Rak na ledvicah

Rak ledvic je deseti najpogostejši maligni tumor in je po stopnji rasti drugi najpogostejši za rakom prostate. Incidenca raka ledvičnih celic doseže vrhunec pri 70 letih. Moški zbolevajo za to boleznijo dvakrat pogosteje kot ženske.

[ 1 ]

Epidemiologija

Rak ledvic je najpogostejša onkološka bolezen ledvičnega tkiva. Tumorji ledvične medenice in sarkomi (Wilmsovi tumorji) so redki. Slednji prizadenejo le otroke, saj je do 90 % Wilmsovih tumorjev diagnosticiranih pri bolnikih, mlajših od 5 let.

Vsako leto se na svetu registrira 189,1 tisoč novih primerov te bolezni (2,2 % med malignimi novotvorbami pri moških in 1,5 % pri ženskah) in 91,1 tisoč smrti. Povprečna starost okuženih je 61,4 leta, umrlih pa 66 let.

Prej so domnevali, da rak ledvic izvira iz nadledvičnih žlez, zato so to kategorijo neoplazem imenovali hipernefromi. Trenutno je običajno razlikovati med več vrstami raka ledvic. Najpogostejši (v 70–80 % primerov raka ledvic) je svetlocelični (nepapilarni) tip tumorja (svetlocelični RCC). Domneva se, da svetlocelični rak ledvic izvira iz proksimalnih delov ledvičnih tubulov.

Druga tipična vrsta raka ledvic (10–15 % primerov) je papilarni karcinom ledvic; za številne papilarne oblike raka ledvic je značilen relativno ugoden potek. Kromofobni tumorji predstavljajo 5 % raka ledvic in jih prav tako zaznamuje dobra prognoza. Karcinomi zbiralnih delov ledvičnih tubulov so precej redki (manj kot 1 % raka ledvic) in predstavljajo najbolj agresivno vrsto neoplazem v tej lokalizaciji.

Karcinomi ledvičnih celic predstavljajo približno 3 % vseh rakov pri odraslih. Incidenca raka ledvic se letno poveča za približno 2,5 %. Individualno tveganje za raka ledvic je 0,8–1,4 %, odvisno od spola in prisotnosti dejavnikov tveganja. Povečanje incidence raka ledvic je vsaj delno posledica široke uvedbe volumetričnih preglednih metod (ultrazvočna diagnostika, računalniška tomografija, jedrska magnetna resonanca), ki omogočajo odkrivanje majhnih, asimptomatskih neoplazem. Vendar pa se tudi incidenca napredovalih oblik raka ledvic še naprej povečuje, kar kaže na obstoj »pravega« povečanja incidence.

Najvišjo incidenco raka ledvic opazimo v Severni Ameriki in Skandinaviji. Redka pojavnost raka ledvic je značilna za Južno Ameriko, Azijo in Afriko. Moški zbolevajo za rakom ledvic približno dvakrat pogosteje kot ženske. Najvišja incidenca je v starosti 50–70 let; zaradi dedne narave patogeneze se rak ledvic lahko pojavi veliko prej, pogosto pri ljudeh, mlajših od 40 let.

Po vsem svetu se incidenca raka ledvic giblje med približno 2,0 in 12,0 na 100.000 ljudi. Visoke stopnje so značilne za razvite države v Ameriki in Evropi, nizke stopnje pa za Azijo, vključno z Japonsko, Indijo in Kitajsko.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki rak na ledvicah

Veliko število študij je bilo posvečenih raku ledvic, vendar etiologija te vrste tumorja še vedno ni jasna. Ugotovljenih je bilo več skupin dejavnikov tveganja, ki prispevajo k razvoju te neoplazme.

Znani dejavniki tveganja lahko le delno pojasnijo razlike v pojavnosti raka ledvic. Najbolj ponovljivi podatki so pridobljeni za kajenje: domneva se, da ta navada poveča verjetnost razvoja bolezni za približno 2-krat, pri čemer so "težki" kadilci najbolj ogroženi. Rak ledvic je povezan tudi s prekomerno telesno težo. Povečana pojavnost raka ledvic je opažena pri zlorabi hrane živalskega izvora, medtem ko ljudje, nagnjeni k vegetarijanski prehrani, manj pogosto zbolijo za rakom ledvic. Tveganje za bolezen se nekoliko poveča pri uporabi estrogenov. Stik z različnimi kemikalijami, zlasti pri delu, lahko prav tako prispeva k razvoju raka ledvic.

Obstajajo dokazi o povezavi med prisotnostjo arterijske hipertenzije in povečano verjetnostjo razvoja tumorja. Tveganje za raka ledvic se močno poveča v terminalnih fazah ledvične odpovedi; napredek hemodialize je ustrezne klinične situacije naredil združljive z življenjem, kar je privedlo do pojava nove etiološke kategorije raka ledvic.

Spol in starost

Incidenca raka ledvic je odvisna od starosti in doseže svoj vrhunec pri 70 letih. Moški trpijo za to patologijo dvakrat pogosteje kot ženske.

[ 7 ], [ 8 ]

Kajenje

Sedaj je dokazano, da je kajenje tobaka eden najpomembnejših dejavnikov tveganja za razvoj različnih malignih neoplazem, vključno z rakom ledvic. Tveganje za raka ledvic pri kadilcih obeh spolov se poveča od 30 do 60 % v primerjavi z nekadilsko populacijo.

Poleg tega velja, da več cigaret kot se pokadi dnevno in dlje ko se kadi, večja je verjetnost za razvoj raka ledvic. Ko prenehate kaditi, se verjetnost za razvoj bolezni zmanjša.

Debelost in prekomerna telesna teža

Večina študij je potrdila škodljiv vpliv prekomerne telesne teže na verjetnost razvoja raka ledvic. Debelost poveča pojavnost raka ledvic za 20 %. To je lahko posledica povečane koncentracije endogenih estrogenov in biološke aktivnosti inzulinu podobnih rastnih faktorjev.

Arterijska hipertenzija

Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, ki ima 5 let ali več anamneze, je bilo opaženo povečanje tveganja za razvoj raka ledvic za 20 %. Preučuje se vprašanje vpliva antihipertenzivnih zdravil na razvoj malignega procesa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravila

Mnogi avtorji povezujejo pojav raka ledvic z uporabo diuretikov. Tveganje za razvoj te patologije pri bolnikih, ki so prejemali diuretike za različne indikacije, je več kot 30 %.

Glede na vlogo debelosti kot dejavnika tveganja je bil ocenjen vpliv zdravil za hujšanje na tveganje za raka ledvic. Ugotovljeno je bilo, da zdravila, ki vsebujejo amfetamin, znatno povečajo tveganje za raka ledvic.

Analgetiki, ki vsebujejo fenacetin, prav tako prispevajo k razvoju malignega procesa v ledvičnem parenhimu.

Sladkorna bolezen

V literaturi obstajajo dokazi o povečani incidenci raka ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Tesna povezava med sladkorno boleznijo, debelostjo in hipertenzijo otežuje oceno dejanskega vpliva vsake od teh bolezni na incidenco raka ledvic.

Reproduktivni in hormonski dejavniki

Potencialni patogenetski pomen hormonskih dejavnikov pri razvoju raka ledvic je bil dokazan v študijah na živalih. Receptorje za spolne hormone so odkrili v zdravih in malignih tkivih ledvic živali. Vendar pa ni jasnih dokazov o škodljivem učinku estrogenov na tveganje za raka ledvic pri ljudeh.

Dieta

Epidemiološke študije so pokazale korelacijo med pojavnostjo raka ledvic in uživanjem mesa, rastlinskih izdelkov, pa tudi margarine in masla. Vendar pa ni bil ugotovljen noben zanesljiv vpliv specifičnih živil na pojavnost raka ledvic. Možno je, da patogenetski pomen ni v samih izvirnih izdelkih, temveč v snoveh, ki nastanejo med procesom kuhanja. Heterociklični amini, ki nastanejo med toplotno obdelavo mesa, imajo dokazan kancerogen učinek. Po mnenju večine avtorjev uživanje zelenjave in sadja pomaga zmanjšati tveganje za raka ledvic.

Poklic

Rak ledvic ni poklicna bolezen. Vendar pa so bili objavljeni podatki o povečanem tveganju za razvoj te patologije pri ljudeh, zaposlenih v tkanju, gumarstvu, proizvodnji papirja ter v stiku z industrijskimi barvili, pesticidi in solmi težkih kovin.

Dedni rak ledvic

V povezavi z rakom ledvic je bilo opisanih več oblik dednih patologij.

Najbolj znan je von Hippel-Lindauov sindrom. Ta sindrom temelji na mutaciji zarodne linije v genu VHL, ki je bila omenjena zgoraj. Patološki pregled ledvic bolnikov z dedno okvaro enega od alelov VHL nam omogoča, da identificiramo na stotine, včasih pa celo tisoče lokusov maligne transformacije. Poleg raka ledvic imajo lahko nosilci mutantnega gena tudi neoplazme trebušne slinavke, nadledvičnih žlez, možganov itd. Kljub temu, da von Hippel-Lindauov sindrom predstavlja večino dednih oblik raka ledvic, je njegova incidenca v populaciji relativno nizka in znaša 1 na 40.000 ljudi.

Zanimivo je, da se pri mnogih bolnikih z dedno obliko raka ledvic prirojena translokacija kromosoma 3p odkrije že med rutinskim citogenetskim testiranjem. Takšni bolniki so razvrščeni v ločeno skupino, saj njihov gen VHL ohrani nedotaknjeno strukturo in ni "zunajledvičnih" manifestacij von Hippel-Lindauovega sindroma.

Dedni papilarni karcinom ledvičnih celic je redka kategorija družinskih rakov, ki jih povzroča mutacija v onkogenu, ki aktivira zarodno linijo. Sindrom povzroča mikromutacija v onkogenu MET, ki kodira receptorsko tirozin kinazo. Nosilci aktiviranega alela MET imajo v ledvicah do 3400 mikrokarcinomov.

Za Birt-Hogg-Dubejev sindrom ni značilen le pojav kromofobnega raka ledvic in onkocitomov, temveč tudi prisotnost več tumorjev lasnih mešičkov, pa tudi bronhopulmonalnih cist, ki jih pogosto spremlja pnevmotoraks. Gen BHD, povezan s tem sindromom, se nahaja na kratkem kraku kromosoma 17. Funkcije gena BHD do danes niso znane.

Druga redka vrsta dedne bolezni je kombinirana nagnjenost k leiomiomom in ledvičnim karcinomom. Ta sindrom je povezan z mutacijami v genu fumarat hidrataze, ki kodira encim v Krebsovem ciklu.

Patogeneza

Posebnost molekularnega portreta raka ledvic je sposobnost prepoznavanja glavnega genetskega dogodka v patogenezi ene ali druge oblike te bolezni.

Za svetlocelični rak ledvic je najbolj značilen dogodek inaktivacija gena VHL (von Hippel-Lindauov sindrom). Gen VHL je nekoliko edinstven: v človeškem genomu nima homologov. Relativno pred kratkim je bilo ugotovljeno, da je gen VHL vključen v uravnavanje biokemične prilagoditve celice na hipoksične razmere. Zlasti protein VHL interagira z alfa podenotami tako imenovanih faktorjev, ki jih inducira hipoksija (HIFI, HIF2), ki uravnavajo transkripcijo številnih genov, ki sodelujejo v procesih oskrbe celice s kisikom. Ko je VHL inaktiviran, celica sproži reakcije prilagajanja na hipoksijo, tudi če oksigenacija tkiv ostane na normalni ravni. Posledično opazimo nenormalno proizvodnjo številnih rastnih faktorjev, vključno z molekulami, ki spodbujajo povečano angiogenezo.

Mutacijsko aktivacijo tirozin kinaze MET pogosto opazimo pri papilarnem karcinomu ledvičnih celic. MET je membranski receptor; eden od znanih ligandov MET je rastni faktor hepatocitov. MET sodeluje pri začetku proliferativnih signalnih kaskad.

Za raka ledvic so bile opisane perzistentne citogenetske nepravilnosti. Najbolj tipična je izguba kratkega kraka kromosoma 3. Patogenetski pomen tega pojava je vsaj delno povezan z inaktivacijo gena VHL, ki se nahaja na kromosomu 3p25. Domneva se, da lahko pri patogenezi raka ledvic sodelujejo tudi drugi geni, ki se nahajajo v istem kromosomskem lokusu. Poleg delecije 3p pri raku ledvic opazimo tudi nekatere druge kromosomske poškodbe. Odkrivanje takšnih citogenetskih značilnosti je lahko pomembno pri diferencialni diagnozi histoloških tipov raka ledvic. Na primer, za papilarni rak ledvic je značilna trisomija kromosomov 7, 16 in 17 ter izguba kromosoma Y; pri kromofobnem raku ledvic najpogosteje opazimo monosomije kromosomov 1, 2, 6 in 10.

[ 17 ], [ 18 ]

Simptomi rak na ledvicah

Simptomi raka ledvic, opisani prej, se pojavijo pri 15 % bolnikov (bolečina, makrohematurija in tipen tumor), kar je trenutno redko. Pojav varikokele opazimo pri 3,3 % bolnikov, arterijske hipertenzije pri 15 %, sindroma kompresije spodnje votle vene ( otekanje nog, varikokela, razširitev podkožnih ven trebuha, tromboza globokih ven spodnjih okončin, proteinurija ), ki ga povzroča tromboza tumorja, in povečanih bezgavk pri 50 % bolnikov. Za raka ledvic je značilna široka paleta paraneoplastičnih simptomov, ki vključujejo arterijsko hipertenzijo, eritrocitozo, hiperkalciemijo, hipertermijo, amiloidozo, razvoj odpovedi jeter v odsotnosti metastatske lezije (Stafferjev sindrom). Pojav visceralnih metastaz povzroči razvoj ustreznih simptomov. Znaki poznih faz so anemija, visoka sedimentacija eritrocitov, izguba apetita, izguba teže, šibkost.

[ 19 ], [ 20 ]

Obrazci

Tumorji ledvičnih celic:

• svetlocelični karcinom ledvičnih celic;
• multilokularni karcinom ledvičnih celic s svetloceličnim izrastkom;
• papilarni karcinom ledvičnih celic;
• kromofobni karcinom ledvičnih celic;
• rak Bellinijevega zbiralnega kanala;
• medularni karcinom ledvičnih celic;
• rak s translokacijo Xp 11;
• rak, povezan z nevroblastomom;
• mucinozni tubularni in vretenastocelični karcinom;
• rak ledvic (nerazvrščen);
• papilarni adenom;
• onkocitom.

Metanefrogeni tumorji.

Nefroblastni tumorji.

Mezenhimski tumorji:

• mešani mezenhimski in epitelijski tumorji;
• nevroendokrini tumorji;
• hematopoetski in limfoidni tumorji;
• tumorji zarodnih celic.

Metastatski rak ledvic.

Klinična klasifikacija raka ledvic po TNM (IPRS, 2003)

Trenutno številne države uporabljajo klasifikacijo, ki jo je predlagala Mednarodna zveza proti raku (6. izdaja), ki podrobno zajema obseg tumorskega procesa, da bi določila taktiko zdravljenja. Pri uporabi klasifikacije TNM je histološka potrditev diagnoze obvezna.

T - primarni tumor:

Tx - nezadostni podatki za oceno primarnega tumorja;

T0 - primarni tumor ni določen;

T1 - tumor do 7 cm v največji dimenziji, omejen na ledvico;

• T1a - tumor 4 cm ali manj;
• T1b - tumor je večji od 4 cm, vendar manjši od 7 cm;

T2 - tumor večji od 7 cm v največji dimenziji, omejen na ledvico;

T3 - tumor se razteza na velike vene ali nadledvične žleze ali perirenalna tkiva, vendar ne sega preko Gerotovega fascije;

• T3a - invazija tumorja v nadledvično žlezo ali pararenalno tkivo znotraj Gerotovega fascije;
• T3b - tumor se razteza v ledvično veno ali spodnjo votlo veno;
• T3c - tumor se razteza v spodnjo votlo veno nad diafragmo;

T4 - tumor sega preko Gerotovega območja.

N - regionalne bezgavke:

• Nx - regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti;
• N0 - brez metastaz v regionalnih bezgavkah; N1 - metastaze v eni bezgavki;
• N2 - metastaze v več kot eni regionalni bezgavki.

M - oddaljene metastaze:

• Mx - oddaljenih metastaz ni mogoče oceniti;
• M0 - brez oddaljenih metastaz;
• M1 - oddaljene metastaze.

G - histološka razvrstitev:

• Gx - stopnje diferenciacije ni mogoče oceniti;
• G1 - visoko diferenciran tumor;
• G2 - zmerno diferenciran tumor;
• G3-4 - slabo diferenciran/nediferenciran tumor.

Razvrščanje po stopnjah: Stopnja I T1 N0 M0 Stopnja 11 T2 N0 M0 Stopnja 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stopnja IV T4 N0, N1 M0 Kateri koli T N2 M0 Kateri koli T Kateri koli N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika rak na ledvicah

Najpogosteje se tumor ledvic odkrije z ultrazvokom. Kljub visoki diagnostični vrednosti ultrazvoka je treba slednjega vedno dopolniti s CT, glavno metodo za diagnosticiranje volumetričnih ledvičnih lezij. Magnetna resonanca (MRI) se izvaja pri bolnikih z alergijo na kontrastna sredstva, ki vsebujejo jod, kronično ledvično odpovedjo, tumorsko trombozo spodnje votle vene in za potrditev kostnih metastaz. Pri pregledu bolnikov s tumorji ledvičnega parenhima je CT trebušnih organov, retroperitonealnega prostora in pljuč obvezen diagnostični postopek, namenjen ugotavljanju regionalnih in oddaljenih metastaz. Skeniranje kosti je priporočljivo pri bolnikih z ustreznimi težavami in/ali povečano aktivnostjo alkalne fosfataze v krvnem serumu. CT možganov je indiciran pri bolnikih z nevrološkimi simptomi.

[ 24 ]

Zdravljenje rak na ledvicah

Radikalna nefrektomija ostaja zlati standard za zdravljenje lokaliziranega in lokalno napredovalega raka ledvic (T1a-T4N0/+M0). Ta poseg vključuje odstranitev ledvice en bloc z nadledvično žlezo in paranefrijem znotraj Gerotove fascije v kombinaciji z regionalno limfadenektomijo. Tumorska venska tromboza je indikacija za trombektomijo, katere tehniko določata dolžina tromba in stopnja njegove fiksacije na intimo žile, v primerih širjenja tumorja v desno srce pa na endokard.

Laparoskopska radikalna nefrektomija je postala standard zdravljenja bolnikov s kategorijami T1a-T2, kar omogoča skladnost z vsemi onkološkimi načeli, vendar je v primerjavi z odprto operacijo povezana z manjšo travmo.

V primeru majhnih tumorjev se uporabljajo operacije, ki ohranjajo organe. Obvezne indikacije za resekcijo ledvice so znatno zmanjšanje/odsotnost izločalne funkcije, hipoplazija/aplazija kontralateralne ledvice ali bilateralna tumorska lezija; za relativne indikacije veljajo zmanjšana funkcija kontralateralne ledvice, visoko tveganje za pooperativno akutno ledvično odpoved, prirojene oblike bilateralnega raka ledvic z veliko verjetnostjo pojava metahronih tumorjev v kontralateralni ledvici. Elektivna indikacija za poseg, ki ohranja organe, je rak ledvic v stadiju T1a z nespremenjeno kontralateralno ledvico.

Nefrektomija pri bolnikih s tumorjem, manjšim od 4 cm, lahko zagotovi preživetje brez recidiva in dolgoročno preživetje, primerljivo z rezultati radikalne nefrektomije. Ustreznost nefrektomije v stadiju Tib za tumorje velikosti 4-7 cm je predmet razprav. Če je tumor popolnoma odstranjen, velikost kirurškega roba (z oddaljenostjo več kot 1 mm od tumorja) ni povezana z večjo verjetnostjo lokalnega recidiva.

Laparoskopska parcialna nefrektomija je lahko alternativa odprti parcialni nefrektomiji pri omejenem številu bolnikov in jo mora izvajati kirurg z izkušnjami na področju tovrstnih operacij. Optimalne indikacije za to vrsto posega so majhni tumorji, pretežno locirani ekstraparenhimatozno.

Uporaba laparoskopskega dostopa je povezana z manjšo travmo in dobrim kozmetičnim učinkom, vendar vodi do povečanja časa ishemije in povečanja pogostosti kirurških zapletov. Onkološka radikalnost teh posegov ustreza odprtim resekcijam, oddaljeni rezultati z dolgoročnim opazovanjem so v fazi preučevanja.

Minimalno invazivne metode zdravljenja raka ledvic (radiofrekvenčna ablacija, krioablacija, mikrovalovna ablacija, ablacija z visokointenzivnim fokusiranim ultrazvočnim valovanjem) lahko služijo kot alternativa kirurškemu posegu pri skrbno izbranih bolnikih. Ablacijo lahko priporočimo bolnikom z majhnimi tumorji, ki se nahajajo v skorji ledvičnega parenhima in imajo kontraindikacije za kirurški poseg, pa tudi bolnikom z večkratnimi in/ali dvostranskimi tumorji. Rezultati ablativnih tehnik so v fazi preučevanja.

Za adjuvantno zdravljenje po kirurškem zdravljenju raka ledvic zunaj okvira kliničnih protokolov ni indikacij. Preučuje se učinkovitost adjuvantnega cepljenja proti tumorjem z uporabo ciljno usmerjenih zdravil, ki lahko potencialno izboljšajo preživetje brez ponovitve, zlasti pri bolnikih s kategorijo T3. Adjuvantno zdravljenje s citokini (interferon a, interlevkin-2) ne vpliva na preživetje po radikalni nefrektomiji.

Zdravljenje raka ledvic: diseminiran rak ledvic (M+)

Določene so indikacije za kirurško zdravljenje bolnikov z diseminiranim rakom ledvic, ki prejemajo imunoterapijo. Vsi bolniki s kategorijo M+ in zadovoljivim somatskim statusom so indicirani za nefrektomijo. Pri bolnikih z več metastazami je nefrektomija paliativna. Metaanaliza dveh randomiziranih študij, ki sta primerjali nefrektomijo v kombinaciji z imunoterapijo in imunoterapijo samo, je pokazala prednost pri preživetju operiranih bolnikov. Priporočljivost izvedbe paliativne nefrektomije pri bolnikih, ki prejemajo ciljno terapijo, ni bila dokazana in je trenutno v fazi preučevanja.

V primeru posameznih ali solitarnih metastaz njihova kirurška odstranitev omogoča ozdravitev bolnika. Popolna odstranitev vseh metastatskih žarišč izboljša klinično prognozo pri diseminiranem raku ledvic. Odstranitev metastaz je priporočljiva pri bolnikih z omejenim številom tumorskih žarišč, možnostjo njihove radikalne kirurške odstranitve in dobrim somatskim stanjem. Odstranitev metastaz je treba izvesti tudi pri bolnikih z rezidualnim tumorjem in žarišči, dostopnimi za odstranitev, ki so se odzvali na predhodno imunoterapijo.

Kljub heterorezistentni naravi raka ledvic se lahko radioterapija uporablja za zdravljenje možganskih metastaz in kostnih lezij, saj lahko znatno zmanjša simptomatske manifestacije na zgoraj omenjenih mestih.

Adenokarcinom ledvičnih celic je značilen po hiperekspresiji gena za večkratno odpornost na zdravila, katerega produkt je odgovoren za odstranjevanje strupenih snovi iz celice, vključno s citostatiki. V zvezi s tem je rak ledvic kemorezistentn.

Klinična opazovanja spontane regresije in odkrivanja citotoksičnih limfocitov T v periferni krvi bolnikov z rakom ledvic, kot tudi populacije mononuklearnih celic, ki infiltrirajo tumor, so služila kot teoretična osnova za obravnavo karcinoma ledvičnih celic kot imunogenega tumorja, katerega zdravljenje lahko temelji na imunski modulaciji. Do nedavnega je imunoterapija igrala vodilno vlogo pri zdravljenju pogostih oblik raka ledvic. Standard zdravljenja je bila terapija z interferonom-2a in interlevkinom-2.

Skupni odziv na imunoterapijo z interferonom a se giblje od 10 do 20 %. V povprečju znaša 15 %, popoln pa 2 %. Trajanje remisije je pri veliki večini bolnikov kratko in znaša 6–10 mesecev, vendar je pri 5–7 % bolnikov s popolnim odzivom na zdravljenje mogoče doseči dolgotrajno remisijo. Kljub zadostnim izkušnjam z uporabo interferona a pri diseminiranem raku ledvic optimalni odmerki in režimi njegovega dajanja še niso določeni. Uporaba enkratnih odmerkov interferona a, manjših od 3 milijonov ie, zmanjša učinkovitost. Povečanje enkratnega odmerka tega citokina na več kot 10 milijonov ie ne prinaša nobenih prednosti. Najpogostejši režim zdravljenja z interferonom a je 6 milijonov ie subkutano 3-krat na teden, dlje časa.

Skupna učinkovitost interlevkina-2 je 15 %, stopnja popolne in delne remisije pa 7 oziroma 8 %. Optimalni odmerki interlevkina-2 niso znani; najpogostejši režim je 125–250 ie/kg subkutano, 3-krat na teden, dlje časa. Največja učinkovitost zdravila je opažena pri intravenski uporabi, vendar je to povezano z visoko pogostostjo hudih zapletov in celo smrtnosti, povezane z njegovo toksičnostjo.

Pri diseminiranem raku ledvic obstajajo dejavniki neugodne prognoze, med katere spadajo somatski status (Karnofskyjev indeks <80 %), visoka aktivnost LDH (1,5-kratnik norme), hiperkalciemija (korigirani kalcij več kot 10 mg/l), anemija (Hb manj kot 13 g/l) in čas od primarne diagnoze do začetka sistemskega zdravljenja manj kot eno leto. Na podlagi pridobljenih rezultatov je bil razvit prognostični model MSKCC, ki loči skupino slabe (več kot trije dejavniki tveganja, mediana preživetja je 6 mesecev), zmerne (1-2 dejavnika tveganja, mediana preživetja je 14 mesecev) in ugodne prognoze (brez dejavnikov tveganja, mediana preživetja je 30 mesecev). Standardna citokinska terapija je zelo učinkovita v skupini z dobro prognozo. Neučinkovita je pri bolnikih z zmerno in neučinkovita pri bolnikih s slabo prognozo.

Uporaba kombinacije citokinov (interferon a in interlevkin-2) in citostatikov ( fluorouracil, vinblastin, ciklofosfamid, doksorubicin) ter retinoidov ne poveča učinkovitosti zdravljenja.

Boljše razumevanje tumorske imunologije je privedlo do ustvarjanja bistveno nove generacije cepiv z uporabo dendritičnih celic. Slednje so najmočnejše antigen-predstavitvene celice, ki predstavljajo tumorski antigen v kompleksu z beljakovinami glavnega kompleksa histokompatibilnosti razreda I citotoksičnim limfocitom in jih aktivirajo. Odkritje tumorsko povezanega antigena G250, specifičnega za raka ledvic, ki je prisoten v 85 % opazovanj v tumorju, in izolacija povezanega peptida, ki ga prepoznajo citotoksični T-limfociti, sta dala nov zagon ustvarjanju cepiv s C250-peptidom, ki se aktivno preučujejo.

Temeljito nov pristop je uporaba monoklonskih protiteles proti G250, označenih z radioaktivnim ^151J, ki se aktivno kopičijo v tumorjih ledvic in se lahko uporabljajo tako za diagnostične kot terapevtske namene. Genetska modifikacija protitumorskih cepiv omogoča povečanje njihove učinkovitosti. Vnos določenih polinukleotidnih zaporedij ex vivo v genom tumorskih celic jim omogoča, da pridobijo sposobnost proizvodnje različnih citokinov, kar poveča njihovo imunogenost. Ugotovljeno je bilo, da cepiva, ki spodbujajo proizvodnjo faktorja, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov, sprožijo nastanek imunskega odziva proti šibko imunogenim tumorjem.

Eno najbolj obetavnih področij imunoterapije za solidne tumorje, odporne na druge vrste zdravljenja, je alogenska presaditev matičnih celic, ki povzroči reakcijo presadka proti gostitelju. Uporabljajo se nemieloablativne tehnike, ki zagotavljajo imunosupresivni učinek, zadosten za alogensko presaditev, ne da bi pri tem zavirale lastno hematopoezo prejemnika. Pogostost klinično izrazitega učinka takšnega zdravljenja pri bolnikih z diseminiranim rakom ledvic doseže 53 %. Glavni omejujoči dejavnik je visoka toksičnost, ki v 12–30 % primerov povzroči smrtnost.

Pojav učinkovitih ciljno usmerjenih zdravil nas sili k postopnemu ponovnemu premisleku o pristopih k zdravljenju diseminiranega raka ledvic. Za rak ledvičnih celic so značilne mutacije gena VHL (Van Hippel-Lindau), kar vodi do aktivacije patogeneze tumorja vzdolž poti endotelijskega rastnega faktorja. V zvezi s tem zdravila, ki blokirajo angiogenezo, vodijo do zakasnitve rasti tumorja pri ledvičnem adenokarcinomu.

Napoved

Rak ledvic ima precej slabo prognozo: 5-letno preživetje opazimo le pri 40 % bolnikov z ledvičnimi tumorji, medtem ko je pri drugih uroloških novotvorbah (tumorji prostate, mehurja) ta številka okoli 20 %. Takšna statistika je posledica dejstva, da je edina učinkovita metoda zdravljenja raka ledvic operacija. Rak ledvic je praktično neobčutljiv niti na tradicionalno kemoterapijo niti na radioterapijo. Včasih rak ledvic ohrani določeno imunogenost, kar pojasnjuje obstoj spontanih remisij in celo regresij bolezni, v nekaterih primerih pa nam omogoča opazovanje impresivne učinkovitosti zdravljenja z visokimi odmerki interlevkina-2 (IL-2).

Petletna in desetletna stopnja preživetja pri bolnikih z rakom ledvic v vseh stadijih je 61,5 % oziroma 46,6 %. Najpomembnejši dejavniki pri napovedovanju preživetja so kategorije T, N, M, histološka varianta in stopnja anaplazije tumorja, ploidija DNA in mitotični indeks ter številni molekularni dejavniki.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]