Zlatenica

Zlatenica je rumenkasto obarvanje kože in sluznic, povezano s kopičenjem bilirubina v njih zaradi hiperbilirubinemije. Pojav zlatenice je vedno povezan z motnjo v presnovi bilirubina.

Ker imajo jetra primarno vlogo pri presnovi bilirubina, se zlatenica tradicionalno uvršča med tipične večje jetrne sindrome, čeprav se v nekaterih primerih lahko pojavi brez bolezni jeter (na primer z masivno hemolizo). Sindrom zlatenice povzroči povečanje vsebnosti bilirubina v krvi (hiperbilirubinemija) nad 34,2 μmol/l (2 mg/dl), ko se kopiči v koži, sluznicah in beločnici. Porumenelost kože, glavno zunanjo manifestacijo hiperbilirubinemije, lahko povzročijo tudi drugi dejavniki - karoten (vnos ustrezne hrane, kot so korenje, paradižnik), kvinakrin, soli pikrinske kisline, vendar v teh primerih ni obarvanja beločnice.

S kliničnega vidika je pomembno upoštevati, da je obarvanost različnih področij odvisna od stopnje hiperbilirubinemije: najprej se pojavi porumenelost beločnice, sluznice spodnje površine jezika in neba, nato pa porumenijo obraz, dlani, podplati in celotna koža. Včasih lahko pride do neskladja med ravnjo bilirubina in stopnjo zlatenice: zlatenica je na primer manj opazna ob sočasni prisotnosti hipoonkotičnega edema, anemije, debelosti; nasprotno, bolj rumenkasti so suhi in mišičasti obrazi. Zanimivo je, da pri kongestivni jetrih, če se pojavi hiperbilirubinemija, zgornja polovica telesa pretežno porumeni.

Pri daljši hiperbilirubinemiji postane ikterično obarvanje zelenkasto (oksidacija bilirubina v koži in tvorba biliverdina) in celo bronasto črno (melanojaundecija).

Hiperbilirubinemija je posledica motenj v eni ali več povezavah presnove bilirubina. Ločimo naslednje frakcije bilirubina: prosti (posredni) ali nevezani (nekonjugirani) in vezani (direktni) ali konjugirani, ki se deli na malo raziskan bilirubin I (monoglukuronid) in bilirubin II (diglukuronid-bilirubin). Običajno se za karakterizacijo presnove bilirubina uporabljajo indikatorji nekonjugiranega bilirubina in konjugiranega bilirubina II (diglukuronid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki za zlatenico

Zlatenica je lahko posledica povečane proizvodnje bilirubina ali bolezni hepatobiliarnega sistema (hepatobiliarna zlatenica). Hepatobiliarna zlatenica je lahko posledica disfunkcije jetrno-žolčnih celic ali holestaze. Holestaza se deli na intrahepatično in ekstrahepatično.

Povečano nastajanje bilirubina in bolezni jetrnih celic povzročijo moteno ali zmanjšano konjugacijo bilirubina v jetrih in povzročijo hiperbilirubinemijo zaradi nekonjugiranega bilirubina. Moteno izločanje žolča povzroči hiperbilirubinemijo zaradi konjugiranega bilirubina. Čeprav se zdi, da so ti mehanizmi različni, je v klinični praksi zlatenica, zlasti tista, ki jo povzročajo bolezni jetrnih in žolčnih celic, skoraj vedno posledica hiperbilirubinemije zaradi nekonjugiranega in konjugiranega bilirubina (mešana hiperbilirubinemija).

Pri nekaterih motnjah opazimo prevlado ene ali druge frakcije bilirubina. Nekonjugirana hiperbilirubinemija zaradi povečane tvorbe bilirubina je lahko posledica hemolitičnih motenj; zmanjšana konjugacija bilirubina je opažena pri Gilbertovem sindromu (blaga bilirubinemija) in Crigler-Najjarjevem sindromu (huda bilirubinemija).

Hiperbilirubinemija zaradi konjugiranega bilirubina zaradi motenega izločanja se lahko pojavi pri Dubin-Johnsonovem sindromu. Konjugirana hiperbilirubinemija zaradi intrahepatične holestaze je lahko posledica hepatitisa, toksičnosti zdravil in alkoholne bolezni jeter. Manj pogosti vzroki vključujejo cirozo, in sicer primarno biliarno cirozo, holestazo nosečnosti in metastatski rak. Konjugirana hiperbilirubinemija zaradi ekstrahepatične holestaze je lahko posledica holedoholitiaze ali raka trebušne slinavke. Redkejši vzroki vključujejo strikture skupnega žolčevoda (običajno povezane s predhodno operacijo), duktalni karcinom, pankreatitis, psevdocisto trebušne slinavke in sklerozirajoči holangitis.

Bolezni jeter in žolčne poti običajno povzročajo različne motnje, ki jih spremlja povečanje konjugiranega in nekonjugiranega bilirubina.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kratek pregled presnove bilirubina

Uničenje hema vodi do nastanka bilirubina (netopnega presnovnega produkta) in drugih žolčnih pigmentov. Preden se bilirubin lahko izloči z žolčem, se mora pretvoriti v vodotopno obliko. Ta pretvorba poteka v petih fazah: nastajanje, transport v krvni plazmi, privzem v jetrih, konjugacija in izločanje z žolčem.

Nastanek. Dnevno se tvori približno 250–350 mg nekonjugiranega (nevezanega) bilirubina; 70–80 % nastane med uničenjem rdečih krvničk, 20–30 % pa v kostnem mozgu in jetrih iz drugih hemskih beljakovin. Hemoglobin se razgradi v železo in biliverdin, ki se pretvori v bilirubin.

Transport. Nekonjugiran (indirektni) bilirubin ni topen v vodi in se transportira vezan na albumin. Ne more preiti skozi glomerularno membrano ledvic in vstopiti v urin. Pod določenimi pogoji (npr. acidoza) se vez z albuminom oslabi in nekatere snovi (npr. salicilati, nekateri antibiotiki) tekmujejo za vezavna mesta.

Privzem v jetrih: Jetra hitro privzamejo bilirubin.

Konjugacija. V jetrih se nekonjugirani bilirubin konjugira, pri čemer nastaja predvsem bilirubin diglukuronid ali konjugirani (direktni) bilirubin. Ta reakcija, ki jo katalizira mikrosomski encim glukuronil transferaza, povzroči nastanek vodotopnega bilirubina.

Izločanje žolča. Majhni kanalčki, ki se nahajajo med hepatociti, se postopoma združijo v žolčne kanale, interlobularne žolčne poti in velike jetrne kanale. Zunaj portalne vene se jetrni kanal združi z žolčnim kanalom in tvori skupni žolčevod, ki se skozi Vaterjevo ampulo izliva v dvanajstnik.

Konjugirani bilirubin se izloča v žolčne poti skupaj z drugimi sestavinami žolča. V črevesju bakterije presnovijo bilirubin v urobilinogen, ki se nato večinoma pretvori v sterkobilin, ki daje blatu rjavo barvo. Pri popolni žolčni obstrukciji blato izgubi svojo normalno barvo in postane svetlo sivo (glinasto blato). Urobilinogen se reabsorbira, zajame ga hepatociti in ponovno vstopi v žolč (enterohepatični obtok). Majhna količina bilirubina se izloči z urinom.

Ker se konjugirani bilirubin izloča z urinom, nekonjugirani pa ne, bilirubinurijo povzroča le konjugirana frakcija bilirubina (npr. hepatocelularna ali holestatska zlatenica).

Diagnoza zlatenice

V prisotnosti zlatenice se mora pregled začeti z diagnozo bolezni jetrnih jeter in žolčnika. Zlatenica jetrnih jeter je lahko posledica holestaze ali disfunkcije jetrnih celic. Holestaza je lahko intrahepatična ali ekstrahepatična. Diagnoza je odločilna za ugotavljanje vzroka zlatenice (na primer hemoliza ali Gilbertov sindrom, če ni druge hepatobiliarne patologije; virusi, toksini, jetrne manifestacije sistemskih bolezni ali primarne okvare jeter s disfunkcijo jetrnih celic; žolčni kamni pri ekstrahepatični holestazi). Čeprav so laboratorijske in instrumentalne preiskave velikega pomena pri diagnostiki, je večina napak posledica podcenjevanja kliničnih podatkov in napačne ocene pridobljenih rezultatov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamneza

Slabost ali bruhanje pred zlatenico pogosto kaže na akutni hepatitis ali zaporo žolčevoda s kamnom; bolečine v trebuhu ali mrzlica se pojavijo kasneje. Postopen razvoj anoreksije in slabega počutja je običajno značilen za alkoholno bolezen jeter, kronični hepatitis in raka.

Ker hiperbilirubinemija povzroči temnenje urina, preden se pojavi vidna zlatenica, to zanesljiveje kaže na hiperbilirubinemijo kot na pojav zlatenice.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Fizični pregled

Blago zlatenico je najbolje videti s pregledom beločnice v naravni svetlobi; običajno je vidna, ko serumski bilirubin doseže 2 do 2,5 mg/dl (34 do 43 mmol/l). Blaga zlatenica brez temnega urina kaže na nekonjugirano hiperbilirubinemijo (najpogosteje povzročeno s hemolizo ali Gilbertovim sindromom); hujša zlatenica ali zlatenica, ki jo spremlja temen urin, kaže na bolezen jeter in žolčevodov. Simptomi portalne hipertenzije ali portosistemske encefalopatije ali kožne ali endokrine spremembe kažejo na kronično bolezen jeter.

Pri bolnikih s hepatomegalijo in ascitesom razširjene jugularne vene kažejo na možnost srčne prizadetosti ali konstriktivnega perikarditisa. Kaheksija in nenavadno čvrsta ali nodularna jetra pogosteje kažejo na raka jeter kot na cirozo. Difuzna limfadenopatija kaže na infekcijsko mononukleozo z akutno zlatenico, limfom ali levkemijo pri kronični zlatenici. Hepatosplenomegalijo v odsotnosti drugih simptomov kronične bolezni jeter lahko povzročijo infiltrativne lezije (npr. limfom, amiloidoza ali na endemičnih območjih šistosomijaza ali malarija ), čeprav je zlatenica pri takšnih motnjah običajno nežna ali odsotna.

Laboratorijske raziskave

Izmeriti je treba raven aminotransferaze in alkalne fosfataze. Blaga hiperbilirubinemija [npr. bilirubin < 3 mg/dl (< 51 μmol/l)] z normalno ravnjo aminotransferaze in alkalne fosfataze je pogosto skladna z nekonjugiranim bilirubinom (npr. hemoliza ali Gilbertov sindrom in ne bolezen jeter in žolčevodov). Zmerna ali huda hiperbilirubinemija, bilirubinurija ali visoke ravni alkalne fosfataze ali aminotransferaze kažejo na bolezen jeter in žolčevodov. Hiperbilirubinemijo zaradi nekonjugiranega bilirubina običajno potrdimo s frakcioniranjem bilirubina.

Druge krvne preiskave je treba opraviti po potrebi. Na primer, serološke preiskave je treba opraviti, če obstaja sum na akutni ali kronični hepatitis, PT ali INR, če obstaja sum na odpoved jeter, ravni albuminov in globulinov je treba izmeriti, če obstaja sum na kronično bolezen jeter, in protitelesa proti mitohondrijem je treba izmeriti, če obstaja sum na primarno biliarno cirozo. V primerih izoliranega zvišanja alkalne fosfataze je treba izmeriti ravni gama-glutamil transpeptidaze (GGT); ti encimi so povišani pri hepatobiliarni bolezni, vendar so lahko visoke ravni alkalne fosfataze posledica tudi bolezni kosti.

Pri hepatobiliarni patologiji niti določanje frakcij bilirubina niti stopnja zvišanja bilirubina nista v pomoč pri diferencialni diagnozi hepatocelularne patologije in holestatske zlatenice. Zvišanje ravni aminotransferaze za več kot 500 enot kaže na hepatocelularno patologijo (hepatitis ali akutna hipoksija jeter), nesorazmerno zvišanje alkalne fosfataze (npr. alkalna fosfataza večja od 3 ZMN in aminotransferaza manjša od 200 enot) pa kaže na holestazo. Infiltracija jeter lahko prav tako povzroči nesorazmerno zvišanje ravni alkalne fosfataze glede na aminotransferaz, vendar se ravni bilirubina običajno ne zvišajo ali se zvišajo le rahlo.

Ker izolirana bolezen jeter in žolčevodov redko povzroči raven bilirubina višjo od 30 mg/dl (> 513 μmol/l), višje ravni bilirubina običajno odražajo kombinacijo hude bolezni jeter in žolčevodov ter hemolize ali ledvične disfunkcije. Nizka raven albumina in visoke ravni globulina kažejo na kronično in ne akutno bolezen jeter. Povišan PT ali INR, ki se znižuje z vitaminom K (5–10 mg intramuskularno 2–3 dni), kaže na holestazo in ne na bolezen jeter, vendar ni dokončen.

Instrumentalni pregled omogoča boljšo diagnozo infiltrativnih sprememb v jetrih in vzrokov holestatske zlatenice. Abdominalni ultrazvok, CT ali MRI se običajno opravijo takoj. Te študije lahko odkrijejo spremembe v žolčnem drevesu in fokalne lezije jeter, vendar so manj informativne pri diagnozi difuznih sprememb hepatocelularnih celic (npr. hepatitis, ciroza). Pri ekstrahepatični holestazi endoskopska ali magnetnoresonančna holangiopankreatografija (ERCP, MRCP) zagotavlja natančnejšo oceno žolčnih poti; ERCP omogoča tudi zdravljenje obstrukcije (npr. odstranitev kamna, stentiranje strikture).

Biopsija jeter se redko uporablja za neposredno diagnozo zlatenice, vendar je lahko koristna pri intrahepatični holestazi in nekaterih vrstah hepatitisa. Laparoskopija (peritoneoskopija) omogoča pregled jeter in žolčnika brez potrebe po travmatični laparotomiji. Nepojasnjena holestatska zlatenica upravičuje laparoskopijo in včasih diagnostično laparotomijo.