Insulinom

Insulinom je najpogostejši endokrini tumor trebušne slinavke. Predstavlja 70–75 % hormonsko aktivnih tumorjev tega organa. Insulinom je lahko solitaren in multipli, v 1–5 % primerov je tumor sestavni del multiple endokrine adenomatoze. Pojavi se lahko v kateri koli starosti, najpogosteje pa pri ljudeh, starih od 40 do 60 let, z enako pogostostjo pri moških in ženskah. Prevladujejo benigni tumorji (približno 90 % primerov). Insulinom se lahko nahaja v katerem koli delu trebušne slinavke. Pri približno 1 % bolnikov se nahaja ekstrapankreatično – v omentumu, steni želodca, dvanajstniku, hilumu vranice in drugih področjih. Velikosti tumorjev se gibljejo od nekaj milimetrov do 15 cm v premeru, najpogosteje pa znašajo 1–2 cm.

Večina celic v tumorju so celice B, vendar so prisotne tudi celice A, celice brez sekretornih granul, podobne celicam izločalnih kanalov. Maligni inzulinom lahko metastazira v različne organe, najpogosteje pa v jetra.

Glavni patogenetski dejavniki pri insulinomu so nenadzorovana proizvodnja in izločanje insulina, ne glede na raven glukoze v krvi (s povečano proizvodnjo insulina s strani tumorskih celic se zmanjša njihova sposobnost odlaganja propeptidov in peptidov).Hipoglikemija, ki je posledica hiperinzulinizma, povzroča večino kliničnih simptomov.

Poleg insulina lahko celice insulinoma v povečanih količinah proizvajajo tudi druge peptide - glukagon, PP.

Insulinoma je tumor beta celic Langerhansovih otočkov, ki izloča presežek insulina, kar se kaže s hipoglikemičnim simptomskim kompleksom. V literaturi lahko najdemo naslednja imena za to bolezen: insulom, hipoglikemična bolezen, organska hipoglikemija, Harrisov sindrom, organski hiperinzulinizem, apudom, ki izloča insulin. Trenutno splošno sprejet izraz je insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija

Tumor, ki izloča inzulin, je opisan v vseh starostnih skupinah - od novorojenčkov do starejših, najpogosteje pa prizadene najbolj telesno sposobne - od 30 do 55 let. Med skupnim številom bolnikov otroci predstavljajo približno 5 %.

Vzroki inzulinomi

Kmalu po tem, ko sta Banting in West leta 1921 odkrila inzulin, so postali znani simptomi njegovega prevelikega odmerjanja pri klinični uporabi komercialnih pripravkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo. To je Harrisu omogočilo, da je oblikoval koncept spontane hipoglikemije, ki jo povzroča povečano izločanje tega hormona. Številni poskusi identifikacije in zdravljenja z inzulinom so bili opravljeni leta 1929, ko je Grahamu prvič uspelo odstraniti tumor, ki izloča inzulin. Od takrat je v svetovni literaturi poročil o približno 2000 bolnikih z delujočimi neoplazmami beta celic.

Ni dvoma, da so simptomi inzulinoma povezani z njegovo hormonsko aktivnostjo. Hiperinsulinizem je glavni patogenetski mehanizem, od katerega je odvisen celoten simptomski kompleks bolezni. Stalno izločanje inzulina, ki ne upošteva fizioloških mehanizmov, ki uravnavajo homeostazo v odnosu do glukoze, vodi v razvoj hipoglikemije, glukoza v krvi pa je potrebna za normalno delovanje vseh organov in tkiv, zlasti možganov, katerih skorja jo uporablja intenzivneje kot vsi drugi organi. Približno 20 % vse glukoze, ki vstopi v telo, se porabi za delovanje možganov. Posebna občutljivost možganov na hipoglikemijo je posledica dejstva, da možgani za razliko od skoraj vseh tkiv v telesu nimajo rezerv ogljikovih hidratov in ne morejo uporabljati prostih maščobnih kislin v krvnem obtoku kot vira energije. Ko glukoza preneha vstopati v možgansko skorjo 5-7 minut, se v njenih celicah pojavijo nepopravljive spremembe in najbolj diferencirani elementi skorje umrejo.

Ko se raven glukoze zniža do hipoglikemije, se aktivirajo mehanizmi, usmerjeni v glikogenolizo, glukoneogenezo, mobilizacijo prostih maščobnih kislin in ketogenezo. Ti mehanizmi vključujejo predvsem 4 hormone - norepinefrin, glukagon, kortizol in rastni hormon. Očitno le prvi od njih povzroča klinične manifestacije. Če se reakcija na hipoglikemijo s sproščanjem norepinefrina pojavi hitro, bolnik občuti šibkost, tremor, tahikardijo, potenje, tesnobo in občutek lakote; simptomi s strani centralnega živčnega sistema vključujejo omotico, glavobol, dvojni vid, vedenjske motnje in izgubo zavesti. Ko se hipoglikemija razvija postopoma, prevladujejo spremembe, povezane s centralnim živčnim sistemom, reaktivna (na norepinefrin) faza pa je lahko odsotna.

Simptomi inzulinomi

Simptomi inzulinoma običajno vključujejo obe skupini simptomov v različni meri, vendar prisotnost nevropsihiatričnih motenj in nizka ozaveščenost zdravnikov o tej bolezni pogosto vodita do dejstva, da se zaradi diagnostičnih napak bolniki z inzulinomom dolgo in neuspešno zdravijo pod različnimi diagnozami. Napačne diagnoze se postavijo pri % bolnikov z inzulinomom.

Simptomi insulinoma se običajno obravnavajo s poudarkom na manifestacijah hipoglikemičnih napadov, čeprav se v interiktalnem obdobju pojavljajo simptomi, ki odražajo škodljiv učinek kronične hipoglikemije na centralni živčni sistem. Te lezije so sestavljene iz insuficience VII in XII parov možganskih živcev centralnega tipa; asimetrije tetivnih in periostalnih refleksov. Včasih je mogoče odkriti patološke reflekse Babinskega, Rossolima, Marinescu-Radoviča. Pri nekaterih bolnikih so opaženi simptomi piramidalne insuficience brez patoloških refleksov. Okvara višje živčne aktivnosti v interiktalnem obdobju se kaže v zmanjšanju spomina in duševne zmogljivosti, izgubi poklicnih veščin, kar bolnike pogosto sili v manj kvalificirano delo.

Napačne diagnoze pri bolnikih z insulinomom

Diagnoza	%
Epilepsija	34
Možganski tumor	15
Motnja možganskega krvnega obtoka	15
Vegetativno-vaskularna distonija	11
Diencefalični sindrom	9
Psihoza	5
Preostali učinki nevroinfekcije	3
Nevrastenija	3
Intoksikacija	2
Zastrupitev in drugo	3

Obdobje akutne hipoglikemije je posledica odpovedi protiinzularnih dejavnikov in prilagoditvenih lastnosti centralnega živčnega sistema. Najpogosteje se napad razvije v zgodnjih jutranjih urah, kar je povezano z dolgim (nočnim) premorom v prehranjevanju. Običajno se bolniki ne morejo "zbuditi". To ni več spanec, temveč motnja zavesti različne globine, ki ga nadomešča. Dolgo časa ostanejo dezorijentirani, izvajajo nepotrebne ponavljajoče se gibe in na preprosta vprašanja odgovarjajo z enozložnimi besedami. Epileptiformni napadi, ki jih opazimo pri teh bolnikih, se od pravih razlikujejo po daljšem trajanju, koreoformnem konvulzivnem trzanju, hiperkinezi in obilnih nevrovegetativnih simptomih. Kljub dolgemu poteku bolezni bolniki ne doživljajo karakteroloških osebnostnih sprememb, opisanih pri epileptikih.

Hipoglikemična stanja pri bolnikih z inzulinomom se pogosto kažejo v napadih psihomotorične vznemirjenosti: nekateri hitijo naokoli, nekaj kričijo, nekomu grozijo; drugi pojejo, plešejo, nepomembno odgovarjajo na vprašanja, dajejo vtis, da so pijani. Včasih se hipoglikemija pri inzulinomu lahko kaže v sanjskem stanju: bolniki odidejo ali gredo v nedoločeno smer in nato ne morejo razložiti, kako so se tam znašli. Nekateri izvajajo antisocialna dejanja - opravljajo potrebo ob prvi potrebi, vstopajo v različne nemotivirane konflikte, lahko plačujejo s poljubnimi predmeti namesto z denarjem. Napredovanje napada se najpogosteje konča s hudo motnjo zavesti, iz katere bolnike prebudi intravenska infuzija raztopine glukoze. Če se ne zagotovi pomoč, lahko hipoglikemični napad traja od nekaj ur do nekaj dni. Bolniki ne morejo opisati narave napada, saj se ne spomnijo, kaj se je zgodilo - retrogradna amnezija.

Hipoglikemija zaradi insulinoma se pojavi na tešče. Simptomi so zahrbtni in lahko spominjajo na različne psihiatrične in nevrološke motnje. Motnje osrednjega živčevja vključujejo glavobol, zmedenost, halucinacije, mišično oslabelost, paralizo, ataksijo, spremembe osebnosti in z napredovanjem bolezni morda izgubo zavesti, epileptične napade in komo. Avtonomni simptomi ( omotica, šibkost, tremor, palpitacije, potenje, lakota, povečan apetit, živčnost) so pogosto odsotni.

Za več podrobnosti preberite članek: Simptomi insulinoma

Diagnostika inzulinomi

Pri diagnosticiranju insulinoma se uporabljajo funkcionalni testi. Pogosto uporabljen test je 24-urni test na tešče z nizkokalorično dieto (z omejenim vnosom ogljikovih hidratov in maščob) 72 ur. Bolniki z insulinomom razvijejo simptome hipoglikemije, vendar je tudi v njihovi odsotnosti koncentracija glukoze v krvi čez dan pod 2,77 mmol/l. Celice insulinoma avtonomno proizvajajo inzulin ne glede na raven glukoze v krvi, razmerje inzulin/glukoza pa je visoko (zaradi znižanja glukoze in zvišanja ravni inzulina), kar je patognomonično. Diagnostična natančnost testa na tešče je skoraj 100-odstotna.

Uporablja se tudi inzulinsko-supresivni test. Hipoglikemično stanje povzroči vnos eksogenega inzulina. Običajno zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi, ki ga povzroči eksogeni inzulin, povzroči zaviranje sproščanja endogenega inzulina in C-peptida. Celice insulinoma še naprej proizvajajo hormon. Visoke ravni C-peptida, nesorazmerne z nizko koncentracijo glukoze, kažejo na prisotnost insulinoma. Diagnostična vrednost testa je enako visoka kot pri testih na tešče. Pomanjkljivost teh testov je, da se pri bolnikih z insulinomom ni mogoče izogniti razvoju hipoglikemije in nevroglukopenije, kar zahteva bolnišnične pogoje za njihovo izvajanje.

Namen provokacijskega testa z insulinom je sproščanje endogenega insulina z intravenskim dajanjem glukoze (0,5 g/kg) ali glukagona (1 mg) ali hipoglikemičnih derivatov sulfonilsečnine (npr. tolbutamid v odmerku 1 g). Vendar pa je povečanje serumskega insulina pri bolnikih z insulinomom bistveno večje kot pri zdravih posameznikih le v 60–80 % primerov. Pogostost pozitivnega testa stimulacije sproščanja insulina se znatno poveča s sočasnim dajanjem glukoze in kalcija (5 mg/kg). Celice insulinoma so bolj občutljive na stimulacijo s kalcijem kot normalne celice B. Poleg tega ta test kompenzira razvoj hipoglikemije z infuzijo glukoze.

Poleg določanja glukoze v serumu na tešče, insulina in C-peptida lahko radioimunsko testiranje proinzulina pomaga pri diagnosticiranju insulinoma. Vendar pa je hiperproinzulinemija možna ne le pri bolnikih z organskim hiperinzulinizmom, temveč tudi pri bolnikih z uremijo, cirozo jeter, tirotoksikozo in pri posameznikih, ki so jemali insulin ali hipoglikemična zdravila, na primer za samomorilne namene.

Za več podrobnosti preberite članek: Diagnoza insulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Diferencialna diagnoza

Spontano hipoglikemijo je treba razlikovati od zunajpankreatičnih bolezni brez hiperinzulinizma: od insuficience hipofize in/ali nadledvične žleze, hude okvare jeter (nezadostna proizvodnja glukoze), zunajpankreatičnih malignih tumorjev, kot so veliki fibrosarkomi (povečana poraba glukoze), galaktozemije in bolezni shranjevanja glikogena (pomanjkanje encimov), od bolezni osrednjega živčevja (nezadosten vnos ogljikovih hidratov). Diagnozo olajšajo klinični in laboratorijski podatki, specifični za vsako od zgornjih skupin bolezni. Za razlikovanje od insulinoma se skupaj z ravnmi glukoze ter testom z glukozo in kalcijemmerijo ravni imunoreaktivnega insulina in C-peptida na tešče. Hiperinzulinemija in pozitiven test z insulinom kažeta na insulinom. Testi na tešče in hipokalorična dieta so v nekaterih primerih kontraindicirani (na primer pri primarnem ali sekundarnem hipokorticizmu).

Potrebno je izvesti diferencialno diagnostiko med organsko hipoglikemijo in toksično (alkoholno, pa tudi z zdravili povzročeno, ki jo povzroči dajanje insulina ali hipoglikemičnih derivatov sulfonilsečnine). Alkoholna hipoglikemija se pojavi brez hiperinzulinemije. Uvedba eksogenega insulina ali hipoglikemičnih zdravil vodi do povečane vsebnosti imunoreaktivnega insulina v krvi z normalno ali znižano ravnjo C-peptida, saj oba peptida nastajata v ekvimolarnih količinah iz proinzulina in vstopata v krvni obtok.

Pri reaktivnih (postprandialnih) oblikah hiperinzulinizma - povečan tonus vagusnega živca, prediabetes mellitus, sindrom poznega dampinga - je raven glukoze v krvi na tešče normalna.

Pri novorojenčkih in majhnih otrocih se občasno srečamo s hiperplazijo otočkov, nesidioblastozo, ki je lahko vzrok za organsko hipoglikemijo (nesidioblasti so epitelijske celice majhnih trebušnih vodov, ki se diferencirajo v celice, kompetentne za inzulin). Pri majhnih otrocih se nesidioblastoza na podlagi kliničnih in laboratorijskih podatkov ne razlikuje od inzulinoma.

Zdravljenje inzulinomi

Na splošno učinkovitost kirurškega zdravljenja insulinoma doseže 90 %. Stopnja operativne umrljivosti je 5–10 %. Majhni solitarni površinski insulinomi trebušne slinavke se običajno enukleirajo kirurško. Če je adenom solitaren, vendar velik in lokaliziran globoko v tkivu telesa ali repa žleze, če se odkrijejo več formacij telesa ali repa (ali obeh), če insulinom ni odkrit (atipična okoliščina), se izvede distalna, subtotalna pankreatektomija. V manj kot 1 % primerov opazimo ektopično lokalizacijo insulinoma, ki se nahaja v peripankreatični coni dvanajstnične stene ali v periduodenalni regiji; v tem primeru je odkrivanje tumorja mogoče le s temeljitim iskanjem med operacijo. V primeru proksimalne lokalizacije malignih operabilnih insulinomov je indicirana pankreatoduodenektomija (Whippleova operacija). Totalna pankreatektomija se izvede, kadar je subtotalna pankreatektomija neučinkovita.

Če hipoglikemija vztraja, se lahko uporabi diazoksid, začenši z začetnim odmerkom 1,5 mg/kg peroralno dvakrat na dan, skupaj z natriuretikom. Odmerek se lahko poveča na 4 mg/kg. Somatostatinski analog oktreotid (100–500 mcg subkutano 2–3-krat na dan) ni vedno učinkovit in ga je treba upoštevati pri bolnikih s trajajočo hipoglikemijo, ki se ne odziva na diazoksid. Bolnikom, ki se odzovejo na oktreotid, se lahko zdravilo daje intramuskularno v odmerku 20–30 mg enkrat na dan. Bolnikom, ki prejemajo oktreotid, je treba dajati tudi trebušne slinavke, ker oktreotid zavira izločanje trebušnih slinavk. Druga zdravila, ki imajo majhen in spremenljiv učinek na izločanje insulina, vključujejo verapamil, diltiazem in fenitoin.

Če simptomi insulinoma vztrajajo, se lahko uporabi kemoterapija, vendar je njena učinkovitost omejena. Streptozotocin je učinkovit v 30 % primerov, v kombinaciji s 5-fluorouracilom pa učinkovitost doseže 60 %, učinek pa traja do 2 leti. Druga zdravila vključujejo doksorubicin, klorozotocin in interferon.

Za več podrobnosti preberite članek: Zdravljenje insulinoma