede na visoko pogostost prirojenih malformacij ploda (PMP) pri novorojenčkih mater s hipotiroidizmom (po naših podatkih - 10,3 %), v perikoncepcijskem obdobju (optimalno 2-3 mesece pred spočetjem) in do 12 tednov nosečnosti je indicirana uporaba multivitaminskih pripravkov z visoko vsebnostjo folne kisline (0,8-1,0 mg) ali tabletirane folne kisline 1 mg/dan.

Napoved

Prognoza za hipotiroidizem je ugodna. Če se hipotiroidizem prvič odkrije med nosečnostjo (zlasti subklinični), se lahko tiroksin v poporodnem obdobju prekine z naknadno revizijo diagnoze.

1. Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A in sod. Razširjenost pomanjkanja ščitnice pri nosečnicah. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:41–6.
2. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Očitna in subklinična hipotiroidizem, ki zapleta nosečnost. Thyroid. 2002;12:63–6.
3. Man EB, Jones WS, Holden RH, Mellits ED. Delovanje ščitnice v nosečnosti pri ljudeh, 8, Zaostanek potomcev, starih 7 let: povezava z materino starostjo in delovanjem ščitnice pri materi. Am J Obstet Gynecol. 1971;111:905–16.
4. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J in sod. Pomanjkanje ščitnice pri materi med nosečnostjo in posledični nevropsihološki razvoj otroka. N Engl J Med. 1999;341:549–555.
5. Rovet JF. Nevrorazvojne posledice materinega hipotiroidizma med nosečnostjo (povzetek 88; letno srečanje Ameriškega združenja za ščitnico) Thyroid. 2004;14:710.
6. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ in sod. Nizke koncentracije prostega tiroksina pri materi v zgodnji nosečnosti so povezane z okvarjenim psihomotoričnim razvojem v povojih. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149–55.
7. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G in sod. Motnje pomanjkanja pozornosti in hiperaktivnosti pri potomcih mater, izpostavljenih blagemu do zmernemu pomanjkanju joda: možna nova motnja pomanjkanja joda v razvitih državah. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6054–60.
8. Woeber KA Subklinična disfunkcija ščitnice. Arch Intern Med. 1997; 157: 1065–8.
9. Jayme JJ, Ladenson PW. Subklinična disfunkcija ščitnice pri starejših. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:79–86.