Ciroza jeter

Jetrna ciroza je kronična polietiološka difuzna progresivna jetrna bolezen, za katero je značilno znatno zmanjšanje števila delujočih hepatocitov, povečanje fibroze, prestrukturiranje normalne strukture parenhima in žilnega sistema jeter, pojav regeneracijskih vozlišč in razvoj poznejše jetrne insuficience in portalne hipertenzije.

[1], [2], [3]

Epidemiologija

Umrljivost zaradi ciroze je v različnih državah od 14 do 30 primerov na 100 000 prebivalcev.

V povezavi z nepovratnostjo ciroze pri ocenjevanju njene razširjenosti med prebivalstvom, glavno merilo ni toliko kazalnikov obolevnosti, kot smrtnosti. V državah Zahodne Evrope in ZDA se pogostost obdukcijah giblje od 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Vzroki jetrna ciroza

Ciroza jeter je progresivna fibroza, ki povzroča razpršeno disorganizacijo normalne strukture jeter, za katero je značilno nastajanje regenerativnih vozlišč, obdanih z gostim vlaknastim tkivom. Simptomi se pogosto ne pojavljajo več let in so pogosto nespecifični (izguba apetita, do anoreksije, utrujenost in izguba telesne teže). Simptomi v terminalni fazi vključujejo portalno hipertenzijo, ascites in odpoved jeter. Diagnoza pogosto zahteva biopsijo jeter. Zdravljenje je na splošno simptomatsko.

Ciroza jeter je eden od glavnih vzrokov smrti v svetu. Vzroki za to bolezen so enaki kot pri fibrozi. V razvitih državah je večina primerov posledica kronične zlorabe alkohola ali kroničnega virusnega hepatitisa. V številnih delih Azije in Afrike se pojavlja ciroza jeter v ozadju kroničnega infekcijskega hepatitisa B. Diagnoza te bolezni neznane etiologije postaja vse manj pogosta, saj so odkrili veliko vzrokov za njen razvoj (npr. kronični hepatitis C, steatohepatitis).

Fibroza ni sinonim za cirozo. Na primer, prirojena fibroza jeter ne spremlja razvoj ciroze; slednje se prav tako ne pojavi v fibrozi 3. Cone pri srčnem popuščanju, v fibrozi v coni 1, ki je značilna za obstrukcijo žolčevodov, kot tudi pri interlobularni fibrozi, ki jo opazimo pri granulomatoznih lezijah jeter.

Tudi tvorba vozlišč brez fibroze, ki jo opazimo pri delni vozlični transformaciji jeter, ni tudi ciroza.

Po kriterijih obdukcije je jetrna ciroza nepovraten difuzni proces, za katerega je značilna izrazita fibrozna reakcija, prestrukturiranje normalne arhitektonije jeter, vozlična transformacija in intrahepatične žilne anastomoze.

Virusni hepatitis

Virusni hepatitis je vzrok za virusno cirozo v 10-23,5% primerov. Po figurativnem izrazu E. M. Tareeva ima virusni hepatitis enako vlogo pri razvoju jetrne ciroze, kot pri revmatizmu pri razvoju srčnih napak.

Končni rezultat v cirozo jeter lahko konča , s kroničnim hepatitisom B, kronični hepatitis C, kronični hepatitis D, in verjetno kroničnim hepatitisom G. V 30% primerov (in po mnenju nekaterih - 50% ) kronični aktivni virusni hepatitis se razvije v cirozo. Med kroničnimi nosilci HBsAg se jetrna ciroza pojavlja v 10% primerov in v skladu z morfološkimi raziskavami vzorcev biopsije v 20-60% primerov. Kronični hepatitis B se v 2,3% primerov spremeni v cirozo.

Ciroza jeter se razvije pri 20 do 25% bolnikov s kroničnim hepatitisom C, v histološki kontroli vzorcev biopsije pa v 50%.

Najbolj cirozen je genotip 1b HCV. Ciroza HCV ostaja kompenzirana že več let in ni priznana.

Glavna značilnost kroničnega hepatitisa D je visoka ciroza. Ciroza jeter se pojavi pri 13–14% bolnikov s kroničnim hepatitisom D, poleg tega pa tudi prej kot z drugimi virusnimi hepatitisi, včasih le za nekaj mesecev.

Obstaja stališče, da je za cirozo virusne etiologije značilna hitrejša stopnja napredovanja in posledično krajša življenjska doba. Pri virusni cirozi, že 5 let po diagnozi, je umrljivost 70%, v primeru alkoholne ciroze (ob popolnem prenehanju uživanja alkohola) pa 30%.

Avtoimunski hepatitis

Avtoimunski hepatitis je značilen s hudim potekom, njegova pogostost prehoda v jetrno cirozo je višja, prognoza pa je veliko resnejša kot pri virusnem hepatitisu.

[11], [12], [13], [14], [15]

Kronična zloraba alkohola

Kronična alkoholna zastrupitev je vzrok za cirozo v 50% primerov. Bolezen se običajno pojavi 10-15 let po začetku zlorabe alkohola. Po mnenju Thalerja se ciroza razvije pri moških s 60 g alkohola dnevno in 20 gramov pri ženskah v določenem obdobju.

[16], [17], [18], [19]

Gensko povzročene presnovne motnje

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Pomanjkanje α1-antitripsina

A1-antitripsin je glikoprotein, sintetiziran v jetrih. Zavira tripsin, elastazo, kolagenazo, kimotripsin, plazmin. Izoliranih je alelov gena a1-antitripsina, ki jih je podedoval kodominant. Cirozo jeter najdemo v več kot polovica pacientov, ki imajo homozigotne oblika pomanjkanja A1-antitripsina. V krvi bolnikov se koncentracija a1-antitripsina in a2-globulina zmanjša, v jetrih pa so nastale usedline a1-antitripsina in nastanejo protitelesa proti njej. Predvideva se, da so a1-antitripsinske usedline posledica prejšnje nekroze hepatocitov. Pomanjkanje a1-antitripsina v krvi in njegovo odlaganje v hepatocitih povzročata preobčutljivost jeter na škodljive učinke alkohola in drugih hepatotropnih toksinov, motijo sintezo in transport beljakovin. Najpogosteje se pomanjkanje a1-antitripsina razvije v primarna biliarna ciroza.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Pomanjkanje galaktoze-1-fosfat uridil-transferaze

Prirojena pomanjkljivost galaktoze-1-fosfat-uridiltransferaze vodi do razvoja galaktozemije. Istočasno se oblikuje ciroza v zgodnjem otroštvu. Mehanizem razvoja te ciroze ni znan.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Bolezni kopičenja glikogena

Prirojena pomanjkljivost encima amilo-1,6-glikozidaze vodi v razvoj bolezni kopičenja glikogena in jetrne ciroze.

[40], [41], [42]

Hemokromatoza in hepatocerebralna distrofija (Wilson-Konovalova bolezen)

Te bolezni so genetsko določene in vodijo v razvoj ciroze jeter.

[43]

Kemične strupene snovi in droge

Ciroza jeter se lahko oblikuje pod vplivom naslednjih strupenih snovi:

• industrijski strupi (ogljikov tetraklorid, dimetilnitrozamin, kloroform, benzen, nitro in amino spojine itd.);
• soli težkih kovin (kronična zastrupitev z živim srebrom itd.);
• glivični strupi (falloidin, falloin, beta-amanitin) povzročajo masivno jetrno nekrozo, sledi nastanek ciroze;
• aflatoksini (najdemo jih pri prezimenih zrnih, koruzi, rižu).

Poleg tega lahko nekatere zdravilne učinkovine s podaljšano uporabo povzročijo cirozo jeter:

• metildofa;
• izoniazid;
• para-aminosalicilna kislina (PAS);
• iprazid;
• pripravki, ki vsebujejo arzen;
• inderal v velikih odmerkih;
• citostatiki (zlasti metotreksat);
• steroidna anabolna zdravila in androgeni.

Androgeni, anabolni steroidi, velika pomirjevala lahko povzročijo žolčno cirozo. Preostanek zgoraj omenjenih zdravil lahko vodi v razvoj post-necrotične ciroze, ki je posledica akutnega zdravilnega hepatitisa s submazivno ali majhno fokalno nekrozo.

[44], [45]

Obstrukcija ekstrahepatičnega in intrahepatičnega žolčevoda

Intrahepatična žolčna obstrukcija avtoimunske geneze vodi do razvoja primarne bilijarne ciroze. Sekundarna bilijarna ciroza se razvije kot posledica dolgotrajne motnje iztoka žolča na ravni velikih intrahepatičnih in ekstrahepatičnih žolčnih poti (holelitiaza, vnetne in braznične bolezni prebavnega sistema, zoženje žolčevodov, tumorji hepato-pankreatoduodenalnega območja, prirojene ekstrahepatične žolčevodi, cistična podaljšek S intrahepatskega žolčnega oznak - Caroli bolezni ). Najbolj ugodno ozadje za razvoj ciroze je nepopolna obstrukcija žolčevoda. Ciroza se razvije v 3-18 mesecih. Po kršitvi prehodnosti.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Daljša venska zastoj v jetrih

Dolgotrajna venska kongestija v jetrih prispeva k razvoju ciroze jeter. Venska kongestija je najpogosteje posledica srčnega popuščanja (zlasti pri trikuspidalni insuficienci), manj pogosto zaradi konstrikcijskega perikarditisa in endoflebitisa v jetrih (Budd-Chiari bolezen).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Skupni učinek etioloških dejavnikov

Približno 50% celotne ciroze jeter se razvije pod vplivom več etioloških dejavnikov. Aktivni virusni hepatitis B in zloraba alkohola, kongestivno srčno popuščanje in kronični alkoholizem so najpogosteje kombinirani. Možne so tudi druge kombinacije etioloških dejavnikov.

Randyu-Oslerjevo bolezen

Randyu-Oslerjeva bolezen (dedna hemoragična telangiektazija) je redki vzrok za cirozo jeter, ki velja za posebno manifestacijo te bolezni in se lahko razvije kot posledica prirojene manjvrednosti žilnega sistema v jetrih in v povezavi z razvojem arteriovenskih anevrizm.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Kriptogena ciroza

Ciroza jeter z neznano etiologijo (kriptogeno) se razvije v 12-40% primerov. Kriptogena ciroza vključuje primarno biliarno cirozo jeter, cirozo pri otrocih, starih 6 mesecev. Do 5 let v Indiji in drugih.

Vzrok za cirozo so lahko drugi dejavniki:

• Podhranjenost
• Okužbe. Malarijski plazmodija ne povzroča ciroze. Zdi se, da je zaradi malarije zaradi malarije ali virusnega hepatitisa.
• Sifilis lahko povzroči cirozo le pri novorojenčkih.
• V shistosomiazi jajca parazita povzročajo rast vlaknastega tkiva na portalnih območjih. V nekaterih državah je pravi vzrok za cirozo v kombinaciji s shistosomiozo lahko še ena bolezen, kot je virusni hepatitis C. \ t
• Granulomatoza Žariščni granulomi, kot so bruceloza, tuberkuloza in sarkoidoza, so odpravljeni z razvojem fibroze, vendar ni regeneracijskih vozlišč.
• Kriptogena ciroza je kolektivni koncept in se nanaša na cirozo nejasne etiologije. Njegova pogostost se razlikuje od države do države; v Združenem kraljestvu kriptogena ciroza predstavlja 5–10% celotne ciroze jeter - in v državah z večjo razširjenostjo alkoholizma, na primer v Franciji ali na industrijskih območjih Združenih držav Amerike, je njena pogostnost še nižja. Diagnoza kriptogene ciroze bo postavljena manj pogosto, ker se bodo pojavili posebni diagnostični testi. Razvijanju metod prepoznajo HBsAg in protiteles proti virusu hepatitisa C je bilo mogoče določiti da so mnogi primeri ciroze, ki so se prej šteli za kriptogene, posledica virusnega hepatitisa. Z odkrivanjem protiteles proti mitohondrijem in gladkimi mišicami ter temeljitejšo analizo histoloških sprememb v jetrih lahko del kriptogene ciroze pripišemo avtoimunskemu kroničnemu hepatitisu in PBC. Pri nekaterih bolnikih je lahko kriptogena ciroza jeter posledica alkoholizma, ki ga zanikajo ali ki so ga skozi leta pozabili. Pri nekaterih bolnikih pa je treba cirozo prepoznati kot kriptogeno.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Patogeneza

Obstajajo individualne razlike v stopnji napredovanja fibroze s transformacijo v cirozo, morfološko sliko ciroze, kljub enakemu škodljivemu faktorju. Razlogi za te razlike niso znani.

V odgovor na poškodbe regulatorji rasti povzročajo hepatocelularno hiperplazijo (razvoj regenerativnih vozlišč) in arterijsko rast (angiogenezo). Citokini in jetrni rastni faktorji (na primer epitelijski rastni faktor, faktor rasti hepatocitov, transformacijski faktor rasti alfa, faktor tumorske nekroze) se razlikujejo od regulatorjev rasti. Inzulin, glukagon in intrahepatični krvni pretok so prav tako ključnega pomena pri tvorbi vozlišč.

Angiogeneza vodi v nastanek novih žil v vlaknenem tkivu, ki obdaja vozlišča; Ti medvaskularni "mostovi" povezujejo žile jetrne arterije in portalne vene z jetrnimi venulami in tako ponovno vzpostavljajo intrahepatični pretok krvi. Te žilne povezave zagotavljajo venski odtok sorazmerno majhne prostornine s povišanim tlakom, ki ni sposoben sprejeti tako velike količine krvi, s čimer se poveča tlak v portalni veni. Takšne spremembe v pretoku krvi v vozliščih skupaj s kompresijo jetrnih venul in regenerativnih vozlov prispevajo k razvoju portalne hipertenzije.

Ciroza jeter lahko povzroči intrapulmonalno premikanje z desne proti levi in zmanjšano prezračevanje / perfuzijo in s tem hipoksijo. Progresivna izguba delovanja jeter povzroči odpoved jeter in ascites. Hepatocelularni karcinom pogosto oteži potek ciroze, zlasti ciroze, ki je posledica kroničnega virusnega hepatitisa B in C, hemokromatoze, alkoholne bolezni jeter, pomanjkanja a1-antitripsina in glikogenoze.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Gistopathology

Pri tej bolezni se istočasno pojavijo regeneracija vozlišč in fibroza. Popolnoma neoblikovana jetrna vozlišča, vozlišča brez fibroze (nodularna regenerativna hiperplazija) in prirojena fibroza (tj. Razširjena fibroza brez regenerativnih vozlišč) niso prava ciroza. Bolezen je lahko mikronodularna ali makronodularna. Mikronodularna različica je označena z enakomerno majhnimi vozlišči (<3 mm v premeru) in debelimi pravokotnimi snopi veznega tkiva. Praviloma v vozliščih ni lobularne strukture; terminalne (centralne) jetrne venule in portalne triade so neorganizirane. Sčasoma se razvije makronodularna varianta, pri kateri imajo vozlišča drugačno velikost (od 3 mm do 5 cm v premeru) in vsebujejo dokaj normalno lobularno strukturo portalnih triad in centralnih venul. Široka vlaknasta snopa različnih debelin obdaja velika vozlišča. Uničenje normalne arhitektonije jeter pomeni koncentracijo portalnih triad v vlaknenih vrvicah. Mešana različica (nepopolna vmesna ciroza jeter) združuje elemente mikronodularnih in makronodularnih variant.

Patogeneza jetrne ciroze je določena z etiološkimi lastnostmi, kot tudi mehanizem samo-napredujoče ciroze, ki je skupna vsem oblikam te bolezni.

Virusna ciroza se razvije zaradi vztrajnosti virusne okužbe in posledičnega imunskega vnetnega procesa, citopatskega (hepatotoksičnega) učinka virusa hepatitisa D in virusa hepatitisa C, razvoja avtoimunskih reakcij.

Pri razvoju avtoimunske ciroze imajo glavno vlogo avtoimunske reakcije, ki povzročajo izrazit imunski vnetni proces z nekrozo jetrnega tkiva.

V patogenezi alkoholne ciroze, hepatocitnih poškodb zaradi alkohola in produkta njegove presnove z acetaldehidom sta ključnega pomena razvoj avtoimunskega vnetnega procesa (kot odziv na odlaganje alkoholnega hialina v jetrih) in stimulacija fibroze v jetrih pod vplivom alkohola.

Pri nastanku kardiološke (kongestivne) ciroze, zmanjšanja srčnega volumna, venske retrogradne kongestije, zmanjšanja perfuzijskega pritiska krvi, ki vstopa v jetra, je pomemben razvoj hipoksije hepatocitov, ki vodi do atrofije in nekroze hepatocitov, zlasti v osrednjem delu jetrnih lobul.

V vseh primerih ciroze jeter je osrednji mehanizem v patogenezi mehanizem samo-napredovanja ciroze in stimulacije tvorbe vezivnega tkiva.

Mehanizem samo-napredovanja jetrne ciroze je naslednji. Začetni faktor pri morfogenezi ciroze je smrt jetrnega parenhima. Pri postnekrotični jetrni cirozi se pojavi masivna ali submasivna nekroza parenhima. Na mestu izgubljenih hepatocitov se umakne jedro retikulina, nastane organska brazgotina. Plovila na portalnem traktu, ki se približujejo osrednji veni. Ustvarijo se razmere za prehod krvi iz jetrne arterije in sistema portalne vene v centralno veno, mimo sinusoidov, ki se nahajajo v bližini nedotaknjenih predelov jeter. V normalnih pogojih portalna vena in jetrna arterija skozi terminalno ploščo dajeta kri sinusoidom, ki se nahajajo med žarki hepatocitov v lobuli, nato pa kri teče iz sinusoidov v centralno (jetrno) veno.

Pretok krvi, mimo sinusoidov v nepoškodovanih predelih jeter, vodi do njihove ishemizacije in nato do nekroze. Pri nekrozi se izločajo snovi, ki spodbujajo regeneracijo jeter, razvijajo se regeneracijska vozlišča, ki iztisnejo krvne žile in prispevajo k nadaljnjemu motenju pretoka krvi v jetrih.

Razgradni produkti hepatocitov spodbujajo vnetni odziv, nastajajo vnetni infiltrati, ki se širijo od portalnih polj do osrednjih delov lobul in prispevajo k razvoju postsinusoidnega bloka.

Za vnetni proces pri jetrni cirozi je značilna intenzivna fibroza. Nastanejo povezovalne tkivne pregrade. Vsebujejo žilne anastomoze, povezujejo osrednje vene in portalne trakove, lobula je razdeljena na psevdo-segmente. Razmerje med portalnimi žilami in centralno veno se spreminja v psevdo-segmentih, centralna vena pa ni v središču psevdo-segmenta in na periferiji ni portalnih triad. Psevdo-segmenti so obdani s povezovalnimi tkivnimi pregradami, ki vsebujejo žile, ki povezujejo osrednje vene z vejami jetrne vene (intrahepatični porto-kavalni šanti). Kri vstopi takoj v sistem jetrne vene, mimo parenhimskega parenhima, kar povzroča ishemijo in nekrozo. To olajša tudi mehanska kompresija venskih žil v jetrih s pomočjo vezivnega tkiva.

Regeneracijska vozlišča imajo svoj novo nastali portalni trakt, med portalno veno in jetrno arterijo ter jetrno veno se razvijejo anastomoze.

V patogenezi vseh vrst ciroze jeter, aktivaciji lipidne peroksidacije, je prav tako pomembna tvorba prostih radikalov in peroksidov, ki poškodujejo hepatocite in prispevajo k njihovi nekrozi.

V zadnjih letih so poročali o vlogi keshonov v patogenezi jetrne ciroze. Keiloni so tkivno specifični, vendar nespecifični inhibitorji mitoze, ki nadzorujejo rast tkiva z zaviranjem celične delitve. Najdemo jih v celicah vseh tkiv. Keyloni so peptidi ali glikopeptid, njihovo delovanje se izvaja po načelu negativne povratne informacije. Obstajata dve vrsti šal:

• prva vrsta kalonov preprečuje prehod celic, ki se pripravljajo za delitev iz faze G celičnega cikla na S fazo;
• drugi tipovi kali blokirajo prehod celic iz G2 v mitozo.

Znanstvene raziskave so pokazale, da izvleček jeter bolnikov z aktivno cirozo jeter nima le zaviralni učinek, temveč povzroča tudi znatno stimulacijo mitotične aktivnosti hepatocitov v regenerativnih jetrih. To nakazuje, da Keiloni prispevajo k razvoju regeneracijskih vozlišč pri cirozi jeter.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Razvoj ciroze jeter

Nekroza povzroča določene spremembe v jetrih; med njimi sta najpomembnejši propad jetrnih lobul, difuzna tvorba vlaknenih sept in pojav regeneracijskih vozlišč. Ne glede na etiologijo nekroze je histološka slika pri študiji jeter vedno enaka. Nekroza sama pri obdukciji ni več mogoče zaznati.

Po nekrozi hepatocitov se razvije fibroza. Torej, po portalnem hepatitisu v pristanišču 1 se pojavijo portoportalni vlakneni septi. Drenačna nekroza v coni 3 vodi do razvoja osrednje fibroze. Po fokalni nekrozi se razvije žariščna (žariščna) fibroza. Na območjih celične smrti se oblikujejo regeneracijska vozlišča, ki motijo normalno arhitektonijo jeter in vodijo v razvoj ciroze.

Na obrobju regeneracijskih vozlišč v območju centralno septičnih septov se ohranijo sinusoide. Krvna oskrba iz portalne vene delujočega jetrnega tkiva, zlasti osrednjega dela vozlišč (cona 3), je motena, kar lahko prispeva k napredovanju ciroze tudi po odpravi vzroka. V dissejevem prostoru nastane patološki kolagenski matriks, ki preprečuje normalno presnovo med krvjo sinusoidov in hepatocitov.

Fibroblasti se pojavijo okrog mrtvih hepatocitov in proliferirajočih duktul. Fibroza (kolagenizacija) je sprva še vedno reverzibilna, po nastanku v coni 1 in v segmentih celic, ki ne vsebujejo celic, postane nepovratna. Lokalizacija vlaknenih pregrad je odvisna od vzroka ciroze. Na primer, pri hemokromatozi odlaganje železa povzroča fibrozo portalnega območja, pri alkoholizmu pa prevladuje fibroza 3. Območja.

Običajno vezivno tkivo jeter vsebuje kolagen tipa IV, laminin, heparan sulfat, proteoglikan in fibronektin. Vse se nahajajo v membranski kleti. Poškodba jeter pomeni povečanje zunajceličnega matriksa, ki vsebuje kolagena tipa I in III, ki tvorita fibrile, pa tudi proteoglikane, fibronektin, hialuronsko kislino in druge matrične glikokonjugate.

Nastanek vlaknene brazgotine je posledica prevalence procesov nastajanja zunajceličnega matriksa nad njegovim uničenjem. To so kompleksni in večkomponentni procesi.

Verjetno bo boljše razumevanje v prihodnosti omogočilo razvoj novih metod zdravljenja. Fibroza v zgodnjih fazah razvoja je reverzibilen proces; Ciroza jeter, za katero so značilne navzkrižne povezave med kolagenskimi vlakni in regeneracijskimi vozlišči, je nepovratna.

Jetrna celična celica (imenovana tudi lipocit, celica za shranjevanje maščob, celica Ito, pericita) je glavni udeleženec v fibrogenezi. Nahaja se v Dissejevem prostoru med endotelijskimi celicami in površino hepatocitov, ki so obrnjeni proti sinusoidi. Podobne perivaskularne celice najdemo v ledvicah in drugih tkivih. Počivati v jetrih zvezdastih celic so maščobne kapljice, ki vsebujejo Vitamin A ; vsebujejo glavne rezerve telesnih retinoidov. Celice izražajo desmin, beljakovino, ki tvori filament v mišičnem tkivu.

Poškodbe jeter aktivirajo zvezdaste celice. Razmnožujejo se in povečujejo, maščobne kapljice, ki vsebujejo retinoide, izginejo iz njih, grob endoplazmatski retikulum se poveča, pojavi se specifičen protein gladke mišice a-aktin. Število receptorjev za citokine, ki stimulirajo proliferacijo in fibrogenezo, se poveča. Trenutno so aktivacijski faktorji zvezdnih celic slabo razumljeni. Morda je pomemben preoblikovalni rastni faktor-beta (TGF-beta), ki ga izločajo Kupfferjeve celice. Poleg tega lahko aktivacijske faktorje zvezdnih celic izločajo tudi hepatociti, trombociti in limfociti.

Citokini, ki delujejo na aktivirane celice, lahko povzročijo proliferacijo (na primer rastni faktor trombocitov) in stimulirajo fibrogenezo (npr. TGF-beta). Številni drugi rastni faktorji in citokini delujejo tudi na zvezdne celice, vključno s fibroblastnim rastnim faktorjem, interlevkinom-1 (IL-1), epidermalnim rastnim faktorjem (EGF) in faktorjem tumorske nekroze a (TNF-alfa). Nekatere od njih izločajo Kupfferjeve celice, prav tako pa tudi same zvezdne celice, kar zagotavlja avtokrino regulacijo. Poleg tega na celice z zvezdico vplivajo acetaldehid, ki nastane med presnovo alkohola, in produkti lipidne peroksidacije, ki nastanejo zaradi škodljivega učinka alkohola ali presežka železa. Proliferacija zvezdastih celic stimulira trombin. Poškodba zunajceličnega matriksa z zvezdastimi celicami prispeva k njihovi aktivaciji.

Aktivirane zvezdne celice (myofibroblasts) pridobijo značilnosti, značilne za gladke mišične celice in so sposobne krčenja. Sintetizirajo endotelin-1, kar lahko povzroči njihovo zmanjšanje. Tako lahko te celice sodelujejo tudi pri regulaciji pretoka krvi.

Drugi vodilni dejavnik pri tvorbi vlaknastega tkiva je razgradnja proteinov matriksa. Zagotavljajo ga številni encimi, imenovani metaloproteinaze. Obstajajo 3 glavne skupine teh encimov: kolagenaza, želatinaza in stromelizini. Kolagenaze uničujejo intersticijski kolagen (tipi I, II in III), želatinaze - kolagen bazalnih membran (tip IV) in želatino. Stromelisini lahko uničijo številne druge beljakovine, vključno s proteoglikani, lamininom, želatini in fibronektinom. Sinteza teh encimov poteka predvsem v Kupfferjevih celicah in v aktiviranih zvezdnih celicah. Aktivnost metaloproteinaz se zavira s tkivnimi inhibitorji metaloproteinaz (TIMP). Aktivirane zvezdaste celice izločajo TIMP-1 in tako igrajo pomembno vlogo ne le pri sintezi vlaknastega tkiva, temveč tudi pri uničevanju matrice. Ugotovljeno je bilo, da se pri alkoholni bolezni jeter, v cirotičnih in ciroznih stopnjah vsebnost TIMP v krvi poveča.

Po poškodbi jeter, zgodnjih spremembah v matrici v Dissejevem prostoru, je zelo pomembno odlaganje kolagenskih tipov I, III in V, ki sestavljajo fibrile, in fibronektin. Sinusoidi se preoblikujejo v kapilare ("kapilarne"), endotelij fenestra izgine, kar moti presnovo med hepatociti in krvjo. Poskus je pokazal, da stenoza sinusoidov povečuje žilno upornost v jetrih in povzroča portalno hipertenzijo. Napredovanje fibroze moti arhitektonijo jeter in povzroča razvoj ciroze in portalne hipertenzije.

[94], [95], [96], [97]

Citokini in rastni faktorji v jetrih

Poleg sodelovanja v fibrogenezi opravljajo tudi mnoge druge funkcije. Ti proteini delujejo kot hormoni, usklajujejo diferenciacijo celic in vzdržujejo ali obnavljajo normalno homeostazo. Zagotavljajo ne samo intrahepatične medcelične interakcije, temveč tudi povezavo jeter z drugimi organi. Citokini sodelujejo pri uravnavanju presnove aminokislin, beljakovin, ogljikovih hidratov, lipidov in mineralov. Medsebojno delujejo s klasičnimi hormoni kot glukokortikoidi. Ker številni citokini poleg specifičnih pro-vnetnih učinkov delujejo kot rastni faktorji, se zdi, da so poskusi ločevanja citokinov in rastnih faktorjev nekoliko umetni.

Proinflamatorni citokini, kot so TNF-a, IL-1 in IL-6, se tvorijo v jetrih, predvsem v Kupfferjevih celicah. Poleg tega se citokini v krvi inaktivirajo v jetrih, kar slabi njihovo sistemsko delovanje. Morda je kršitev te inaktivacije pri cirozi vzrok nekaterih opaženih imunskih motenj.

Citokine nastajajo z udeležbo monocitov in makrofagov, ki jih aktivira endotoksin, izločen v črevesju. Endotoksemijo pri cirozi povzroča povečanje prepustnosti črevesne stene in zatiranje aktivnosti Kupfferjevih celic, ki ga z absorpcijo endotoksina nevtralizirajo in odstranijo. To vodi do proizvodnje presežka monokinov.

Citokini povzročajo nekatere sistemske manifestacije ciroze, kot sta zvišana telesna temperatura in anoreksija. TNF-a, IL-1 in interferona ter povečajo sintezo maščobnih kislin, zaradi česar se razvije maščobna infiltracija jeter.

Citokini zavirajo regeneracijo jeter. Pod vplivom IL-6, IL-1 in TNF-α se v jetrih začne sinteza proteinov akutne faze, vključno s C-reaktivnim proteinom, A-amiloidom, haptoglobinom, komplementom faktorja B in alfa1-antitripsinom.

Neobičajno visoka sposobnost jeter, da se regenerira, je znana tudi po znatni poškodbi, na primer pri virusnem hepatitisu ali zaradi njegove resekcije. Regeneracija se začne z interakcijo rastnih faktorjev s specifičnimi receptorji celične membrane.

Faktor rasti hepatocitov je najmočnejši stimulator sinteze DNA zrelih hepatocitov, ki sproži regeneracijo jeter po poškodbi. Lahko pa ga sintetizirajo ne le celice jeter (vključno s stelatnimi celicami), temveč tudi celice drugih tkiv in tumorske celice. Njegovo sintezo urejajo številni dejavniki, vključno z IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glukokortikoidi. Pod vplivom TGF se poveča tudi rast drugih vrst celic, kot so melanociti in hematopoetske celice.

Epidermalni rastni faktor (EGF) nastaja v hepatocitih med regeneracijo. Na membrani hepatocitov je veliko število receptorjev EGF; poleg tega so v jedru hepatocitov prisotni receptorji. Najbolj aktivni EGF se absorbira v coni 1, kjer je regeneracija posebej intenzivna.

Transformacijski faktor rasti a. (TGF-alfa) ima verižni del, ki je 30-40% dolžine njegove molekule, ki je homologen s EGF in se lahko veže na receptorje EGF, kar stimulira razmnoževanje hepatocitov.

Preoblikovanje rastnega faktorja beta1 (TGF-beta1) je verjetno glavni inhibitor proliferacije hepatocitov; med regeneracijo jeter se sprosti v velikih količinah z ne parenhimskimi celicami. V eksperimentu na celičnih kulturah je TGF-beta1 pokazal tako stimulativne kot zaviralne učinke, ki so bili odvisni od narave celic in pogojev njihovega gojenja.

Povečamo prevzem aminokislin s kulturo hepatocitov pod vplivom EGF in pod vplivom TGF-beta zmanjšamo.

Vpliv vseh rastnih faktorjev in citokinov se doseže le v medsebojni interakciji; Mehanizem te interakcije je kompleksen, količina informacij o njem hitro narašča.

[98]

Spremljanje fibrogeneze

Presnova vezivnega tkiva vključuje specifične beljakovine in presnovne produkte, katerih vsebnost se pri vstopu v plazmo lahko določi. Na žalost dobljeni podatki odražajo aktivnost fibrogeneze v telesu kot celoti in ne v jetrih.

Med sintezo kolagenskih fibril tipa III iz prokolagenske molekule se sprosti amino terminalni peptid tipa III prokolagen (P-III-P). Vsebnost v serumu nima diagnostične vrednosti, vendar omogoča spremljanje fibrogeneze jeter, zlasti pri bolnikih z alkoholizmom. Pri kroničnih boleznih jeter, primarni biliarni cirozi (PBC) in hemokromatozi lahko povišana raven P-III-P odraža vnetje in nekrozo, ne pa fibrozo. Raven tega peptida je povišana pri otrocih, nosečnicah in bolnikih z ledvično insuficienco.

Preučevali so tudi druge snovi: propolagenidni propeptid tipa IV, laminin, undulin, hialuronsko kislino, TIMP-1 in integrin-beta 1. Na splošno so ti dejavniki bolj znanstveni in nimajo kliničnega pomena. Pri diagnozi jetrne fibroze in ciroze serološki testi ne morejo nadomestiti biopsije jeter.

[99], [100], [101], [102], [103]

Patogeneza portalne hipertenzije

Portal hipertenzija je najpomembnejši sindrom ciroze jeter in ima zapleteno genezo.

Naslednji glavni mehanizmi so pomembni za razvoj portalne hipertenzije:

• postinusoidni blok pretoka krvi v jetrih (stiskanje vej portalne vene z vozliščem, ki regenerirajo hepatocite ali rastjo vlaknastega tkiva);
• perisinusoidinė fibrozė;
• prisotnost arteriovenskih anastomoz pri intralobularnih septih vezivnega tkiva (prenos jetrnega arterijskega tlaka na portalno veno);
• portalna infiltracija in fibroza;
• povečan dotok krvi v jetra.

Prvi trije od teh dejavnikov vodijo do povečanja intra-sinusnega tlaka, prispevajo k razvoju ascitesa in odpovedi jeter.

Zadnja dva mehanizma portalne hipertenzije sta odgovorna za povečanje presinusoidnega tlaka in razvoj ekstrahepatičnih manifestacij portalne hipertenzije.

Posledica portalne hipertenzije so najpomembnejše klinične manifestacije ciroze jeter - porto-kavalna anastomoza, ascites in splenomegalija.

Pomembna posledica razvoja portoakavalne anastomoze in obvodne operacije, ki mimo jetrnega parenhima je delna funkcionalna onemogočenost. To pa prispeva k razvoju bakterijemije (posledica zaustavitve retikulohistorijskega sistema jeter, črevesne disbioze in okvarjene funkcije), endotoksemije; nezadostna inaktivacija aldosterona, estrogena, histamina; zmanjšanje hepatotropnih snovi, ki vstopajo v jetra ( insulinu, glukagona ) in moteno delovanje hepatocitov.

Najresnejša in prognostično neugodna posledica porto-kavalnega ranžiranja je eksogena (porto-kavalna) koma.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Patogeneza hepatocelularne odpovedi

Poleg portalne hipertenzije je sindrom hepatocelularne insuficience najpomembnejši pojav ciroze jeter in je posledica naslednjih razlogov:

• nadaljevanje delovanja primarnega patogenega (etiološkega) faktorja in avtoimunskih procesov;
• hemodinamične motnje v jetrih (odstranjevanje krvi iz jeter prek portoakavalnih anastomov, intrahepatična rana krvi in zmanjšanje prekrvitve krvi v jetrni parenhim, poslabšanje intrageneralne mikrocirkulacije).

Zaradi delovanja zgoraj navedenih faktorjev se zmanjša masa delujočih hepatocitov in njihova funkcionalna aktivnost vodi v razvoj hepatocelularne insuficience, katere najhujša manifestacija je jetrna koma.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Simptomi jetrna ciroza

Ciroza je lahko več let asimptomatska. Pogosto so prvi simptomi jetrne ciroze neznačilni (splošna šibkost, anoreksija, slabo počutje in izguba telesne mase). Jetra so ponavadi otipljiva in stisnjena, s topim robom, včasih pa majhna in težka. Vozlišča ponavadi niso palpirana.

Praviloma podhranjenost, skupaj z anoreksijo in izčrpano prehrano, nezadostno izločanje žolča povzročajo malabsorpcijo maščob in maščobnih topnih vitaminov. Običajno pri bolnikih s cirozo zaradi alkoholne bolezni jeter opazimo encimsko insuficienco trebušne slinavke, ki prispeva k malabsorpciji.

Če je prisotna holestaza (na primer v primeru primarne bilirske ciroze), se lahko pojavita zlatenica, srbeča koža in ksantelaza. Portalska hipertenzija je otežena zaradi gastrointestinalnih krvavitev iz krčnih žil požiralnika in želodca, gastropatije ali hemoroidnih krčnih žil; splenomegalija in hipersplenizem; portosistemska encefalopatija in ascites. V terminalnem stadiju bolezni se lahko razvije jetrna odpoved, ki vodi do koagulopatije, morda hepatorenalnega sindroma in razvoja zlatenice in jetrne encefalopatije.

Drugi klinični simptomi lahko kažejo na kronično jetrno bolezen ali kronično zlorabo alkohola, vendar niso značilni za cirozo jeter: mišično hipotrofijo, palmarni eritem, povečanje parotidne žleze, bele nohte, kontrakturo Dupuytren, pajek vene (običajno <10), ginekomastija, aksilarna izguba las, atrofija mod in periferna nevropatija.

[122]

Obrazci

Mednarodna klasifikacija kroničnih difuznih bolezni jeter (Svetovno združenje za preučevanje bolezni jeter Acapulco, 1974; WHO, 1978) razlikuje naslednje morfološke oblike ciroze jeter: mikronodularne, makronodularne, mešane (makro-mikronodularne) in nepopolne septalne.

Glavno merilo za ločevanje ciroze je velikost vozlov.

Pri mikronodularni cirozi je površina jeter predstavljena z majhnimi vozlišči, premera 1-3 mm, ki so redno razporejeni in skoraj enake velikosti, ločeni s tanko (približno 2 mm široko) mrežo brazgotin. Mikroskopsko je značilna prisotnost tankih, približno enake širine septov veznega tkiva, ki izločajo jetrni lobe na ločena psevdo-segmenta, približno enake velikosti kot psevdo-segmenti, praviloma ne vsebujejo portalnih traktov in jetrnih ven.

Jetra z mikronodularno cirozo se ne poveča dramatično ali ima normalno velikost. Ta oblika ciroze je najbolj značilna za kronični alkoholizem, obstrukcijo žolčevodov, hemokromatozo in podaljšano vensko stazo v jetrih.

Pri makronodularni cirozi so jetra običajno močno deformirana. Njegovo površino predstavljajo nepravilno razporejena vozlišča različnih velikosti (bistveno več kot 3 mm, včasih do 5 cm v premeru), ki so ločena z nepravilnimi, različnimi širinami vezivnega tkiva. Mikroskopsko makronodularno cirozo jeter označujejo psevdo-segmenti različnih velikosti; nepravilna mreža vezivnega tkiva v obliki vrvic različnih širin, ki pogosto vsebujejo tri ali bolj odmaknjene portalne triade in osrednje vene.

Mešana makro-mikronodularna ciroza jeter združuje značilnosti mikro- in makronodularne ciroze, v večini primerov pa je vmesna faza prehoda mikronodularne ciroze v makronodularno.

Običajno je število mešanih majhnih in velikih vozlišč skoraj enako.

Za nepopolno septalno cirozo je značilna prisotnost septov iz vezivnega tkiva, disekcija parenhima in pogosto konča slepo, ne da bi povezali portalno polje z osrednjo veno. Obstaja regeneracija, ki pa ne postane nodularna, ampak razpršena. Histološko se to kaže v obliki dvovrstnih jetrnih plošč in psevdodulularne proliferacije hepatocitov (»tvorba rozet«).

Poleg tega so mikroskopsko izolirane monolobularne, multilobularne in monomultilobularne oblike jetrne ciroze.

Značilno je mikronodularna ciroza monolobularna (mikronodularni vozlički so del enega lobula); makronodularna multilobularna (napačne lobule vključujejo ostanke mnogih lobul); makromikokularna monomultilobularna (število mono- in multilobularnih rež je približno enako).

[123], [124], [125],

Razvrstitev ciroze jeter

Enotna klasifikacija ciroze ne obstaja. Večina strokovnjakov meni, da je primerno cirozo razvrstiti glede na etiologijo, morfološke značilnosti, stopnjo portalne hipoksije in hepatocelularne insuficience, aktivnost vnetnega procesa, možnosti tečaja.

[126], [127], [128]

Diagnostika jetrna ciroza

Ciroza jeter se diagnosticira, ko se v njej odkrijejo več mest v kombinaciji z fibrozo. To lahko storite z neposrednim slikanjem, kot je laparotomija ali laparoskopija. Vendar pa je nepraktično izvajati laparotomijo posebej za diagnozo ciroze, saj je lahko celo s kompenzirano funkcijo jeter vzrok za razvoj jetrne odpovedi.

Z laparoskopijo na površini jeter vidna vozlišča, ki se lahko izpostavijo ciljni biopsiji.

Pri scintigrafiji je bilo ugotovljeno zmanjšanje absorpcije radiofarmakov, neenakomerna porazdelitev in absorpcija v vranici in kostnem mozgu. Vozlišča niso upodobljena.

Ko ultrazvok sta (ultrazvok jeter) simptomi ciroze neravne površine gostoto in jeter povečane ehogenost. Del repa se poveča. Vendar pa pred pojavom ascitesa podatki iz ultrazvoka ne omogočajo diagnoze ciroze. Območja regeneracije so lahko podobna področjem žarišča jeter. Da bi izključili njihovo maligno naravo, je potrebno dinamično opazovanje ali določanje ravni in a-fetoproteina.

Diagnoza ciroze in njenih zapletov z uporabo računalniške tomografije (CT) je ekonomsko upravičena. CT pregled trebušne votline omogoča ocenjevanje velikosti jeter in razkrivanje neravnosti površine, ki jo povzročajo vozlišča. Na računalniških tomogramih je nemogoče razlikovati vozlišča regeneracije od preostalega tkiva jeter. CT skeniranje razkriva maščobno infiltracijo, povečanje gostote jetrnega tkiva zaradi odlaganja železa in lezije. Po intravenskem dajanju kontrastnega sredstva se vidijo portalna in jetrna vena, kot tudi kolateralne žile in povečana vranica - zanesljivi znaki portalne hipertenzije. Identifikacija velikih kolateralnih žil, ki se običajno nahajajo okoli vranice ali požiralnika, služi kot dodatna informacija za klinične znake kronične portosistemske encefalopatije. Detekcija ascitesa je možna. V prisotnosti žolčnika ali kamnov žolčnih kanalov na računalniških tomogramih lahko vidite njihove sence. CT je učinkovita metoda za spremljanje ciroze. Pod nadzorom CT lahko izvajate ciljno biopsijo jeter z minimalnim tveganjem.

Diagnosticiranje ciroze zaradi biopsije je lahko težavno. Barvanje na retikulinu in kolagenu omogoča razkrivanje okrog vozlišč rob vlaknastega tkiva.

Pomanjkanje portalnih traktov, oslabljen vaskularni vzorec, identifikacija vej jetrne arterije, ki jih ne spremljajo veje portalne vene, prisotnost vozlišč z vlaknastimi septami, heterogenost velikosti in videz hepatocitov na različnih področjih, odebelitev jetrnih žarkov so pomembni.

[129]

Vrednotenje delovanja jeter

odpoved jeter kaže zlatenica, ascites, encefalopatija, nizka stopnja serumski albumin, pomanjkanje protrombina, ki je ni mogoče odpraviti imenovanje vitamina k.

Portalsko hipertenzijo diagnosticiramo na osnovi splenomegalije in krčne žile požiralnika ter povišanega tlaka v portalni veni, kar lahko odkrijemo s sodobnimi raziskovalnimi metodami.

Dinamično opazovanje klinične in histološke slike, kot tudi biokemičnih indikatorjev delovanja jeter, omogoča ovrednotenje poteka ciroze, ki je lahko progresivna, regresivna ali stabilna.

[130], [131], [132], [133]

Primeri formulacije diagnoze ciroze

Diagnozo vsakega bolnika je treba oblikovati z navedbo etiologije, morfoloških sprememb in delovanja jeter. V nadaljevanju so navedeni primeri podrobnih kliničnih diagnoz.

1. Krupnouzlovoy progresivna ciroza v izidu hepatitisa B s hepatocelularno insuficienco in portalno hipertenzijo.
2. Majhno vozlišče, ki zniža alkoholno cirozo s hepatocelularno insuficienco in minimalnimi znaki portalne hipertenzije.
3. Mešana majhna in velika vozlišča, progresivna ciroza zaradi strikture žolčnika, z blago hepatocelularno insuficienco in portalno hipertenzijo.

[134], [135], [136], [137], [138],

Laboratorijski in instrumentalni podatki za jetrno cirozo 

1. Popolna krvna slika : anemija (ponavadi z dekompenzirano jetrno cirozo), z razvojem sindroma hipersplenizma - pancitopenija; v obdobju poslabšanja ciroze - levkocitoza (možen je premik levkocitne formule v levo), povečanje ESR.
2. Splošna analiza urina: v aktivni fazi bolezni, kot tudi v razvoju hepato-ledvičnega sindroma, proteinurije, cilindrurije, mikrohematurije.
3. Biokemijska analiza krvi: spremembe so bolj izrazite v aktivni in dekompenzirani fazi ciroze jeter, kot tudi v razvoju hepatocelularne odpovedi. Hiperbilirubinemija je opažena s povečanjem tako konjugiranih kot nekonjugiranih frakcij bilirubin ; hipoalbuminemija, hiper alfa2 in y-globulinemija; visoki timol in nizko sublimatni vzorci; hipoprotrombinemija; zmanjšanje vsebnosti sečnine, holesterol v krvi ; visoka aktivnost alanin aminotransferaze, gama-glutamil transpeptidaze in jetrne organov encimi, fruktoza-1-fosfat aldolaza, arginaze, nukleotidazo, ornitinkarbamoiltransferazy; z aktivno jetrno cirozo so izražene biokemične manifestacije vnetnega procesa - vsebnost haptoglobina, fibrina, sialičnih kislin, seromucoidne krvi v krvi; vsebnost prokolagena-III-peptida, kolagenskega prekurzorja, se poveča, kar kaže na tvorbo vezivnega tkiva v jetrih (normalno je vsebnost amino terminalnega prokolagena-III-peptida v območju od 5 do 12 ng / ml).
4. Imunološka študija krvi: zmanjšanje števila in aktivnosti supresorjev T-limfocitov, povečanje ravni imunoglobulinov, preobčutljivost T-limfocitov na specifični jetrni lipoprotein. Te spremembe so bolj izrazite v aktivni fazi ciroze.
5. Ultrazvok jeter: v zgodnjih fazah ciroze, hepatomegalija, jetrni parenhim je homogen, včasih hiperehogen. Ko bolezen napreduje z mikronodularno cirozo jeter, se pojavi homogeno povečanje ehogenosti parenhima. V primeru makronodularne ciroze so jetrni parenhimi heterogeni, zaznajo se regeneracijska vozlišča z večjo gostoto, običajno manj kot 2 cm v premeru, in obrisi jeter so lahko nenormalni zaradi regeneracijskih vozlišč. A.I. Shatikhin in I.V. Makolkin (1983) predlagata, da je preklop do 1 cm premera označen kot majhna žariščna in več kot 1 cm kot velika fokalna akustična nehomogenost. Hkrati pa majhna žariščna heterogenost najpogosteje ustreza mikronodularni cirozi jeter, veliki fokalni - makronodularni cirozi in prisotnosti heterogenosti obeh velikosti - mešani makromikro-nodularni cirozi jeter. Z napredovanjem fibroze se zmanjša velikost desne in se poveča levi in nagnjeni delci jeter. V končnem stadiju ciroze jeter lahko bistveno zmanjšane. Odkrili so tudi povečano vranico in manifestacije portalne hipertenzije.
6. Laparoskopija. Makronodularna ciroza ima naslednji karakteristični vzorec - določena so velika (več kot 3 mm v premeru) vozlišča okrogle ali nepravilne oblike; globoko cicatricial vezno tkivo sivo-belo upogibanje med vozlišči; na novo oblikovana vozlišča so svetlo rdeča, predhodno oblikovani vozli so rjavkaste barve. Za mikronodularno cirozo je značilna rahla deformacija jeter. Jetra so svetlo rdeče ali sivkasto-rožnate barve, gomolji so določeni v premeru največ 0,3 cm. V nekaterih primerih regeneracijski vozlički niso vidni, kapsula v jetrih je zgoščena.
7. Iglična biopsija jeter. Za mikronodularno cirozo so pogoste tanke, enako široke vezne tkivne septe, ki izločajo jetrni lobe v posamezne psevdo-segmente, približno enake velikosti. Pseudodolve le občasno vsebujejo portalne trakove in jetrne vene. Vsak lobule ali večina od njih je vključenih v proces. Regeneracijski vozlički ne presegajo 3 mm. Makronodularno cirozo označujejo psevdo-segmenti različnih velikosti, nepravilna mreža vezivnega tkiva v obliki vrvic različnih širin, ki pogosto vsebujejo tesne portalne triade in osrednje vene. Mešana makromikokularna ciroza združuje značilnosti mikro- in makronodularne ciroze.

Za nepopolno septalno cirozo so značilne naslednje manifestacije:

• vezivnega tkiva, septe, disekcijo parenhima (pogosto se konča slepo, ne da bi povezali portalno polje z osrednjo veno);
• regenerativni noduli niso vidni;
• regeneracija pridobi razpršen značaj in se kaže v obliki dvovrstnih jetrnih plošč in psevdodularne proliferacije hepatocitov.

7. Skeniranje radioizotopov razkriva hepatomegalijo, difuzno naravo sprememb v jetrih, splenomegalijo. Pri radioizotopski hepatologiji je bilo ugotovljeno zmanjšanje sekrecijsko-izločevalne funkcije jeter.
8. Pri virusni cirozi v serumskih markerjih hepatitisa B so odkriti C, D.
9. Fegds in fluoroskopija požiralnika in želodca razkrivajo krčne žile požiralnika in želodca, kronični gastritis in pri številnih bolnikih - želodčno razjedo ali 12 razjed dvanajstnika.

[139], [140], [141], [142]

Klinični in morfološki odnosi

1. Narava moči. Pri cirozi se pogosto zmanjšajo maščobne zaloge in mišična masa, zlasti pri ljudeh, ki trpijo za alkoholizmom, in pri bolnikih, ki pripadajo skupini C glede na otroka. Atrofija mišic je posledica zmanjšanja sinteze beljakovin v mišicah, ki je povezana z okvarjeno presnovo beljakovin v telesu kot celoti. Ko bolezen napreduje, se poraba energije telesa v stanju mirovanja poveča. Ta vzorec traja tudi po presaditvi jeter, če se bolnik slabo hrani.

Pri bolnikih z jetrno cirozo se lahko okus in vonj zmanjšata. Pomanjkanje pozornosti pacientov (zlasti tistih, ki trpijo za alkoholizmom) do stanja ustne votline in njene higiene povzročajo pogoste poškodbe zob in parodonta, čeprav sama ciroza jeter ne povzroča takšnih bolezni.

2. Simptomi oči. Pri bolnikih s cirozo jeter so v primerjavi s celotno populacijo pogosteje opazili umikanje vek in zaostajanje zgornje veke iz zrkla.

Ni znakov bolezni ščitnice. Raven prostega tiroksina v serumu je normalna.

3. Zvišanje parotidnih žlez slinavk in Dupuytrenova kontraktura se lahko pojavita tudi pri alkoholni cirozi.
4. Simptom "krače" in hipertrofična osteoartropatija lahko otežita cirozo, zlasti žolčevodno. Lahko jih povzročijo trombociti, ki z lahkoto preidejo skozi pljučne arteriovenske rane v periferno ležišče in zamašijo kapilare, pri čemer sproščajo rastni faktor trombocitov.
5. Mišični krči v cirozi se pojavijo bistveno pogosteje kot pri zdravih jetrih. Njihova pogostnost je povezana s prisotnostjo ascitesa, nizkega povprečnega arterijskega tlaka in aktivnosti renina v plazmi. Mišični krči se pogosto uspešno zdravijo z dajanjem kinin sulfata. Zvišanje dejanske prostornine cirkulirajoče krvi se lahko doseže s tedensko transfuzijo humanega albumina.
6. Steatorrhea pogosto najdemo tudi v odsotnosti pankreatitisa ali alkoholizma. Njegov vzrok je lahko zmanjšanje izločanja žolčnih kislin v jetrih.
7. Splenomegalija in dilatacija venskih sorodnikov na prednji trebušni steni navadno kažejo na prisotnost portalne hipertenzije.
8. Pogosto se razvije kila trebušne stene z ascitesom. Ne smemo jih temeljito zdraviti, če niso življenjsko nevarni ali če ascites ni dovolj kompenziran.
9. Gastrointestinalni simptomi. Endoskopski pregled razkriva krčne žile. V študiji, ki so jo opravili pri 324 bolnikih z jetrno cirozo, je imelo 11% peptičnih razjed. Nosilci HBsAg pogosteje pojavijo razjede. V 70% primerov so bili asimptomatski. Razjede so se pogosteje pojavile v dvanajstniku kot v želodcu, zdravile so se počasneje in se pojavile pogosteje kot pri bolnikih s cirozo.

Disbakterioza tankega črevesa z alkoholno cirozo se razvije v 30% primerov, pogosteje, če je prisotna, kot v odsotnosti ascitesa (37% proti 5%).

10. Primarni rak jeter je pogost zaplet vseh oblik ciroze, razen žolčnih in kardiogenih. Menijo, da se redko pojavljajo metastaze tumorjev v jetrih, saj se pri cirozi pojavijo ekstrahepatični lokalizacijski tumorji. Vendar pa se je pri primerjavi pogostnosti metastatskih jetrnih tumorjev pri bolnikih s cirozo jeter ali brez nje ugotovilo, da prisotnost ciroze ne vpliva na to.
11. Železni kamni. Z ultrazvokom pri bolnikih s kroničnimi boleznimi jeter so bili žolčni kamni (običajno pigmentirani) ugotovljeni pri 18,59% moških in 31,2% žensk, kar je 4-5 krat pogosteje kot pri populaciji. Prisotnost kamnov ne vpliva na preživetje. Majhno razmerje žolčnih kislin in nekonjugiran bilirubin ter zelo visoka raven mono konjugiranega bilirubina v žolču pred- stavljajo razvoj pigmentnih kamnov. V primeru nezapletene bolezni žolčnih kamnov se je treba vzdržati kirurškega zdravljenja, saj je tveganje za operacijo zelo veliko.
12. Kronični ponavljajoči se pankreatitis in kalcifikacija trebušne slinavke se pogosto pojavita pri alkoholni bolezni jeter.
13. Poraz kardiovaskularnega sistema. Pri bolnikih s cirozo jeter se ateroskleroza koronarnih arterij in aorte pojavlja manj pogosto kot v splošni populaciji. Pri obdukciji bolnikov s cirozo se miokardni infarkt pojavi skoraj 4-krat manj kot pri posameznikih brez ciroze. S cirozo jeter, srčnim utripom, srčnim utripom in skupnim perifernim žilnim uporom ter krvnim tlakom se poveča. Pri testiranju z vadbo največje vrednosti srčnega utripa in srčnega iztoka ne dosegajo pričakovane vrednosti, zabeležijo se znaki motenj avtonomnega živčnega sistema. Zaradi zmanjšanega žilnega tonusa reakcija krvnega obtoka in ledvic na povečanje prostornine krvnega obtoka ni dovolj izrazita. To je deloma posledica zmanjšanja občutljivosti na kateholamine in povečane sinteze v žilni steni dušikovega oksida. Pri bolnikih s cirozo jeter, ki spadajo v skupino C po Child-u, je vsebnost dušikovega oksida v izdihanem zraku 2-krat večja kot pri zdravih ljudeh.
14. Poškodbe ledvic. Pri vseh oblikah jetrne ciroze je krvni obtok v ledvicah oslabljen. Zlasti se slabša dotok krvi v kortikalno plast, kar prispeva k razvoju hepatorenalnega sindroma. Hipotenzija in šok so opazili v končni fazi ciroze. Povzroči akutno odpoved ledvic.

V glomerulih je zadebelitev mezangija in v manjšem obsegu stene kapilar (cirotična glomeruloskleroza), pri mesangiju pa se pogosto odkrijejo IgA odlaganja, zlasti med alkoholizmom, ki se ponavadi pojavijo latentno, včasih pa lahko spremljajo proliferativni odziv in klinične manifestacije glomerularne insuficience. Pri razvoju krioglobulinemije in membranoproliferativnega glomerulonefritisa.

15. Nalezljivi zapleti. Pri jetrni cirozi se fagocitna aktivnost celic retikuloendotelijskega sistema zmanjša, kar je deloma posledica portosistemskega premikanja krvi. Posledično se pogosto razvijejo bakterijske okužbe (običajno zaradi črevesne mikroflore). Te zaplete opazimo vsako leto pri 4,5% bolnikov s cirozo jeter.

V končni fazi ciroze se pogosto opazi septikemija; v vseh primerih povišane telesne temperature in poslabšanja stanja bolnikov. Septicemija pogosto ne diagnosticira pravočasno. Ne smemo pozabiti na možnost spontanega bakterijskega peritonitisa. Raven IL-6 v plazmi (več kot 200 pg / ml) lahko služi kot občutljiv indikator okužbe pri hospitalizaciji bolnikov z dekompenzirano cirozo.

Pojavnost tuberkuloze pri bolnikih s cirozo jeter se je zmanjšala, vendar pa se tuberkulozni peritonitis še vedno pojavlja in pogosto ostaja neprepoznan. Ugotovljeno je bilo tudi, da so okužbe dihalnih poti pri bolnikih s cirozo jeter začele lažje teči.

16. Presnova zdravil. Biopsija jeter kaže zmanjšanje presnove zdravila zaradi zmanjšanja števila delujočih hepatocitov. Presnovna aktivnost preostalih hepatocitov se ne zmanjša.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Antigeni histokompatibilnosti (HLA)

Antigen HLA-B8 se odkrije pri 60% bolnikov s kroničnim hepatitisom, ki nimajo HBsAg. Ponavadi so to ženske, mlajše od 40 let, pri katerih zdravljenje s kortikosteroidi omogoča doseganje remisije. Pri seroloških raziskavah so odkrili nespecifična protitelesa in visoke ravni y-globulinov. Pri HBsAg-pozitivnem kroničnem hepatitisu se antigen HLA-B8 odkrije s pogostnostjo, značilno za splošno populacijo. Bolj pogosto pri bolnikih s HBsAg-negativnim kroničnim hepatitisom najdemo antigen DL3 II iz sistema HLA.

Pri alkoholni bolezni jeter obstajajo razlike v pogostnosti odkrivanja HLA antigenov, odvisno od regije.

Vzpostavljena je povezava idiopatske hemokromatoze z antigeni A3, B7 in B14 sistema HLA. Prisotnost genetske povezave z antigeni A in B HLA vam omogoča, da ugotovite visoko tveganje za bolezni pri bratih in sestrah bolnika.

Podatki o razmerju primarne bilateralne ciroze s antigeni razreda II sistema HLA so protislovni.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Hiperglobulinemija

Kronične bolezni jeter spremlja povečanje koncentracij globulinov v serumu, zlasti γ-globulinov. Elektroforeza običajno pokaže poliklonsko naravo hiper-y-globulinemije, čeprav je v redkih primerih lahko monoklonska. Povečanje ravni γ-globulinov je deloma posledica povečanja ravni tkivnih avtoprotiteles, na primer gladkih mišic. Glavni razlog je kršitev čiščenja črevesnih antigenov, ki jih prizadene jetra. Serumska ciroza poveča raven protiteles proti antigenom, ki se proizvajajo v prebavnem traktu, zlasti za antigene Escherichia coli. Ti antigeni obidejo jetra, preidejo skozi portosistemske anastomoze ali s pomočjo intrahepatičnih shuntov, ki se oblikujejo okoli vozlišč v jetrih. V sistemski krvni obtok spodbujajo nastajanje protiteles, zlasti v vranici. Podobno se lahko razvije sistemska endotoksemija. Poleg tega lahko v obtok vstopijo IgA in njihovi kompleksi z antigenom. Pri kroničnih boleznih jeter se aktivnost T-supresorjev, ki zavirajo B-limfocite, zmanjša, kar prispeva k povečanju proizvodnje protiteles.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Diagnostična vrednost punktalne biopsije jeter

Punčna biopsija lahko igra ključno vlogo pri ugotavljanju etiologije ciroze in določanju njene aktivnosti. Če so kontraindikacije za biopsijo (npr. Ascites ali motnja strjevanja krvi), jo je treba izvesti skozi vratno veno. Za oceno napredovanja bolezni je zaželeno, da se skozi čas opravi biopsija.

Da bi dobili dovolj velike vzorce jetrnega tkiva in se izognili poškodbam drugih organov (zlasti žolčnika) v primeru jetrne ciroze, je ciljna biopsija z akutno iglo prikazana pod vidnim nadzorom med ultrazvokom ali CT.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Zdravljenje jetrna ciroza

Na splošno je zdravljenje ciroze simptomatsko in je sestavljeno iz izključitve škodljivih snovi, terapevtske prehrane (vključno z dodatnimi vitamini) in zdravljenja glavnih manifestacij in zapletov. Izogibati se je treba alkoholu in hepatotoksičnim zdravilom. Odmerke zdravil, ki se presnavljajo v jetrih, je treba zmanjšati.

Bolniki s krčnimi žilami požiralnika in želodca potrebujejo ustrezno zdravljenje za preprečevanje krvavitev. Pozitiven rezultat zdravljenja lahko kasneje upočasni razvoj jetrne fibroze. Presaditev jeter je treba izvesti v končni fazi odpovedi jeter pri posameznih kandidatih.

Nekateri bolniki še vedno zlorabljajo alkohol. Zdravniki morajo biti pripravljeni na razvoj odtegnitvenega sindroma med hospitalizacijo.

Kompenzirana ciroza jeter zahteva dinamično spremljanje za pravočasno odkrivanje hepatocelularne insuficience. Zdravljenje jetrne ciroze je učinkovito le, če vzdržujete uravnoteženo prehrano in se vzdržite alkohola.

Če bolnik ni izčrpan, je dovolj, da vzamete 1 g beljakovin na 1 kg telesne teže. Ni treba predpisati metionina ali različnih hepatoprotektorjev. Zavrnitev masla in drugih maščob, jajc, kave in čokolade nima terapevtske vrednosti.

S stabilnim potekom ciroze ni potrebno priporočati dodatkov razvejanih aminokislin. Pri hudi distrofiji je redna prehrana koristna za pogosto uživanje majhnih količin hrane. Celotno enteralno prehrano za 3 tedne spremlja povečanje ravni albumina in izboljšanje prognostičnega indeksa, ki se določi v skladu s sistemom Childovih kriterijev.

Z razvojem hepatocelularne insuficience, ki jo spremlja edem in ascites, je prikazana omejitev vnosa natrija s hrano in imenovanje diuretikov; Če je priložena encefalopatija, je treba omejiti vnos beljakovin in uporabiti laktulozo ali laktitol.

Pri portalni hipertenziji bo morda potrebna posebna terapija.

Pripravki za preprečevanje fibroze jeter

Eden od ciljev zdravljenja ciroze je blokiranje sinteze kolagena.

Izločanje prokolagena zahteva polimerizacijo mikrotubul. Zdravila, ki razrežejo mikrotubulne komplekse, kot je kolhicin, lahko blokirajo ta proces. Dokazano je, da jemanje kolhicina v odmerku 1 mg / dan 5 dni na teden vodi do povečanja preživetja. Vendar pa so v tej študiji bolniki, zdravljeni s kolhicinom, sprva imeli višjo koncentracijo albumina v serumu kot v kontrolni skupini; poleg tega pacienti niso bili dovolj zavezani k zdravljenju, dolgoročno je bil izgubljen nadzor nad mnogimi. Študija ni dovolj prepričljiva, da bi priporočala dolgoročno uporabo kolhicina za cirozo. Vendar pa je zdravilo relativno varno, njegov edini stranski učinek pa je driska.

Kortikosteroidi skupaj s protivnetnimi učinki zavirajo propil hidroksilazo. Zavirajo sintezo kolagena, hkrati pa zavirajo prokolagenazo. Uporabljajo se pri avtoimunskem kroničnem hepatitisu.

Za zdravljenje jetrne fibroze, kot so γ-interferon in drugi inhibitorji propilhidroksilaze, so predlagali številna zdravila, kot je HOE 077. Kliničnih študij o njihovi učinkovitosti niso izvedli.

Pričakujemo videz zdravil, ki aktivirajo zunajcelične proteaze in zagotavljajo razgradnjo kolagena. V prihodnosti bo mogoče razviti novo zdravljenje jetrne ciroze - gensko zdravljenje, ki omogoča neposredno blokiranje sinteze proteinov vezivnega tkiva.

[177], [178], [179]

Kirurško zdravljenje jetrne ciroze

Pri jetrni cirozi je pri vsakem kirurškem posegu veliko tveganje za zaplete in smrt. Operativna smrtnost v primeru ciroze, ki ni povezana s krvavitvami, je 30%, pri 30% preživelih pa se pojavijo zapleti. Pri skupinah bolnikov A, B in C po Child, je operativna umrljivost 10, 31 oziroma 76%. Še posebej neugodna prognoza po operaciji na žolčnem traktu, peptični razjedi in po resekciji debelega črevesa. Neželeni napovedni dejavniki štejejo nizke ravni serumski albumin, oportunističnih okužb in povečanje protrombinskega časa.

Če je bolnik predviden za presaditev jeter, naj ne opravlja operacij na zgornjem delu prebavil, saj je po njih transplantacija težje izvedljiva.

Opisane so uspešne segmentne resekcije majhnega karcinomi, ki nastajajo v jetrih med cirozo.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Napoved

Ciroza je pogosto nepredvidljiva. To je odvisno od številnih dejavnikov, kot so etiologija, resnost poškodbe, prisotnost zapletov, sorodne bolezni, stanje telesa in učinkovitost zdravljenja.

Bolniki, ki še naprej uživajo alkohol, tudi v majhnih količinah, imajo zelo neugodno prognozo. Za oceno resnosti bolezni, kirurškega tveganja in splošne prognoze, ki temelji na kliničnih in laboratorijskih podatkih, se uporablja klasifikacija Childe-Turkotta-Pugh.

Na splošno velja, da je jetrna ciroza nepovratna, vendar, kot so opazili bolniki s hemochromatosis in bolezni, zdravljenje fibroze se lahko obrne, tako da koncept nepovratnosti jetrne ciroze ni dokazano.

Ciroza jeter ne napreduje vedno, zdravljenje lahko ustavi nadaljnji razvoj.

Razvoj metod za presaditev jeter je povečal zahteve za napovedovanje poteka ciroze: da bi pacienta pravočasno poslali na operacijo, je treba čim bolj poznati natančno prognozo.

Sistem za otrokove prediktivne kriterije (skupine A, B in C) upošteva prisotnost zlatenice, ascitesa, encefalopatije, ravni serumskega albumina in kakovosti prehrane. Omogoča vam, da naredite dokaj natančno kratkoročno napoved. V modificiranem prognostičnem sistemu Child-Pugh namesto kakovosti prehrane upoštevajo raven protrombina in stopnjo manifestacije navedenih znakov v točkah. Glede na skupno število točk se pacienti razvrščajo v eno od skupin: A, B ali C, vendar so podatki iz literature dvoumni, saj je vrednotenje znakov v točkah poljubno.

Prognostični indeks se izračuna na podlagi Coxovega sorazmernega regresijskega modela tveganja. Neugodno prognozo kažejo povečanje protrombinskega časa, pomembni ascites, gastrointestinalne krvavitve, višja starost, dnevni vnos velikih količin alkohola, visoka raven bilirubina in visoka aktivnost alkalne fosfataze, nizke ravni albumina in slaba prehrana.

V veliki študiji, opravljeni v južni Italiji, je bila pogostnost dekompenzacije pri bolnikih s cirozo jeter 10% na leto. Prva manifestacija dekompenzacije je bila običajno ascites. Pri dekompenzaciji ciroze je bila 6-letna stopnja preživetja 21%. Pomembni znaki povečanega tveganja smrti so starost, moški spol, encefalopatija, krvavitve varic, podaljšan protrombinski čas nosilno HBsAg in seveda, hepatocelularni karcinom.

Po prvi epizodi spontanega bakterijskega peritonitisa je preživetje bolnikov z jetrno cirozo med letom 30-45%. Študija indikatorjev jetrne funkcije ponavadi ne zagotavlja dodatnih prognostičnih informacij v primerjavi z otrokovim merilnim sistemom, čeprav je bilo dokazano, da je dihalni test z aminopirinom pomemben za bolnike z alkoholno cirozo jeter, ki pripadajo prognostičnim skupinam Child A in B.

Napovedna vrednost posameznih dejavnikov:

1. Etiologija ciroze. Pri alkoholni cirozi popolna abstinenca zaradi uživanja alkohola zagotavlja boljšo prognozo kot pri kriptogeni cirozi.
2. Če je bil vzrok dekompenzacije krvavitev, okužba ali uporaba alkohola, je prognoza boljša kot pri spontani dekompenzaciji, ker se lahko izzovejoči dejavnik izloči.
3. Učinkovitost zdravljenja. Če se stanje po 1 mesecu od začetka zdravljenja v bolnišničnih pogojih ne izboljša, je prognoza slaba.
4. tŽutica, še posebej obstojna, je neugoden prognostični znak.
5. Nevrološki zapleti. Pomen teh zapletov je odvisen od narave njihovega videza. Tako nevrološke motnje, ki so se razvile v ozadju progresivne hepatocelularne insuficience, kažejo na slabo prognozo, medtem ko se motnje, ki se razvijajo počasi in so povezane z portosistemskim ranžiranjem, zlahka popravijo z omejevanjem beljakovin v hrani.
6. Ascites poslabša prognozo, še posebej, če njeno zdravljenje zahteva velike odmerke diuretikov.
7. Velikost jeter. Večja kot je velikost jeter, boljša je prognoza, saj to ohranja večje število delujočih celic.
8. Krvavitev iz krčnih žil v požiralniku. Skupaj z oceno delovanja hepatocitov je treba določiti resnost portalne hipertenzije. Če se funkcija hepatocitov ohrani, bo bolnik sposoben prenašati zadovoljivo krvavitev; če je funkcija okrnjena, je možen razvoj smrtne jetrne kome.
9. Biokemični kazalci. Pri v serumu nižji od 2,5 g, prognoza je slaba. Hiponatremija pod 120 mmol / l, če ni povezana z diuretičnim vnosom, kaže tudi slabo prognozo. Aktivnost transaminaz in ravni globulina v serumu nimata prognostične vrednosti.
10. Vztrajna hipoprotrombinemija, ki jo spremlja spontana tvorba hematomov in modric, je slab prognostični znak.
11. Persistentna hipotenzija (sistolični krvni tlak pod 100 mm Hg) je slab prognostični znak.
12. Histološke spremembe v jetrih. Biopsija vam omogoča, da ocenite resnost nekroze in vnetne infiltracije. Pri maščobnih jetrih je zdravljenje običajno učinkovito.

[187], [188], [189],